Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, u podłoża której leży mutacja w genie SMN1. Jest to choroba autosomalna recesywna, co oznacza, że aby u pacjenta  wystąpiły objawy choroby muszą spotkać się dwie takie mutacje – jedna oddziedziczona od ojca, druga od matki. Osoba, która posiada jedną mutację, jest tzw. nosicielem i nie ma objawów choroby. Gen SMN1 odpowiada za produkcję bardzo ważnego białka SMN (survival motor neuron), niezbędnego dla funkcjonowania tzw. motoneuronów. Motoneurony to komórki nerwowe zlokalizowane w rdzeniu kręgowym i posiadające długie wypustki, które tworzą nerwy obwodowe unerwiające mięśnie. Mięśnie pracują i są odżywiane właśnie dzięki pobudzeniu przez motoneurony. Jeżeli w organizmie brakuje białka SMN, to motoneurony obumierają, a mięśnie zaczynają stopniowo słabnąć i ulegać zanikowi. Na podstawie tego, jak szybko postępuje proces osłabienia i zaniku    mięśni, co przekłada się na możliwość osiągnięcia tzw. kamieni milowych w rozwoju ruchowym, wyróżniamy trzy główne typy SMA.

W typie 1 proces ten jest gwałtowny i może zaczynać się już w okresie prenatalnym, dlatego dzieci z typem 1 SMA zaczynają przejawiać objawy osłabienia mięśni i wiotkość już w pierwszym półroczu życia. Dzieci te nigdy samodzielnie nie siedzą. W naturalnym przebiegu choroby, czyli bez podjęcia żadnego leczenia, dzieci z SMA1 umierały w ciągu pierwszych dwóch lat życia z powodu osłabienia mięśni oddechowych i powikłań związanych z ciężkimi infekcjami płuc. Typ 2 SMA charakteryzuje się tym, że dziecko może rozwijać  się niemal prawidłowo do około 12 miesiąca życia, samodzielnie siada między 6. a 8. miesiącem życia, jednak wyraźne problemy zaczynają być widoczne, gdy dziecko próbuje samodzielnie wstawać i chodzić. Widać wówczas, że dziecko jest słabsze niż rówieśnicy, ma trudności z samodzielnym staniem, a jeśli nawet  staje i chodzi przy meblach, to nigdy nie chodzi samodzielnie. Pacjenci z SMA2 spędzają czas przede wszystkim w pozycji siedzącej, dlatego też rozwijają się u nich nasilone deformacje kręgosłupa (skoliozy). W tym typie SMA z czasem pojawiają się również problemy z oddychaniem, a także z odżywaniem z powodu zaburzeń połykania. Typ 3 jest nieco łagodniejszą postacią choroby. Pacjenci  z SMA3 rozwijają się w pierwszym roku życia na ogół prawidłowo i uzyskują zdolność  samodzielnego chodzenia. To bardzo zróżnicowana grupa pacjentów – są w niej dzieci, które utraciły zdolność chodzenia już po kilku - kilkunastu miesiącach z powodu postępującego osłabienia mięśni, jak i pacjenci, u których pierwsze objawy pojawiły się dopiero w wieku kilku - kilkunastu lat (ale przed 18 rokiem życia) i ich stan ruchowy pogarsza się dość powoli, ale jednak systematycznie, najczęściej prowadząc do unieruchomienia w różnym wieku. Część z nich zachowuje zdolność chodzenia do końca życia. Około połowa dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni choruje na typ 1, druga połowa na typ 2 albo 3. Wyróżniamy także typ 4, w którym objawy choroby pojawiają się po 18 roku życia. Późny początek wiąże się zazwyczaj z łagodniejszym przebiegiem. Są to pacjenci diagnozowani nawet w wieku 30-40 lat, którzy funkcjonują całkiem nieźle, aczkolwiek mają postępujące problemy np. z wchodzeniem po schodach czy bieganiem. Ta klasyfikacja jest oczywiście niedoskonała, bo występują też typy pośrednie choroby. Ponadto obecnie przebieg choroby może się istotnie zmienić wskutek leczenia i np. pacjenci z SMA1 mogą zacząć samodzielnie siedzieć lub chorzy z SMA 2 mogą osiągnąć zdolność samodzielnego chodzenia.

Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą rzadką, występującą z częstością 1 przypadek na 6 -10 tys. żywych urodzeń. Przyjmujemy, że w Polsce rodzi się rocznie około 50 dzieci z różnymi typami SMA. Patrząc na wielkość naszej populacji, przypuszczamy, że w naszym kraju żyje około 1,5-2 tysięcy osób z SMA.

W Polskim Rejestrze Pacjentów z SMA, który prowadzimy w Klinice Neurologii WUM, mamy obecnie 850 pacjentów. W ostatnich latach SMA jest rozpoznawany częściej, lecz nie wynika to ze wzrostu zachorowalności, lecz raczej ze wzrostu świadomości istnienia tej choroby oraz szerokiego  dostępu do badań genetycznych. Widzimy, że zwiększyła się czujność i wśród lekarzy pediatrów, i fizjoterapeutów czy samych rodziców, stąd częściej rozpoznajemy tę chorobę. Warto wspomnieć, że nosicielstwo SMA jest dosyć powszechne – według różnych badań pojedynczą mutację w genie SMN1 posiada co 50., a może nawet co 34. osoba.

W leczeniu SMA dokonał się w ostatnich latach prawdziwy przełom. Do niedawna pacjentom mogliśmy zaoferować jedynie rehabilitację, opiekę ortopedyczną, wsparcie oddechowe czy żywieniowe. Obecnie na świecie zarejestrowane są trzy terapie modyfikujące przebieg choroby. Im szybciej wdrożona jest terapia, tym lepsze są jej efekty, dlatego tak ważne są badania przesiewowe noworodków. Dzięki nim, możliwe jest rozpoczęcie leczenia, zanim jeszcze pojawią się objawy choroby. Wiemy, że objawy, takie jak nawet niewielkie osłabienie czy zeszczuplenie mięśni, oznaczają, że doszło już do uszkodzenia motoneuronów, a cały proces chorobowy zapewne rozpoczął się dużo wcześniej. Ważne jest więc, żeby wdrożyć leczenie ochraniające motoneurony i zapobiegające ich obumieraniu, zanim do tego dojdzie. Wtedy pacjent ma większe szanse na bycie bardziej sprawnym, a nawet w pełni sprawnym. Nowoczesne terapie dają szanse na zatrzymanie choroby, co w chorobach przewlekłych, stale postępujących, jest już ogromnym sukcesem, ale co więcej – u znakomitej większości leczonych pacjentów obserwujemy poprawę stanu ruchowego, a także innych funkcji – połykania, oddychania, mówienia. To ogromna korzyść dla samego pacjenta, który może realizować swoje plany życiowe, pasje, marzenia. To również korzyść dla całego jego otoczenia, bo bardziej sprawny pacjent jest bardziej samodzielny i nie wymaga tak dużego zaangażowania opiekunów.

Jak wspomniałam, obecnie zarejestrowane są trzy terapie modyfikujące przebieg SMA. Terapia genowa polega na dostarczeniu do organizmu pacjenta prawidłowego genu SMN1 za pomocą nośnika czyli tzw. wektora, którym jest mały, zmodyfikowany genetycznie wirus. Lek, w postaci ogromnej liczby cząsteczek wirusa zawierającego gen SMN1, podaje się w jednorazowym wlewie dożylnym.

