Rejestracja na podstawie pozytywnych wyników dwóch badań 3 fazy EXPLORER-HCM i VALOR-HCM, w których wykazano istotne korzyści u pacjentów leczonych MAVACAMTENEM w porównaniu z placebo (PRINCETON, N.J., 26 czerwca 2023 r.) – spółka Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) poinformowała, że Komisja Europejska (KE) zarejestrowała mavacamten (kapsułki 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg) do leczenia objawowej (klasy II-III według New York Heart Association; NYHA) kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu lewej komory (oHCM) u dorosłych. Mavacamten jest pierwszym i jedynym allosterycznym i odwracalnym inhibitorem wykazującym selektywność wobec miozyny sercowej zarejestrowanym we wszystkich państwach członkowskich Unii Europejskiej (UE). Mavacamten jest pierwszym inhibitorem miozyny sercowej działającym na pierwotną patofizjologię HCM. Podstawą rejestracji mavacamtenu przez KE są pozytywne dane o skuteczności i bezpieczeństwie leku, uzyskane w dwóch badaniach 3 fazy: EXPLORER-HCM i VALOR-HCM. 

Objawowa kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem jest często dziedziczną, przewlekłą, ograniczającą sprawność i postępującą chorobą, której objawy obejmują duszności, zawroty głowy i zmęczenie, jak również poważne i pogarszające życie pacjentów powikłania, w tym niewydolność serca, arytmie, udar, a w rzadkich przypadkach (ok. 1%) nagłą śmierć sercową.

Bristol Myers Squibb pragnie podziękować pacjentom i badaczom, którzy uczestniczyli w obydwu badaniach.

 

Pełna Charakterystyka produktu leczniczego mavacamten dostępna jest na stronie EMA pod adresem www.ema.europa.eu/

 

Badanie 3 fazy EXPLORER-HCM (NCT03470545) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z grupą kontrolną przyjmującą placebo badaniem, do którego włączono 251 dorosłych pacjentów z objawową (klasy II lub III według NYHA) kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu lewej komory. Wszyscy uczestnicy badania mieli mierzalną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥55% i co najmniej jeden szczytowy gradient w LVOT ≥50 mmHg (w spoczynku lub po próbie prowokacyjnej w momencie rozpoznania); ponadto w badaniach przesiewowych wymagany był wyjściowy gradient w LVOT po próbie Valsalvy ≥30 mmHg. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów stosowało dodatkową terapię lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego. Wyjściowo około 73% zrandomizowanych pacjentów zaliczono do klasy II według NYHA, a 27% do klasy III według NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średni gradient drogi odpływu lewej komory (LVOT) po próbie Valsalvy 73 mmHg. Średni wyjściowy wynik Clinical Summary Score (CSS) w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionaire-23 (KCCQ-23) wynosił 71. 

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił złożony funkcjonalny punkt końcowy oceniany po 30 tygodniach, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi żylnej (pVO₂) o ≥1,5 ml/kg/min w połączeniu z poprawą w skali NYHA o co najmniej 1 lub poprawę pVO₂ o ≥3,0 ml/kg/min w połączeniu z brakiem pogorszenia klasy według NYHA. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wpływ na powysiłkowy gradient w LVOT, pVO₂, klasę wg NYHA i wynik w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) oraz kwestionariuszu Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ) w Tygodniu 30. 

Badanie spełniło wszystkie pierwszo i drugorzędowe punkty końcowe na poziomie istotności statystycznej:

