Rdzeniowy zanik mięśni jest rzadką, uwarunkowaną genetycznie chorobą neurodegeneracyjną, prowadzącą do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych, zlokalizowanych w rdzeniu kręgowym i odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie mięśni. Konsekwencją uszkodzenia neuronów ruchowych jest postępujące osłabienie i zanikanie mięśni. Chorzy na SMA doświadczają w związku z tym niedowładów ruchowych oraz zaburzeń połykania i oddychania. W najcięższych przypadkach choroba prowadzi do niewydolności oddechowej i śmierci.

Przełomem, który doprowadził do opracowania leków na SMA, było odkrycie przyczyny tej choroby. Stało się to w 1990 roku, gdy naukowcy udowodnili, że u podłoża SMA leży zbyt mała produkcja w organizmie białka SMN (ang. survival motor neuron), które jest kluczowe dla funkcjonowania neuronów ruchowych. Informacja genetyczna niezbędna do produkcji białka SMN jest zapisana w dwóch – bliźniaczo podobnych – genach SMN1 i SMN2. U zdrowego człowieka zdecydowana większość białka SMN (ponad 90%) jest produkowana na podstawie informacji z genu SMN1, a zaledwie niecałe 10% – z genu SMN2, który można zatem określić jako gen zapasowy. U osób chorych na SMA gen SMN1 jest zmutowany i wadliwy na tyle, że produkcja białka SMN z tego genu jest całkowicie zablokowana. Jedynym źródłem białka SMN jest w takim przypadku, jego produkcja w oparciu o zapasowy gen SMN2. Jednak ilość białka wytwarzanego z genu SMN2 jest zdecydowania niewystarczająca i nie zaspokaja zapotrzebowania organizmu. Naukowcy zauważyli też, że różne osoby posiadają różną liczbę kopii genu SMN2 – im jest ich więcej, tym pacjent z SMA ma więcej białka SMN, co przekłada się na lepsze funkcjonowanie i lżejszy przebieg choroby. I tak, większość pacjentów z SMA1, czyli najcięższym typem choroby, ma zazwyczaj tylko dwie kopie genu SMN2, podczas gdy pacjenci z łagodniejszymi typami SMA mają 4 lub nawet więcej kopii tego genu.

Dzięki tym obserwacjom, uczeni wpadli na sprytny pomysł, aby u osób chorych na SMA, u których nie działa gen SMN1, wzmocnić działanie zapasowego genu SMN2, tak aby przejął on rolę zmutowanego genu SMN1. Badania potwierdziły, że jest był to dobry trop – okazało się, że dzięki zastosowaniu odpowiednich cząsteczek można zwiększyć efektywność produkcji białka SMN przez gen SMN2. Taką właśnie cząsteczką jest pierwszy wprowadzony do obrotu lek, przeznaczony do przyczynowego leczenia rdzeniowego zaniku mięśni – nusinersen (Spinraza firmy Biogen). Lek ten został w 2016 roku zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, a rok później w Unii Europejskiej. Zgodnie z zapisami rejestracyjnymi, można go podawać chorym z SMA niezależnie od wieku, typu choroby czy liczby kopii genu SMN2. Nusinersen nie naprawia uszkodzonego genu SMN1, jednak dzięki oddziaływaniu na gen zapasowy SMN2 czasowo zwiększa ilość białka SMN w organizmie, co prowadzi do zahamowania postępu choroby (co już jest ogromną korzyścią), a w wielu przypadkach wręcz do poprawy stanu ruchowego pacjenta oraz innych jego funkcji – połykania, oddychania i mówienia. Wprowadzenie na rynek nusinersenu było początkiem zupełnie nowej ery dla pacjentów z  rdzeniowym zanikiem mięśni.

Nusinersen jest dosyć dużą cząsteczką, co oznacza, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg i dlatego musi być podawany bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego w kanale kręgowym, co związane jest z koniecznością wykonania punkcji lędźwiowej. Ze względu na okres półtrwania, lek ten musi być podawany regularnie, co 4 miesiące. Nusinersen działa bardzo skutecznie, choć efekty leczenia są oczywiście uzależnione od tego, na jakim etapie choroby zostało ono wdrożone. Małe dzieci, u których nie doszło jeszcze do masowego obumarcia neuronów ruchowych, odzyskują utracone umiejętności, takie jak siadanie, raczkowanie, trzymanie głowy, stanie, a nawet chodzenie. Dzieci, u których leczenie zostaje rozpoczęte jeszcze przed pojawieniem się objawów mogą rozwijać się niemal jak ich zdrowi rówieśnicy. Ale leczenie nusinersenem przynosi także pozytywne efekty u nastolatków i osób dorosłych, mimo że w ich organizmach choroba wyrządziła już duże szkody. Dorośli pacjenci mówią o tym, że odzyskują siły, są mniej zmęczeni i przede wszystkim – nie tracą kolejnych funkcji ruchowych.

