• Analizy post hoc danych z badań START, STR1VE-EU i STR1VE-US wykazały, że dzieci z SMA typu 1 osiągały lub utrzymywały istotne wskaźniki funkcji opuszkowych, takie jak umiejętność mówienia, połykania, swobodnego oddychania.

• Obecnie w ramach badań klinicznych, programów wczesnego dostępu do leczenia oraz w wyniku zakupu komercyjnego terapię genową podano ponad 2000 pacjentów na całym świecie¹.

 

Firma Novartis przedstawiła nowe dane kliniczne dotyczące terapii genowej, (onasemnogen abeparwowek), jednodarazowej metody leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA,. ang. spinal muscular atrophy, SMA). Ukończone badanie kliniczne III fazy SPR1NT wykazało, że dzieci z trzema kopiami zapasowego genu SMN2, leczone przedobjawowo, osiągały kluczowe etapy rozwoju ruchowego odpowiednie dla wieku, w tym umiejętności stania i chodzenia². Ponadto  analizy post hoc danych z badań START, STR1VE-EU i STR1VE-US (n = 65) wykazały, że dzieci z SMA typu 1 po zastosowaniu terapii genowej osiągały lub utrzymywały istotne wskaźniki funkcji opuszkowych, w tym umiejętność mówienia, połykania i zaspokajania potrzeb żywieniowych oraz utrzymania drożnych dróg oddechowych³. Informacje te zostały przedstawione podczas Konferencji Klinicznej i Naukowej 2022 Muscular Dystrophy Association (MDA), i zawieraly częściowe dane z rzeczywistej praktyki klinicznej zaczerpnięte z rejestru RESTORE, oraz przegląd dokumentacji pacjentów z USA, którzy zmienili dotychczasowe leczenie SMA na terapię genową.

 

Nieleczone  dzieci z trzema kopiami zapasowego genu SMN2 rozwijają SMA typu 2, postać choroby ujawniającej się na etapie samodzielnego siedzenia bez podparcia i w zdecydowanej większości nie mogą samodzielnie stać i chodzić ². Po zastosowaniu terapii genowej w grupie dzieci przedobjawowych z trzema kopiami genu SMN2 w badaniu SPR1NT 14 na 15 dzieci (93%) nauczyło się chodzić samodzielne, a większość z nich (11 na 15, czyli u 73%) osiągnęła tę umiejętność w oknie rozwojowym, czyli w czasie, w jakim tę zdoloność osiągają zdrowi równieśnicy (zgodnie z przyjętą klasyfikacją w rozwoju dziecka według Światowej Organizacji Zdrowia - WHO). Wszystkie 15 dzieci (100%) osiągnęły pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci samodzielnego stania przez ≥ 3 sekundy, a 14 na 15 dzieci (93%) osiągnęło tę umiejętność w oknie rozwojowym zgodnym z klasyfikacją WHO. Ponadto, żadne z dzieci w tej grupie nie wymagało wspomagania żywienia i wspomagania oddychania przez cały czas trwania badania.  Nie odnotowano także żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem (terapią genową). 

 

„Wyniki badania SPR1NT ponownie potwierdzają istotny wpływ onasemnogen abeparwowek stosowanego u dzieci obarczonych ryzykiem rozwoju SMA, które są leczone przed wystąpieniem objawów. W odróżnieniu od naturalnego przebiegu SMA dzieci leczone terapią genową  w ramach profilaktyki nabywają umiejętności stania i chodzenia, wykazując jednocześnie niewielkie objawy lub nie wykazując żadnych objawów choroby nerwowo -mięśniowej. Wiele z tych dzieci osiąga wzorce rozwoju motorycznego nieróżniące się od wzorców obserwowanych u zdrowych rówieśników bez SMA” – mówi lek. med. Kevin Strauss, Dyrektor Medyczny Clinic for Special Children w Pensylwanii. „Dane te wyraźnie wskazują na wartość wykonywania u noworodków badań przesiewowych w kierunku SMA, dzięki czemu choroba jest rozpoznana na wczesnym etapie, co pozwala rozpocząć leczenie w celu zapewnienia jak najlepszych efektów”.