• W Tygodniu 30, 37% (n=45/123) pacjentów przyjmujących mavacamten spełniło złożony pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi żylnej (pVO₂) o ≥1,5 ml/kg/min w połączeniu z poprawą w skali NYHA o co najmniej 1 lub poprawę pVO₂ o ≥3,0 ml/kg/min w połączeniu z brakiem pogorszenia klasy według NYHA, wobec 17% (n=22/128) pacjentów przyjmujących placebo. Różnica wyniosła 19,4% (95% CI: 8,67, 30,13; p=0,0005). 
• Ponadto w Tygodniu 30 u pacjentów przyjmujących mavacamten odnotowano większą poprawę w porównaniu z grupą placebo w zakresie wszystkich pobocznych punktów końcowych, w tym:
• Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej szczytowego gradientu powysiłkowego
  w LVOT [-47 mmHg vs -10 mmHg; różnica -35 (95% CI: -43, -28; p<0,0001)]
• Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej pVO₂ [1,4 ml/kg/min vs -0,05 ml/kg/min; różnica 1,4 (95% CI: 0,6, 2; p<0,0006)]
• Liczbie (%) pacjentów z poprawą klasy według NYHA o ≥1 [80 (65%) vs 40 (31%); różnica 34% (95% CI; 22%, 45%; p<0,0001)]
• Zmianie w porównaniu z wynikiem wyjściowym w KCCQ-23 CSS [14 vs 4; różnica wynosząca 9 (95% CI: 5, 13); p<0,0001]
• Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w domenie SoB kwestionariusza HCMSQ [-2,8 vs -0,9; różnica wynosząca -1,8 (95% CI: -2,4, -1,2); p<0,0001] 

Badanie VALOR-HCM (NCT04349072) było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem 3 fazy z udziałem pacjentów z objawową HCM z zawężeniem drogi odpływu (klasy II-IV według NYHA) spełniających zawarte w wytycznych kryteria kwalifikacji do zabiegu redukcji przegrody międzykomorowej (SRT; gradient w LVOT ≥50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II z objawami wysiłkowymi w postaci omdlenia lub stanu bliskiego omdlenia) i skierowanych na zabieg inwazyjny lub będących przedmiotem trwającej oceny jako kandydaci do takiego zabiegu (w ciągu ostatnich 12 miesięcy). Do badania włączono 112 pacjentów (średni wiek 60 lat; 51% mężczyzn; 93% klasa według NYHA ≥III) zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej mavacamten i grupy placebo. Wyjściowo 95% pacjentów stosowało dodatkową terapię lekiem beta-adrenolitycznym, blokerem kanału wapniowego, dyzopiramidem lub skojarzeniem tych leków. Główny punkt końcowy był złożony i obejmował odsetek pacjentów decydujących się na zabieg SRT do Tygodnia 16 włącznie oraz pacjentów nadal spełniających kryteria dla SRT przewidziane w wytycznych (gradient w LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II ze sprowokowanym przez wysiłek omdleniem lub stanem bliskim omdlenia) w Tygodniu 16. Najważniejsze poboczne punkty końcowe obejmowały zmianę od wartości wyjściowej powysiłkowego gradientu w LVOT, klasy wg. NYHA, wyniku w Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) oraz wyników oznaczeń biomarkerów w Tygodniu 16.

Badanie spełniło wszystkie pierwszo i drugorzędowepunkty końcowe na poziomie istotności statystycznej:

• Wyniki pokazały, że mavacamten istotnie zmniejszał wartość złożonego głównego punktu końcowego w postaci decyzji pacjenta o poddaniu się zabiegowi SRT do Tygodnia 16 włącznie oraz odsetka pacjentów nadal kwalifikujących się do zabiegu SRT (gradient w LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II z omdleniem lub stanem bliskim omdlenia sprowokowanym przez wysiłek) w Tygodniu 16: 82% pacjentów nie kwalifikowało się do zabiegu SRT lub postanowiło nie poddawać się mu po 16 tygodniach leczenia. Zaledwie 10 (17,9%) pacjentów przyjmujących mavacamten wobec 43 (76,8%) pacjentów w grupie placebo zdecydowało się na zabieg SRT do Tygodnia 16 włącznie lub spełniało kryteria kwalifikacji do tego zabiegu w Tygodniu 16; różnica efektów leczenia (95% CI), 58,9% (44,0%, 73,9%); p<0,0001. 
• Dane wykazały też, że mavacamten spełnił poboczne punkty końcowe (zmiana od wyniku wyjściowego do tygodnia 16) w porównaniu z grupą placebo, w postaci:
• Zmiany w stosunku do wartości wyjściowej szczytowego gradientu powysiłkowego
  w LVOT [-39,1 mmHg vs -1,8 mmHg; różnica -37,2 mmHg (95% CI: -48,1, -26,2), p<0,0001]
• Odsetka pacjentów z poprawą klasy według NYHA o co najmniej 1 klasę [62,5% vs 21,4%; różnica 41,1% (95% CI: 24,5%, 57,7%), p<0,0001]
• Zmiany w porównaniu z wynikiem wyjściowym w KCCQ-23 CSS [10,4 vs 1,8; różnica wynosząca 9,5 (95% CI: 4,9, 14); p<0,0001]
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej oznaczenia N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) [0,35 vs 1,13; różnica wynosząca 0.33 (95% CI: 0,27, 0,42), p<0,0001]
• Zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego w stężeniu troponiny sercowej I [0,5 vs 1,03; różnica wynosząca 0,53 (95% CI: 0,41, 0,70), p<0,0001]