Od 1 stycznia 2019 roku, decyzją ówczesnego ministra zdrowia, Łukasza Szumowskiego, leczenie nusinersenem jest w Polsce refundowane w ramach programu lekowego. Co ważne, zapisy programu pokrywają się z zapisami rejestracyjnymi Spinrazy, co oznacza, że nie istnieją żadne prawne wykluczenia z programu – lek może być podawany wszystkim polskim pacjentom z potwierdzonym rdzeniowym zanikiem mięśni, bez względu na wiek, masę ciała, typ choroby czy stan funkcjonalny. Program jest realizowany w ponad 30 oddziałach neurologii dziecięcej i neurologii dorosłych, a eksperci podkreślają bardzo dobre efekty stosowanego leczenia – żaden z pacjentów leczonych w ramach programu nie spełnił jak dotąd kryterium nieskuteczności leczenia, zdefiniowanego jako trwałe pogorszenie kliniczne.

Problemem może być jednak dokanałowe podawanie leku. Wielu pacjentów z SMA ma deformację kręgosłupa, która bardzo utrudnia wkłucie dolędźwiowe lub z powodu tej deformacji przeszło operację stabilizacji kręgosłupa z wykorzystaniem tytanowych implantów, co w wielu przypadkach wręcz uniemożliwia wkłucie. Czasem sami pacjenci podejmują decyzję, że nie chcą przystępować do programu lekowego, bo dolędźwiowe przyjmowanie leku wiąże się z bólem, stresem i koniecznością hospitalizacji kilka razy w roku. Dla niektórych chorych jest to trudne logistycznie. Ponadto, w przypadku dorosłych pacjentów istnieje kolejka do leczenia i są tacy chorzy, którzy mimo, że zgłosili się do programu już 2-3 lat temu, wciąż czekają na rozpoczęcie terapii. Dlatego zarówno neurolodzy jak i środowisko pacjentów apelują o refundację dwóch kolejnych leków na SMA.

Drugą, zarejestrowaną w UE w maju 2020 roku, terapią SMA jest onasemnogen abeparwowek, czyli terapia genowa (Zolgensma firmy Novartis). Zgodnie z zapisami rejestracyjnymi, można ją stosować u pacjentów z dwiema lub trzema kopiami genu SMN2, bez ograniczeń wiekowych. Jednak już w sierpniu 2020 roku w czasopiśmie European Journal of Paediatric Neurology ukazało się wspólne stanowisko europejskich ekspertów, zgodnie z którym lek Zolgensma powinien być stosowany wyłącznie u chorych o wadze ciała nie wyższej niż 13,5 kg (tyle ważą dzieci w wieku około 2 lat). Wynika to z faktu, że dawka podawanego leku jest wprost proporcjonalna do wagi ciała, a zatem u dzieci cięższych niż 13,5 kg dawka musiałaby być na tyle duża, że istnieją wątpliwości co do jej bezpieczeństwa.

Terapia genowa działa inaczej niż nusinersen. Polega na dostarczeniu do organizmu pacjenta prawidłowego genu SMN1 za pomocą nośnika, którym jest mały, zmodyfikowany genetycznie wirus. Lek, w postaci ogromnej liczby cząsteczek wirusa zawierającego gen SMN1, podaje się w jednorazowym wlewie dożylnym. Pacjent otrzymuje w ten sposób w pełni funkcjonalny gen SMN1, który przejmuje funkcję zmutowanego genu i zapewnia stałą produkcję białka SMN. Zatrzymuje to postęp choroby. Efekty leczenia są tym lepsze, im wcześniej zostanie podany lek. Terapia genowa, zastosowana na etapie przedobjawowym, może zapobiec wystąpieniu objawów w znakomitej większości przypadków. Bardzo dobre efekty obserwuje się również przy podaniu jej na wczesnym etapie objawowym. Wyniki badań potwierdzają, że te dzieci z SMA osiągają takie same kamienie milowe rozwoju ruchowego, jak ich rówieśnicy. Mocną stroną tej terapii jest prawdopodobnie jednorazowe podanie, które pozwala na życie bez ciągłych wizyt w szpitalu czy obaw o dostępność leku (na to, że jednorazowe podanie leku będzie wystarczające na całe życie pacjenta wskazuje mechanizm jego działania, ale ze względu na brak długoterminowych obserwacji takiej gwarancji nie ma). Problemem jest niezwykle wysoki koszt terapii genowej w momencie podania, wynoszący ponad 9 milionów złotych dla jednego pacjenta. Z tego powodu w lutym tego roku Ministerstwo Zdrowia odmówiło refundacji terapii genowej w Polsce. Producent leku złożył ponowny wniosek o refundację, który obecnie jest procedowany.

