SMA to ciężka choroba uwarunkowana genetycznie, w której dochodzi do przedwczesnego obumierania neuronów ruchowych znajdujących się w rdzeniu kręgowym i w dolnej części pnia mózgu. W efekcie tych zmian następuje stopniowe osłabienie i zanik mięśni, także tych odpowiedzialnych za oddychanie. W konsekwencji dochodzi do częściowego albo całkowitego paraliżu. Za ten stan odpowiedzialna jest wada genu SMN1, który koduje białko warunkujące przeżycie neuronów ruchowych. Z reguły im wcześniej objawy są widoczne, tym szybciej choroba przebiega. Różnice w szybkości pojawiania się objawów SMA w znacznym stopniu wynikają z możliwości produkcji tego samego białka przez inny gen, nazywany SMN2, który może występować w różnej liczbie kopii i tym samym produkować różne ilości tego białka. Im więcej kopii genu SMN2, tym łagodniej choroba przebiega. Choroba ujawnia się u osób w różnym wieku, jednak w ponad 90 proc. przypadków pierwsze objawy pojawiają się w niemowlęctwie albo wczesnym dzieciństwie (typy choroby: SMA0, SMA1, SMA2). Nieleczony rdzeniowy zanik mięśni to najczęstsza genetyczna przyczyna śmierci dzieci do 2. roku życia

Emocje pojawiły się dużo wcześniej niż sam moment rejestracji leku. Neurolodzy dziecięcy śledzili na bieżąco badania kliniczne. Bardzo szybko okazało się, że są one nadspodziewanie dobre. Z tego powodu badania zostały zakończone przedwcześnie, uznano bowiem, że ich kontynuacja jest nieetyczna. Niestety w Polsce nie mieliśmy okazji w nich uczestniczyć, dlatego żaden nasz pacjent nie miał możliwości skorzystania z leczenia w ramach eksperymentu. Jednak zaraz po złożeniu dokumentacji przez firmę do Europejskiej Agencji Leków (EMA), producent zdecydował się na uruchomienie programu wczesnego dostępu. Ogromny wysiłek organizacji pacjentów i środowiska lekarskiego spowodował uruchomienie tego programu także w Polsce i dostaliśmy zgodę na leczenie 30 dzieci z typem 1 SMA. Oznacza to, że mieliśmy w Polsce lek zanim jeszcze został on zrefundowany. To był bardzo trudny okres. W momencie, w którym została podana do wiadomości informacja, że w Centrum Zdrowia Dziecka rusza program wczesnego dostępu, otrzymaliśmy w ciągu tygodnia 100 zgłoszeń od rodziców chorych dzieci – a do tego trzeba doliczyć jeszcze pacjentów będących na stałe pod naszą opieką.  To pokazuje, jak bardzo był to wyczekiwany lek.  Potem ruszył proces refundacyjny, który zakończył się pełnym sukcesem. Dostęp do terapii polscy chorzy uzyskali w styczniu 2019 r. Ta refundacja bardzo nas ucieszyła, gdyż objęła wszystkich pacjentów niezależnie od ich stanu funkcjonalnego, wieku, liczby kopii SMN2 czy typu choroby.

 

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO) o ukierunkowanym działaniu, który wpływa na zwiększenie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN). Dzieje się to nie poprzez wpływ na gen główny, który jest uszkodzony (SMN1), ale przez zwiększenie produkcji białka przez gen siostrzany SMN2. Lek jest podawany bezpośrednio w pobliże ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, drogą punkcji lędźwiowej. Pierwsze trzy dawki leku, w okresie nasycania podawane są co tydzień, czwarta dawka następuje po miesiącu, a wszystkie kolejne trzy razy w roku, co cztery miesiące. Terapia jest bezpieczna, a sam lek jest bardzo dobrze tolerowany. W klinice nie obserwujemy działań niepożądanych leku. Problematyczna może być u niektórych pacjentów sama punkcja lędźwiowa, a to z uwagi na towarzyszącą często SMA skoliozę.  Na szczęście w wielu przypadkach problem ten można zmniejszyć podając lek pod kontrolą radiologiczną, najczęściej tomografii komputerowej. Można także zamiast rutynowo stosowanego znieczulenia miejscowego zastosować znieczulenie ogólne. W Polsce mamy w programie lekowym ponad 800 pacjentów i przypadki, kiedy chorzy zmuszeni byliby to rezygnacji z terapii są nieliczne. To pokazuje, że terapia pomimo inwazyjnej drogi podania, jest dobrze tolerowana.