Dwa pozostałe leki – nusinersen i risdiplam – działają inaczej. Ich celem jest, bliźniaczy do genu SMN1,  gen SMN2. Gen SMN2 posiada każdy z nas i jest to w pewnym sensie gen zapasowy. U osoby zdrowej głównym źródłem białka SMN jest gen SMN1, który produkuje około 85-90% białka SMN. Gen SMN2, ze względu na niewielkie różnice w budowie w porównaniu z genem SMN1, produkuje jedynie około 10-15% białka SMN. U osoby chorej gen SMN1 jest zmutowany i nie działa, a zatem całość znajdującego się w organizmie białka SMN pochodzi z tego zapasowego genu SMN2. To, ile kopii zapasowego genu SMN2 posiada pacjent, a zatem ile prawidłowego białka SMN produkuje jego organizm, przekłada się na ciężkość objawów. Im mniej kopii genu SMN2 i mniej białka SMN, tym cięższy przebieg choroby. Większość pacjentów z SMA1 ma zazwyczaj tylko dwie kopie genu SMN2, pacjenci z SMA 2 najczęściej mają trzy kopie tego genu, natomiast pacjenci z typem 3 i 4 mają 3-4, a nawet więcej kopii genu SMN2.

Działanie nusinersenu i risdiplamu polega na takiej modyfikacji genu SMN2, która prowadzi do zwiększania produkcji białka SMN. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły, że u osób otrzymujących te leki wzrasta poziom białka SMN.

Nusinersen, czyli jedyna obecnie refundowana w Polsce terapia SMA, jest tzw. antysensownym nukleotydem, który nie przechodzi przez barierę krew-mózg i dlatego musi być podawany jak najbliżej motoneuronów, czyli bezpośrednio do kanału kręgowego. Risdiplam jest natomiast małą cząsteczką, która z łatwością penetruje do różnych tkanek, a także przechodzi też przez barierę krew-mózg, co umożliwia podawanie tego leku drogą doustną. Risdiplam jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie wraz z krwią dostarczany do wszystkich narządów. Jest to o tyle istotne, że białko SMN występuje we wszystkich tkankach  i u pacjentów z SMA jego poziom jest obniżony nie tylko w rdzeniu, ale także w wątrobie, sercu czy w kościach. Risdiplam jest pierwszą doustną terapią SMA.

Każdy lek, żeby mógł wejść do ogólnego stosowania, musi przejść szereg badań przedklinicznych
i klinicznych, które najpierw udowadniają, że terapia jest bezpieczna, a następnie, że jest skuteczna. Risdiplam był – i nadal jest – badany w czterech programach badań klinicznych: FIREFISH, SUNFISH,  JEWELFISH i RAINBOWFISH.

Badanie FIREFISH rozpoczęło się w 2016 r. i obejmowało niemowlęta pomiędzy 1 a 7 miesiącem życia, z dwiema kopiami genu SMN2 i z typem 1 SMA. W pierwszej fazie tego badania dobierano dawkę leku: taką, która jest bezpieczna i jednocześnie skuteczna. W kolejnych fazach wszystkim dzieciom uczestniczącym w badaniu podawano już tę dobraną dawkę. Celem  postawionym w tym badaniu było to, aby dziecko po 12 miesiącach leczenia osiągnęło zdolność samodzielnego siedzenia przez co najmniej 5 sekund. Pamiętajmy, że dzieci z typem 1 SMA nigdy nie siedzą samodzielnie, a zatem jeśli osiągną ten kamień milowy w rozwoju ruchowym, jest to znacząca poprawa. Okazało się, że po 12 miesiącach przyjmowania risdiplamu 29% pacjentów było w stanie samodzielnie siedzieć przez minimum 5 sekund, a po kolejnych 12 miesiącach – zdolność samodzielnego siedzenia osiągnęło 61% dzieci. To nigdy nie zdarzyłoby się w naturalnym przebiegu choroby, bez stosowania terapii. Ponadto po 24 miesiącach leczenia 44% dzieci siedziało samodzielnie przez co najmniej 30 sekund. Jeśli chodzi o bardziej szczegółowe wyniki badania FIREFISH, to po 24 miesiącach leczenia risdiplamem 83% pacjentów nie wymagało stałej wentylacji mechanicznej, znakomita większość pacjentów (95%) zachowała zdolność połykania, a 76% mogła być odżywiana wyłącznie doustnie. Kilka procent pacjentów osiągnęło nawet zdolność chodzenia, co jest zupełnie niezwykłe w tej grupie dzieci. Kolejnym parametrem ocenianym w tym badaniu była liczba hospitalizacji. Zanim pojawiły się leki modyfikujące przebieg SMA1, dzieci bardzo wiele czasu spędzały w szpitalu, przede wszystkim z powodu ciężkich infekcji, w tym zapalenia płuc. Średnio liczba hospitalizacji u nieleczonych dzieci wynosi 4-8 na rok. Badanie FIREFISH pokazało, że dzięki leczeniu risdiplamem, liczba hospitalizacji  istotnie spadła, a 34% dzieci nie wymagało ani jednej hospitalizacji w ciągu 2 lat terapii. Co bardzo ważne, nie odnotowano żadnych objawów niepożądanych związanych z lekiem, które spowodowałyby wyłączenie pacjenta z badania.