Najnowszym lekiem na SMA, zarejestrowanym w Unii Europejskiej w marcu 2021 roku, jest risdiplam  (Evrysdi firmy Roche) czyli pierwsza terapia doustna modyfikująca przebieg rdzeniowego zaniku mięśni. Risdiplam działa podobnie do nusinersenu czyli oddziałuje na gen zapasowy SMN2, w taki sposób, że zwiększa produkcję funkcjonalnego białka SMN w oparciu o ten gen. Ale w przeciwieństwie do nusinersenu, risdiplam jest małą cząsteczką, która z łatwością penetruje do różnych tkanek, przechodzi też przez barierę krew-mózg, co umożliwia podawanie go drogą doustną. Lek jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie wraz z krwią dostarczany do wszystkich narządów. Jest to o tyle istotne, że białko SMN występuje we wszystkich tkankach i u pacjentów z SMA jego poziom jest obniżony nie tylko w rdzeniu, ale także w wątrobie, sercu czy w kościach. Lek wymaga codziennego stosowania, ale ponieważ jest dostępny w postaci syropu, podawanie jest proste i odbywa się w warunkach domowych. Znacznie poprawia to komfort pacjenta i jego opiekunów oraz zmniejsza obciążenie dla systemu ochrony zdrowia. Ponadto umożliwia leczenie tym chorym, którzy z różnych przyczyn, mają przeciwwskazania do terapii nusinersenem.

Zgodnie z europejskimi zapisami rejestracyjnymi, risdiplam można podawać dorosłym i pediatrycznym pacjentom z potwierdzonym rdzeniowym zanikiem mięśni, którzy mają nie więcej niż 4 kopie genu SMN2 i którzy ukończyli drugi miesiąc życia. W USA od maja tego roku lek ten może być stosowany także u młodszych dzieci, czyli w wieku poniżej drugiego miesiąca życia. Wyniki badań i obserwacji klinicznych potwierdzają wysoką skuteczność risdiplamu, porównywalną do skuteczności dwóch pozostałych terapii – w tym przypadku również wyniki leczenia są tym lepsze, im wcześniej zostanie ono rozpoczęte. Najbardziej spektakularne efekty widoczne są u niemowląt przedobjawowych oraz na wczesnym etapie rozwoju choroby – te dzieci osiągają kolejne kamienie milowe w rozwoju ruchowym i są w stanie samodzielnie siedzieć, stać czy chodzić. U starszych pacjentów poprawia się ruchomość kończyn górnych, zwiększa się ogólna sprawność i siła mięśni, co przekłada się na większą samodzielność i niezależność. Pacjenci zyskują szansę na realizowanie swoich planów życiowych, pasji i marzeń, nie potrzebując przy tym tak dużego, jak wcześniej, zaangażowania opiekunów. Terapia doustna jest obecnie w Polsce w procesie refundacyjnym – trwają negocjacje cenowe między Ministerstwem Zdrowia a producentem.

Istnienie trzech opcji terapeutycznych wyzwala naturalne pytanie o to, która z nich jest najlepsza, najskuteczniejsza i najbardziej opłacalna kosztowo. Niestety nie ma badań, które bezpośrednio porównywałyby skuteczność i bezpieczeństwo leków na SMA. Istnieją natomiast porównania tych leków przeprowadzone w sposób pośredni. W publikacji, która ukazała się w styczniu tego roku (Journal of Comparative Effectiveness Research 2022, 11(5): 347-370), autorzy wskazali na potencjalnie wyższą skuteczność risdiplamu niż nusinersenu w populacji pacjentów z SMA typu 1, jeśli chodzi o kilka ważnych punktów końcowych, m.in. szybkość uzyskiwania poprawy funkcji motorycznych, a także ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych. Wyniki te zostały zaprezentowane podczas Międzynarodowego Kongresu Chorób Nerwowo-Mięśniowych w lipcu tego roku (ICNMD 2022). Co do porównania risdiplamu z terapią genową – nie można było wyciągnąć żadnych konkluzji z tego porównania. Nie zidentyfikowano też różnic w skuteczności i bezpieczeństwie trzech porównywanych leków w populacjach pacjentów z SMA typu 2 i 3. Trzeba także podkreślić duże ograniczenia związane z przeprowadzaniem tego typu porównań pośrednich, które wynikają m.in. z tego, że analizowane wyniki, uzyskiwane dla różnych leków, pochodzą z badań prowadzonych na różnych populacjach, z różnym stopniem zaawansowania choroby i różnym czasem trwania leczenia.

Neurolodzy i pacjenci z rdzeniowym zanikiem mięśni apelują o dostęp do wszystkich trzech zarejestrowanych obecnie terapii SMA. Lekarze chcieliby mieć możliwość wyboru leczenia, gdyż jak podkreślają, terapie te nie są tożsame i powinny być dostosowywane do stanu zdrowia, potrzeb i możliwości pacjentów. Refundacja wszystkich trzech terapii. która zapewni możliwość indywidualizacji leczenia, jest oceniana jako aktualnie największe wyzwanie w zakresie dalszej poprawy sytuacji pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni i ich rodzin w Polsce.