Firma Novartis przedstawiła najnowsze dane nt. stosowania terapii genowej onasemnogen abeparwowek, jednodawkowej metody leczenia i jedynej terapii genowej dostępnej w przypadku rdzeniowego zaniku mięśni (SMA).

W ukończonym badaniu III fazy  STR1VE-EU wykazano szybką poprawę w odniesieniu do funkcji ruchowych po zastosowaniu terapii genowej onasemnogen abeparwowek, a większość pacjentów osiągnęła najważniejsze etapy rozwoju ruchowego, które nie są obserwowane w naturalnym przebiegu SMA typu 1. Bezpieczeństwo stosowania nie różniło się od określonego na podstawie opublikowanych wcześniej danych.

Zaprezentowane dane wskazują na istotne różnice w porównaniu z naturalnym przebiegiem SMA typu 1, który prowadzi do postępującej i nieodwracalnej uraty funkcji ruchowych, a w przypadku niepodjęcia leczenia — często śmierci lub konieczności trwałego stosowania wentylacji mechanicznej przed ukończeniem drugiego roku życia^2,3. Wszystkie dzieci (100 procent) z grupy uczestniczącej w badaniu SPR1NT, w której uwzględniono pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2, pozostały przy życiu bez wystąpienia niekorzystnych zdarzeń, nie wymagały wsparcia oddechowego i żywieniowego, a także osiągnęły zdolność samodzielnego siedzenia przez ≥ 30 sekund, a 11/14 (79 procent) spośród nich osiągnęło ten główny etap rozwojowy zgodnie z etapami prawidłowego rozwoju, zdefiniowanymi przez Światową Organizację Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO)⁴. Większość pacjentów była później w stanie samodzielnie stać (11/14) i samodzielnie chodzić (9/14), w większości przypadków w typowych ramach czasowych dla prawidłowego rozwoju⁴.

Spośród objawowych dzieci cierpiących na SMA typu 1, leczonych w ramach badania STR1VE-EU, w którym uwzględniono również pacjentów z cięższą postacią choroby w momencie początkowym, większość (82 procent) osiągnęła najważniejsze etapy rozwoju ruchowego, nieobserwowane w naturalnym przebiegu SMA typu 1, w tym 16 dzieci (49 procent) było w stanie siedzieć samodzielnie przez ≥ 30 sekund⁵.

„Przy ponad 1200 dzieci, które do tej pory zostały poddane leczeniu, te dane zaprezentowane podczas kongresu EAN jeszcze bardziej uwidaczniają zasadnicze korzyści jednodawkowej terapii genowej onasemnogen abeparwowek” — powiedział lek. med. Shephard Mpofu, SVP, Dyrektor ds. Medycznych, Novartis Gene Therapies. „Przy zastosowaniu onasemnogen abeparwowek przed wystąpieniem objawów cechowali się zdolnością do rozwoju — oddychali i jedli samodzielnie, siedzieli bez pomocy, a wielu z nich było w stanie stać i chodzić. Gdy pomyślimy, że u tych noworodków wystąpiłyby ciężkie objawy SMA typu 1, postępującej choroby, która odbiera dzieciom zdolność mówienia, jedzenia, siedzenia, a nawet oddychania, nie ma wątpliwości, że wyniki z badania SPR1NT są naprawdę nadzwyczajne”.

„W badaniu STR1VE-EU uwzględniono również pacjentów z cięższą postacią SMA w punkcie początkowym, a mimo to wykazano stałe i istotne korzyści terapeutyczne w przypadku objawowych dzieci cierpiących na SMA typu 1” — powiedział prof. n. med. Eugenio Mercuri, Oddział Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Katolicki, Rzym, Włochy. „Są to znaczące rezultaty, które uzupełniają solidne dowody kliniczne dotyczące terapii genowej onasemnogen abeparwowek i wykazują, że nawet u chorych z cięższą postacią choroby była ona wysoce skuteczna i cechowała się spójnym profilem bezpieczeństwa”.