 

Neurony ruchowe opuszki kontrolują mięśnie niezbędne do wykonywania czynności takich jak połykanie, mówienie i żucie, natomiast niepełnosprawność związana z SMA może prowadzić do zadławienia, niedożywienia, zakażenia i zgonu³. Biorąc pod uwagę, że nie ma powszechnie przyjętej definicji czynności opuszki, w analizach post hoc danych dotyczących dzieci chorych na SMA typu 1, które otrzymywały terapię genową w badaniach START, STR1VE-EU i STR1VE-US (n = 65) przyjęto definicję czynności opuszki opartą na złożonym punkcie końcowym obejmującym trzy główne komponenty: komunikowanie, połykanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych. Spośród pacjentów, u których możliwa była retrospektywna i opisowa ocena w zakresie wszystkich komponentów, 80% (16/20) osiągnęło złożony punkt końcowy.

 

„Wpływ SMA typu 1 na czynność opuszki często prowadzi do wyniszczających powikłań, takich jak zwiększone ryzyko zachłyśnięcia, a także konsekwencje społeczne wynikające z upośledzenia rozwoju mowy. Te dane z analizy post hoc sugerują, że terapia genowa może mieć istotny wpływ na dobrostan dziecka” – mówi lek. med. Shephard Mpofu, starszy wiceprezes i dyrektor ds. medycznych w firmie Novartis Gene Therapies. „Dodatkowe zaprezentowane dane wzmacniają spójne, znaczące i klinicznie istotne korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania terapii genowej w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, w tym u pacjentów nieobjętych leczeniem w ramach badań klinicznych.”

SPR1NT to wieloośrodkowe badanie fazy III prowadzone metodą otwartej próby z udziałem jednej grupy, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności jednorazowego wlewu dożylnego terapii genowej u przedobjawowych pacjentów w wieku ≤ 6 tygodni, u których na podstawie badań genetycznych rozponano SMA oraz obecność dwóch lub trzech kopii genu SMN2². Średni wiek w momencie podania terapii genowej w grupie pacjentów z trzema kopiami genu wynosił 28,7 dni (9–43 dni). Leczeniu poddano 14 pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2 i 15 pacjentów z trzema kopiami genu SMN2. U większości chorych (> 80%) z trzema kopiami genu SMN2 dochodzi do rozwoju SMA typu 2, które stanowi 30% wszystkich przypadków SMA². Według naturalnego przebiegu choroby chorzy na SMA typu 2 nigdy nie nabywają umiejętności samodzielnego chodzenia bez interwencji.

 

Końcowe wyniki dotyczące grupy pacjentów z trzema kopiami genu (n = 15):

• 100% pacjentów (15/15) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci samodzielnego stania przez ≥ 3 sekund do 24. miesiąca życia, natomiast 14 z nich osiągnęło ten kluczowy etap rozwoju w oknie rozwojowym według WHO.
• Umiejętność samodzielnego chodzenia nabyło czternastu pacjentów (93%) z których 11 osiągnęło ten kluczowy etap rozwoju w oknie rozwojowych według WHO.
• Wszyscy pacjenci (100%) nie wymagali wsparcia oddechowego i żywieniowego w czasie trwania badania⁴.

 

U wszystkich pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane (ang. adverse event, AE) po podaniu leku — 8 (53%) uznano za związane z leczeniem⁴. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. U trzech pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse event, SAE) — wszystkie ustąpiły i były niezwiązane z leczeniem.

 

Ostateczne wyniki odnotowane w grupie pacjentów z dwiema kopiami genu z badania SPR1NT przedstawiono podczas wirtualnego kongresu European Academy for Neurology (European Academy for Neurology, EAN) w 2021 r. Dodatkowe informacje na ten temat znajdują się tutaj.