Nasze doświadczenia z codziennej praktyki potwierdzają wysoką skuteczność terapii, na którą wskazywały badania kliniczne. W trakcie trzech lat leczenia nie mieliśmy ani jednego małego pacjenta, który nie odpowiedziałby na leczenie. Stabilizację choroby osiągnęliśmy u wszystkich, natomiast poprawę odnotowaliśmy u niemal 90 proc. leczonych. Postępy w rozwoju niemowląt i chorych w bardziej zaawansowanych stadiach oceniamy przy użyciu skali funkcjonalnej CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders). Z kolei dla pacjentów starszych i z zachowaną większą mobilnością, z SMA typu 2 i 3 stosujemy skalę HFSME (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA). Pierwsza skala opisuje sprawność pacjenta w punktach od 0 (stan najcięższy) do 64 (największa sprawność chorego), z kolei druga skala kończy się na 66 punktach. Za zmianę zauważalną dla pacjenta i jego otoczenia uważa się wzrost o 4 punkty w skali CHOP-INTEND i 3 punkty w skali HFSME. U naszych pacjentów, średnio uzyskaliśmy poprawę o 8 punktów w skali CHOP-INTEND po roku leczenia. To jest dobry wynik, szczególnie uwzględniając fakt, że wielu naszych pacjentów czekało na leczenie bardzo długo i rozpoczęło terapie będąc już w zaawansowanym stadium choroby. Każdy z klinicystów ma do opowiedzenia historię pacjenta, który w sposób najbardziej szczególny zapadł mu w pamięć. Są wśród nich właśnie tacy chorzy, którzy rozpoczęli leczenie w bardzo zaawansowanej postaci choroby. Dla tych pacjentów olbrzymim sukcesem jest już powrót umiejętności obracania głową, obsługi myszki komputerowej czy podniesienia kubka do ust. To są czynności, które decydują o ich samodzielności.

 

Od momentu diagnozy, którą otrzymujemy w ramach badań przesiewowych, do momentu podania leczenia mija zaledwie kilka dni. Podam przykład. Jakiś czas temu, w piątek dowiedzieliśmy się o kolejnym dziecku z przesiewu. Już w niedzielę zostało ono przyjęte do szpitala a w poniedziałek mieliśmy potwierdzenie rozpoznania. Zaraz po tym, tego samego dnia, dziecko otrzymało leczenie. Czyli od diagnozy do podania leku minęło zaledwie 3 dni.

 

Dzieci leczonych przedobjawowo mamy w Polsce bardzo mało. Przesiew dopiero się zaczął, a zanim został wprowadzony leczyliśmy przedobjawowo pojedyncze przypadki. Były to dzieci, u których w rodzinie była już choroba, i które miały z tego powodu wykonane badania prenatalne. W większości przypadków dzieci te rozwijają się zupełnie prawidłowo i wyglądają jak ich zdrowi rówieśnicy. W niektórych, zupełnie wyjątkowych przypadkach, można zauważyć drobne opóźnienia, których jednak oczywiście nie można porównywać do perspektywy naturalnego przebiegu choroby. Co ważne, przedobjawowe podanie leku pozwala uchronić dzieci przed wystąpieniem zaburzeń funkcji opuszkowych, czyli oddychania, połykania, mowy. Jeśli chodzi o badanie NURTURE, to jest to pierwsze badania kliniczne w przedobjawowym SMA i uczestniczyła w nim niewielka grupa dzieci. Wszystkie włączone do programu maluchy miał dwie lub trzy kopie genu SMN2, co oznacza, że miały największe ryzyko rozwinięcia ostrych postaci choroby. Leczenie nusinersenem otrzymały średnio pomiędzy 22 a 24 dnia życia. To troszkę później niż nasze dzieci z przesiewu, które mają szansę na leczenie w 14-16 dobie życia. W badaniu NURTURE żaden z pacjentów nie został wykluczony z badania z powodu nieskuteczności lub objawów niepożądanych terapii, a znakomita większość rozwija się zgodnie z kalendarzem rozwojowym. Wszyscy pacjenci samodzielnie siedzą i oddychają, 96 proc. chodzi z podparciem, a 88 proc chodzi samodzielnie. To, czy te dzieci osiągają kamienie milowe zgodnie z kalendarzem czy z niewielkim opóźnieniem zależy od liczby kopii genu SMN2. Dziś będąc bogatsza we własne doświadczenia, mam wątpliwości, czy wszyscy ci pacjenci byli przedobjawowi. Przypuszczam, że mieli pewne objawy choroby, co czasami u noworodka może być trudne do rozstrzygnięcia. Wydaje mi się, że nasze obserwacje za jakiś czas pokażą, że podanie leczenia o parę dni wcześniej też ma znaczenie.