 

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u 179 pacjentów, którzy przyjęli mavacamten w dwóch badaniach 3 fazy były: zawroty głowy (17%), duszności (12%), zaburzenie funkcji skurczowej serca (5%) i omdlenie (5%). W badaniach tych u 5% (9/179) pacjentów w grupie stosującej mavacamten wystąpiły odwracalne zmniejszenia LVEF < 50% (mediana 45%; przedział: 35-49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) z nich zmniejszenia stwierdzono pod nieobecność objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mavacamtenem doszło do powrotu LVEF do normy bez przerywania terapii; wszyscy ukończyli badanie kontynuując leczenie. Duszności zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mavacamtenem wobec 8,7% leczonych placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) przypadków duszności zgłoszono po zaprzestaniu stosowania mavacamtenu, przy czym mediana czasu do wystąpienia duszności wynosiła 2 tygodnie (przedział: 0,1-4,9) od ostatniej dawki.

 

Mavacamten jest pierwszym i jedynym inhibitorem miozyny sercowej zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych we wskazaniu do leczenia dorosłych z objawową postacią kardiomiopatii przerostowej (HCM) klasy II-III według New York Heat Association (NYHA) z zawężeniem w drodze odpływu lewej komory w celu zwiększenia wydolności czynnościowej i złagodzenia objawów. Lek ten został też zarejestrowany w Australii, Kanadzie, Brazylii, Szwajcarii, Makao, Korei Południowej i Singapurze. Mavacamten jest allosterycznym i odwracalnym inhibitorem wykazującym selektywność wobec miozyny sercowej. Mavacamten moduluje liczbę główek miozyny pozostających w stanie aktywnym (generowania mocy) i zmniejsza w ten sposób prawdopodobieństwo tworzenia mostków poprzecznych w fazie skurczowej i rozkurczowej. Powstawanie zbyt dużej liczby mostków miozyna-aktyna i dysregulacja stanu silnego rozluźnienia stanowią główne elementy mechanizmu HCM. Mavacamten powoduje przesunięcie populacji główek miozyny w kierunku energooszczędnego stanu silnego rozluźnienia. U chorych na HCM hamowanie miozyny przez mavacamten zmniejsza dynamiczne zawężenie LVOT i poprawia wartości ciśnień napełniania mięśnia sercowego.

 

Kardiomiopatia przerostowa (HCM) z zawężeniem w drodze odpływu lewej komory jest przewlekłą, postępującą chorobą, w której nadmierne skurcze mięśnia sercowego i zmniejszona zdolność lewej komory do wypełniania się krwią utrudniają krążenie krwi w pozostałych częściach ciała, co prowadzi do ograniczających sprawność objawów i zaburzeń pracy serca. HCM bywa dziedziczna i może wystąpić w każdym wieku. Choroba najczęściej rozpoznawana jest u pacjentów czterdziesto- i pięćdziesięciokilkuletnich, przy czym predyspozycje genetyczne występują nawet u 50% z nich.

 

W HCM z zawężeniem w drodze odpływu, która jest najczęstszą postacią HCM, droga odpływu lewej komory (LVOT), przez którą krew wypływa z serca, ulega zawężeniu w wyniku powiększenia się mięśnia sercowego. W związku z tym ta postać HCM wiąże się ze zwiększonym ryzykiem migotania przedsionków, udaru, niewydolności serca, a w rzadkich przypadkach także nagłej śmierci sercowej. Najczęstszą przyczyną HCM z zawężeniem w drodze odpływu są mutacje białek sarkomeru mięśnia sercowego. Szacuje się, że na HCM z zawężeniem w LVOT cierpi od 400 do 600 tys. osób na całym świecie, przy czym u wielu pacjentów choroba pozostaje nierozpoznana i/lub przebiega bezobjawowo. 