 

W analizach post hoc oceniano opisowo zbiorcze dane z jednego badania fazy I (START) i dwóch badań fazy III (STR1VE-EU i STR1VE-US) w celu oceny komponentów czynności opuszki u dzieci z objawową postacią SMA typu 1 po zastosowaniu terapii genowej ³. Czynność opuszki została zdefiniowana jako integralność w obrębie nerwów czaszkowych, która pozwala pacjentowi na komunikowanie się poprzez mowę ze zrozumieniem z osobą nieznajomą, połykanie pokarmów i płynów oraz zaspokajanie potrzeb żywieniowych przy zachowaniu drożności dróg oddechowych. W badaniu oceniano retrospektywnie odsetek pacjentów, którzy osiągnęli każdy punkt końcowy i wszystkie trzy punkty końcowe w ustalonym z góry czasie lub po zakończeniu badania (24 miesiące w badaniu START i 18 miesięcy w badaniach STR1VE-EU i STR1VE-US).

 

• Ogółem analizą objętą 65 pacjentów w wieku < 6 miesięcy w momencie leczenia terapią genową.
• Sześćdziesięciu pięciu pacjentów analizowano pod kątem połykania (START [n = 11]; STR1VE-EU [n = 32]; STR1VE-US [n = 22]). W badaniach START i STR1VE-US umiejętność komunikowania była oceniana tylko u pacjentów pochodzących z rodzin, których językiem ojczystym jest język angielski; nie u wszystkich pacjentów uzyskano wyniki dla wszystkich trzech miar oceny (START [n = 4]; STR1VE-US [n = 16]).
• Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów (19/20) osiągnęło punkt końcowy w postaci umiejętności komunikowania.
• U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (60/65) uzyskano co najmniej jeden prawidłowy wynik badania połykania.
• U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (60/65) nie zgłoszono żadnego zdarzenia wskazującego na niezdolność utrzymania drożnych dróg oddechowych.
• Ogółem 80% pacjentów (16/20) osiągnęło złożony punkt końcowy obejmujący zdolność mówienia, zdolność prawidłowego połykania i zdolność utrzymania drożnych dróg oddechowych.

Onasemnogen abeparwowek to jedyna zarejestrowana terapia genowa stosowana w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) oraz jedyna metoda leczenia SMA mająca na celu bezpośrednie wyeliminowanie przyczyny genetycznej odpowiadającej za rozwój choroby poprzez przywrócenie za pomocą pojedynczego, jednorazowego wlewu dożylnego aktywności brakującego lub niefunkcjonalnego genu SMN1 w celu zahamowania progresji choroby w drodze trwałej ekspresji białka SMN. Terapia genowa  jest obecnie zarejestrowana w ponad 40 krajach, a w ramach badań klinicznych, programów kontrolowanego dostępu oraz w warunkach komercyjnych leczonych lekiem było ponad 2000 pacjentów na całym świecie¹.  Firma Novartis Gene Therapies sukcesywnie angażuje się w poprawę możliwości leczenia dzieci chorych na SMA i w dalszym ciągu dokonuje ocen dotyczących stosowania terapii genowej w ramach programu badań klinicznych, jak również prowadzi badania oceniające dooponową drogę podawania preparatu OAV101 u pacjentów z postacią SMA o późnym początku.

 

 

1. 2021. Q4 2021 Results Investor presentation [PowerPoint Presentation]. Available at: https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q1-2021-investor-presentation.pdf. Accessed February 2021.
2. Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy: SPR1NT Study Update in Children with Three Copies of SMN2. Abstract presented at the 2022 MDA Clinical & Scientific Conference. 13-16 March 2022.
3. McGrattan K. et al. Bulbar Function in Patients with Spinal Muscular Atrophy (SMA) Type 1 Following Onasemnogene Abeparvovec. Abstract presented at the 2022 MDA Clinical & Scientific Conference. 13-16 March 2022.
4. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.