Do Systemu Monitorowania Programów Terapeutycznych (SMPT) raportowane są wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności leczenia określonym lekiem w ramach programów lekowych. Korzystając z tej bazy podsumowaliśmy dane dotyczące prawie 300 dzieci, które otrzymywały nusinersen co najmniej przez rok. Okazało się, że wszyscy pacjenci odpowiedzieli na leczenie, definiując odpowiedź jako poprawę lub co najmniej stabilizację objawów. W ramach programu lekowego funkcjonuje zapis definiujący nieskuteczność leczenia jako pogorszenie się stanu zdrowia dziecka. Badanie pokazało, że nie mamy ani jednego pacjenta, który by to kryterium spełnił. W nielicznych przypadkach zmieniono terapię u pacjenta na inną z powodu trudności w podaniu leku. Co ważne, u dzieci taka zmiana następowało dopiero wówczas, kiedy była możliwość zmiany leku, nigdy wcześniej. To pokazuje, że motywacja do zakończenia leczenia, wynikająca z dużych skolioz u pacjentów, była niewielka.

Rozpoznawanie SMA, zwłaszcza u niemowlęcia, przed erą leczenia to była jedna z najgorszych chwil dla każdego neurologa dziecięcego. Widziało się dziecko pogodne, zazwyczaj bardzo dobrze rozwijające się poznawczo i społecznie, a trzeba było przekazać rodzicom informację, że niestety choroba zabierze mu możliwość ruchu, zapewne też możliwość oddychania i że nie ma na to żadnego ratunku. W tej chwili jest zupełnie inaczej. Przekazując rodzicom diagnozę możemy powiedzieć: „mamy taką informację, która nie jest dobra, ale mamy też drugą wiadomość: jest leczenie, które będzie skutecznie zapobiegało rozwojowi objawów”. Dla nas to ogromna satysfakcja, że możemy uczestniczyć w czymś, co odmieniło perspektywę myślenia o chorobie wcześniej nieuchronnie śmiertelnej. Niekiedy rodzice dzieci z objawami choroby już po pierwszym podaniu dzwonią do nas opisując subtelne korzystne zmiany. Otrzymujemy filmy, na których rodzice prezentują rozwój dzieci pomiędzy kolejnymi dawkami. Oczywiście nadzieja rodziców i dzieci jest ogromna, podobnie jak oczekiwania. Trzeba pamiętać o tym, że to jest bardzo dobre lekarstwo, ale nie jest cudownym lekiem. Jego podstawowym zadaniem jest zahamować postęp choroby. Z tego powodu zawsze należy rzetelnie przedstawić rodzicom pacjentów wyniki badań z użyciem leku i przedyskutować, jakie mogą być rzeczywiste korzyści dla ich dziecka.

 

Zapraszamy do obejrzenia filmu, w którym przedstawiamy efekty leczenia przed i po wystąpieniem objawów: 

 

***

Fundacja SMA to jedyna w Polsce organizacja zrzeszająca osoby chore na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) oraz ich rodziny. Powstała w 2013 r. z inicjatywy rodziców dzieci chorych na SMA. Od początku istnienia Fundacja zajmuje się budowaniem wiedzy o chorobie, dostarczaniem wsparcia rodzinom zmagającym się z SMA, wspieraniem badań naukowych oraz dążeniem do wprowadzenia w Polsce nowoczesnych terapii. SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, to ciężkie schorzenie nerwowo-mięśniowe o podłożu genetycznym, w którym dochodzi do obumierania neuronów w rdzeniu kręgowym odpowiadających za pracę mięśni, co stopniowo prowadzi do ich zaniku. Choroba pojawia się średnio u jednej na 5000-8000 osób, zazwyczaj w wieku niemowlęcym i jest najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci niemowląt i małych dzieci. W Polsce co 35. osoba jest nosicielem mutacji genetycznej powodującej SMA, a liczbę chorych szacuje się na 1100 osób.