 

Bristol-Myers Squibb jest globalną firmą farmaceutyczną zajmującą się odkrywaniem, opracowywaniem i dostarczaniem innowacyjnych leków pomagających w skutecznym leczeniu pacjentów z poważnymi chorobami. W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat Bristol Myers Squibb zapraszamy na naszą stronę BMS.com i do śledzenia naszych profili na portalach LinkedIn, Twitter, YouTube, Facebook oraz Instagram.

Niniejsza informacja prasowa zawiera tzw. stwierdzenia wybiegające w przyszłość w rozumieniu amerykańskiej ustawy z 1995 roku o reformie postępowania sądowego w sprawach związanych z prywatnymi papierami wartościowymi (Private Securities Litigation Reform Act of 1995), odnoszące się między innymi do prac badawczych i rozwojowych nad produktami farmaceutycznymi oraz do ich komercjalizacji. Wszelkie stwierdzenia, które nie dotyczą faktów historycznych, są lub mogą być uznane za stwierdzenia wybiegające w przyszłość. Owe stwierdzenia wybiegające w przyszłość oparte są na bieżących oczekiwaniach dotyczących naszych przyszłych wyników finansowych, celów i planów, i siłą rzeczy związane jest z nimi pewne ryzyko i niepewność, w tym też czynniki, które mogłyby opóźnić lub zmienić którekolwiek z nich w perspektywie kolejnych lat, które są trudne do przewidzenia i pozostają poza naszą kontrolą oraz które mogłyby być odpowiedzialne za to, że faktyczne wyniki w przyszłości będą się istotnie różnić od teraźniejszych oczekiwań. Zagrożenia, założenia i niepewności oraz inne czynniki dotyczą między innymi tego, czy wyniki negocjacji dotyczących cen i refundacji w poszczególnych krajach europejskich opóźnią lub ograniczą potencjał komercyjny leczenia mavacamtenem we wskazaniu opisanym w niniejszej informacji prasowej, jak również tego, że każde zezwolenie na dopuszczenie do obrotu może zostać przyznane z istotnymi ograniczeniami dotyczącymi stosowania leku oraz tego, że dalsza zgoda na stosowanie kandydata na lek we wskazaniu opisanym w niniejszej informacji prasowej może zależeć od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających oraz od tego, czy w przypadku rejestracji we wskazaniu opisanym w powyższej informacji prasowej przedmiotowa terapia odniesie sukces rynkowy. Zawarte w niniejszej informacji prasowej stwierdzenia wybiegające w przyszłość powinny być oceniane w kontekście wielu zagrożeń i niepewności mających wpływ na działalność firmy Bristol Myers Squibb oraz sytuację na rynku, szczególnie tych, które wskazano w omówieniu czynników ostrożnościowych i czynników ryzyka w sprawozdaniu rocznym firmy Bristol Myers Squibb złożonym na Formularzu 10-K za rok zakończony 31 grudnia 2022 roku, w naszych sprawozdaniach kwartalnych składanych na Formularzu 10 Q, w sprawozdaniach bieżących składanych na Formularzu 8 K oraz innych dokumentach składanych w amerykańskiej Komisji Papierów Wartościowych i Giełd (ang. Securities and Exchange Commission). Stwierdzenia wybiegające w przyszłość zawarte w niniejszym dokumencie mają zastosowanie wyłącznie w dniu publikacji niniejszego dokumentu i o ile obowiązujące prawo nie stanowi inaczej, Bristol-Myers Squibb nie przyjmuje na siebie żadnego zobowiązania do publicznego aktualizowania jakichkolwiek stwierdzeń wybiegających w przyszłość w wyniku uzyskania nowych informacji, wystąpienia określonych zdarzeń w przyszłości, zmiany okoliczności ani z innych przyczyn.