Końcowe wyniki odnotowane w grupie, chorych z dwiema kopiami genu SMN2, uczestniczących w badaniu fazy III SPR1NT SPR1NT to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy III prowadzone metodą otwartej próby, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności jednorazowego wlewu dożylnego (IV) terapii genowej onasemnogen abeparwowek u bezobjawowych pacjentów poniżej 6. tygodnia życia, u których na podstawie badań genetycznych zdiagnozowano SMA oraz obecność dwóch lub trzech kopii genu SMN2. Leczeniu poddano czternastu pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2 i 15 chorych z trzema kopiami genu SMN2. U większości pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2 występuje SMA typu 1 — najczęstsza postać choroby odpowiadająca za 60 procent przypadków. Informacje przedstawione podczas kongresu EAN odzwierciedlają dane z ostatniego punktu odcięcia danych w przypadku pacjentów z dwiema kopiami genu z badania SPR1NT. Średnia wieku w chwili podania leku w grupie pacjentów z dwiema kopiami genu wyniosła 20,6 dnia (8–34 dni). Badanie w grupie pacjentów z trzema kopiami genu jest w toku.

Końcowe wyniki uzyskane w grupie pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2 (n = 14):

• W przypadku stu procent pacjentów (14/14) osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy w postaci przeżycia bez konieczności jakiegokolwiek wparcia wentylacji w 14. miesiącu życia⁴. Odsetek takich pacjentów w badaniu Pediatric Neuromuscular Clinical Research (PNCR), dotyczącym naturalnego przebiegu choroby, wyniósł zaledwie 26 procent⁶.
• Wszyscy pacjenci (100 procent) osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zdolności do samodzielnego siedzenia przez co najmniej 30 sekund, a 11 chorych (79 procent) osiągnęło ten najważniejszy etap rozwojowy w oknie czasowym prawidłowego rozwoju zdefiniowanym przez WHO⁴.
• Jedenastu pacjentów (79 procent) było w stanie samodzielnie stać, a siedmiu spośród nich osiągnęło ten najważniejszy etap rozwojowy w oknie czasowym prawidłowego rozwoju zdefiniowanym przez WHO⁴.
• Dziewięciu pacjentów (64 procent) było w stanie samodzielnie chodzić, a pięciu spośród nich osiągnęło ten najważniejszy etap rozwojowy w oknie czasowym prawidłowego rozwoju zdefiniowanym przez WHO⁴.
• Wszyscy pacjenci (100 procent) nie byli zależni od wsparcia oddechowego i żywieniowego w czasie trwania badania⁴.
• W przypadku prawie wszystkich pacjentów (13/14) osiągnięto dodatkowy drugorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności w postaci utrzymania podczas dowolnej wizyty do 18. miesiąca życia odpowiedniej dla wieku masy ciała bez konieczności stosowania wsparcia żywieniowego drogą inną niż doustna⁴.
• Wszyscy pacjenci (100 procent) osiągnęli lub utrzymali prawidłowy wynik oceny w skali Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) wynoszący > 58⁴. W przypadku naturalnego przebiegu choroby nieleczeni pacjenci cierpiący na SMA typu 1 praktycznie nigdy nie osiągają wyniku oceny w skali CHOP INTEND przekraczającego 40⁶.
• Wszyscy pacjenci (100 procent) uzyskali wynik oceny motoryki małej w skali Bayley-III zbliżony do wyniku dzieci w tym samym wieku, u których nie występował SMA, a w przypadku większości chorych (64 procent) wynik oceny motoryki dużej był podobny do wyniku dzieci w tym samym wieku, u których nie występował rdzeniowy zanik mięśni⁴.

U wszystkich pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane (ang. adverse event, AE) po podaniu leku — 10 (71 procent z nich) uznano za związane z leczeniem⁴. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku pięciu pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenie niepożądane (ang. serious adverse event, SAE) — wszystkie ustąpiły i były niezwiązane z leczeniem⁴.

Badanie STR1VE-EU miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczego, jednorazowego wlewu dożylnego terapii genowej onasemnogen abeparwowek u pacjentów w wieku poniżej sześciu miesięcy cierpiących na SMA typu 1, u których obecna była bialleliczna delecja lub mutacje punktowe w genie SMN1 oraz jedna lub dwie kopie zapasowego genu SMN2. Średnia wieku w momencie podania leku wyniosła 4,1 miesiąca, a średni wiek w chwili wystąpienia objawów — 1,6 miesiąca. Średni wynik oceny w skali CHOP INTEND w punkcie początkowym wyniósł 28. U wszystkich pacjentów występowały dwie kopie genu SMN2 oraz objawy chorobowe, których nasilenie było zróżnicowane. Pacjenci cierpiący na SMA typu 1, u których nie jest stosowana terapia modyfikująca przebieg choroby, nigdy nie będą siedzieć samodzielnie. W sytuacji niepodjęcia leczenia SMA typu 1 prowadzi w większości przypadków do śmierci lub konieczności prowadzenia stałej wentylacji przed ukończeniem drugiego roku życia^2,3.

Badanie STR1VE-EU różniło się od badań START i STR1VE-US poszerzonymi kryteriami włączenia pacjentów do udziału i wykluczenia z badania. U niektórych pacjentów z badania STR1VE-EU w punkcie początkowym występowała cięższa postać choroby, na co wskazywały między innymi niższe wyniki oceny w skali CHOP INTEND i konieczność stosowania wsparcia żywieniowego oraz wentylacji⁵. Spośród 33 chorych włączonych do udziału w badaniu dziewięciu (27%) wymagało wsparcia żywieniowego, kolejnych dziewięciu (27%) wsparcia oddechowego, a pięciu (15%) — obu metod wsparcia w punkcie początkowym⁵.

Końcowe wyniki badania STR1VE-EU (n = 33):

• Do udziału włączono trzydziestu trzech pacjentów. Badanie ukończyło 32 chorych.
• Dwudziestu siedmiu spośród 33 pacjentów (82 procent) osiągnęło najważniejsze etapy rozwoju ruchowego, które nie są stwierdzane w naturalnym przebiegu SMA typu 1⁵.
• W przypadku czternastu spośród 32 pacjentów (44 procent) z populacji wyodrębnionej zgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat, ITT) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zdolności do samodzielnego siedzenia przez ≥ 10 sekund, który zaobserwowano w wieku 15,9 miesiąca (mediana) (7,7–18,6). Pacjent, który nie znalazł się w populacji ITT, również osiągnął tę pierwszorzędową miarę oceny⁵.
• Dwudziestu trzech spośród 30 pacjentów (77 procent) uzyskało kontrolę głowy (która występowała już u trzech chorych w punkcie początkowym), 19 spośród 33 pacjentów (58 procent) było w stanie przewracać się z pleców na boki, a 16 chorych (49 procent) siedziało bez pomocy przez ≥ 30 sekund, w tym wszyscy chorzy, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zdolności do samodzielnego siedzenia przez ≥ 10 sekund⁵.
• Dodatkowo do ukończenia 18. miesiąca życia dwóch pacjentów było w stanie stać samodzielnie, a jeden raczkował, stał, podciągał się do pozycji stojącej i chodził bez pomocy⁵.
• Trzydziestu jeden spośród 32 pacjentów (97 procent) osiągnęło drugorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności w postaci braku konieczności stosowania trwałej wentylacji w wieku 14 miesięcy⁵, natomiast w kohorcie badania PNCR dotyczącego naturalnego przebiegu choroby zaobserwowano to w przypadku jednej czwartej chorych (26 procent)⁶.
• Większość pacjentów (73 procent) osiągnęła wynik oceny w skali CHOP INTEND wynoszący ≥ 40 punktów, 14 (42 procent) wynik wynoszący ≥ 50 punktów, a trzech chorych (9 procent) — ≥ 58 punktów⁵. W przypadku naturalnego przebiegu choroby nieleczeni pacjenci cierpiący na SMA typu 1 praktycznie nigdy nie osiągają wyniku oceny w skali CHOP INTEND ≥ 40⁶.
• Trzynastu spośród 33 pacjentów (39 procent) nie wymagało jakiejkolwiek formy codziennego wsparcia oddechowego w wieku 18 miesięcy⁵, co nie miało miejsca w przypadku któregokolwiek pacjenta ze zbioru danych PNCR⁶.
• Spośród dziewięciu pacjentów, którzy wymagali wsparcia wentylacji w punkcie początkowym, dwóch uzyskało niezależność od tej formy wsparcia, a w grupie 24 chorych, którzy nie wymagali wsparcia oddechowego w punkcie początkowym, większość (67 procent) nadal nie wymagała tego wsparcia w chwili zakończenia badania⁵.

Oceniono również eksploracyjny punkt końcowy w postaci „zdolności do rozwoju” u objawowych pacjentów, w tym przełykanie, karmienie oraz utrzymanie masy ciała odpowiedniej dla wieku⁵. W populacji pacjentów do oceny zdolności do rozwoju uwzględniono dwudziestu trzech pacjentów, spośród których siedmiu (30 procent) spełniało kryteria zdolności do rozwoju w wieku 18 miesięcy⁵, natomiast w badaniu PNCR kryteriów tych nie spełniał żaden chory⁶. Zaobserwowano poprawę w odniesieniu do każdej składowej złożonego punktu końcowego w postaci zdolności do rozwoju. Utrzymanie masy ciała odpowiedniej dla wieku (większej niż trzeci percentyl dla wieku i płci, zgodnie z wytycznymi WHO) stwierdzono w przypadku prawie dwóch trzecich pacjentów (65 procent) w wieku 18 miesięcy⁵. Spośród dziewięciu pacjentów wymagających wsparcia żywieniowego w punkcie początkowym czterech nie było od niego zależnych w 18. miesiącu życia, a spośród 23 pacjentów z populacji do oceny zdolności do rozwoju 20 chorych (87 procent) było karmionych wyłącznie doustnie i nie wymagało wsparcia w chwili zakończenia leczenia⁵. Dziewięciu pacjentów (39 procent) było w stanie tolerować rozcieńczone płyny⁵.

Jak informowano wcześniej, u jednego pacjenta doszło do ciężkiego zdarzenia niepożądanego w postaci hipoksyjno-niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz niewydolności oddechowej, które doprowadziło do śmierci. Firma Novartis oraz badacz stwierdzili na podstawie wyników sekcji zwłok, że te zdarzenia oraz zgon nie były powiązane z leczeniem z użyciem terapii genowej onasemnogen abeparwowek W przypadku trzydziestu dwóch spośród 33 pacjentów zaobserwowano co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u sześciu chorych wystąpiło 13 ciężkich zdarzeń niepożądanych, które w opinii badacza były związane ze stosowaniem onasemnogen abeparwowek. Zdarzenia niepożądane zaobserwowane u pacjentów przyjmujących  onasemnogen abeparwowek były spójne z opisanym wcześniej profilem bezpieczeństwa i nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

1. 2021. Q1 2021 Results Investor presentation [prezentacja PowerPoint]. Dokument dostępny pod adresem: https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q1-2021-investor-presentation.pdf. Dostęp uzyskano w maju 2021 r.
2. Anderton RS i Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
3. Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P. i wsp. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. 2014;83(9):810–7.
4. Strauss K. i wsp. Onasemnogene Abeparvovec for Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy and 2 Copies of SMN2: A Phase III Study. Streszczenie zaprezentowane podczas 7. Kongresu Europejskiej Akademii Neurologii. 19–22 czerwca 2021 r.
5. Mercuri E i wsp. Gene replacement therapy for symptomatic spinal muscular atrophy type 1: final results of the Phase III STR1VE-EU study. Streszczenie zaprezentowane podczas 7. Kongresu Europejskiej Akademii Neurologii. 19–22 czerwca 2021 r.
6. Pediatric Neuromuscular Clinical Research. PNCR Database: Weights (kg) by Patient Ages (Months) for SMA Types I, II, and III All Visits.
7. National Organization for Rare Disorders (NORD). Spinal Muscular Atrophy. Dokument dostępny pod adresem: http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy/. Dostęp uzyskano w maju 2021 r.
8. Soler-Botija C i wsp. Brain. 2002;125(7):1624–1634.
9. Wang CH i wsp. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–1049.
10. Darras BT, Finkel RS. „Natural history of spinal muscular atrophy”. In: Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP, eds. Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms and Therapy, 2nd ed. Londyn, Wielka Brytania: Academic Press/Elsevier;2017:399-421.