Drugie badanie kliniczne – badanie SUNFISH – obejmowało pacjentów od 2 do 25 roku życia z SMA typu 2 oraz typu 3, którzy utracili zdolność samodzielnego chodzenia. W fazie pierwszej tego badania, podobnie jak w badaniu FIREFISH, dobierano bezpieczną i skuteczną dawkę leku, dostosowaną do wagi pacjenta. Następnie rozpoczęła się faza druga, w której przez pierwsze 12 miesięcy 1/3 uczestników badania otrzymywała placebo (substancję nieaktywną), a druga grupa pacjentów (2/3) otrzymywała risdiplam. Było to badanie podwójnie zaślepione, co oznacza, że ani pacjent ani lekarz nie wiedzą, czy pacjent otrzymuje lek czy placebo. Najważniejszym parametrem ocenianym w tym badaniu była zmiana w skali MFM (Motor Function Measure) po 12 i 24 miesiącach leczenia. W naturalnym przebiegu choroby ta zmiana jest zawsze negatywna, czyli pacjenci tracą kolejne punkty, natomiast w badaniu SUNFISH była to zmiana pozytywna, pacjenci po 24 miesiącach leczenia uzyskiwali kolejne punkty, co odzwierciedlało ich większą sprawność. Istotna poprawa była widoczna także w skali RULM, dotyczącej funkcji kończyn górnych, oraz w kwestionariuszach subiektywnej oceny pacjentów i ich opiekunów.

Pozytywne wyniki badań FIREFISH i SUNFISH stały się podstawą do zarejestrowania risdiplamu. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, jest to lek przeznaczony do stosowania u pacjentów powyżej 2 miesiąca życia z potwierdzonym badaniem genetycznym SMA, z klinicznym rozpoznaniem  SMA typu 1, 2 lub 3, lub z jedną, dwiema, trzema lub czterema kopiami genu SMN2, czyli także u pacjentów bezobjawowych. Populacja pacjentów, u których może być stosowany risdiplam, jest więc szeroka, wyłączeni są jedynie pacjenci z SMA typu 4.

Po rejestracji leku, badania FIREFISH i SUNFISH przeszły w tzw. fazę przedłużoną, otwartą i trwają dalej, aby nadal obserwować bezpieczeństwo i skuteczność leczenia. Pacjenci otrzymujący lek w tych badaniach są nadal poddawani regularnej ocenie, monitorowane jest także bezpieczeństwo terapii.

JEWELFISH było od początku badaniem otwartym, co oznacza, że wszyscy uczestniczący w nim pacjenci otrzymują  risdiplam. Zupełnie inne są jednak kryteria włączenia do tego badania, ponieważ obejmuje ono pacjentów z różnymi typami SMA, w wieku od 6 miesiąca do 60 roku życia, którzy już wcześniej otrzymywali jakieś leczenie SMA, np. terapię genową lub nusinersen. Są więc to pacjenci w bardzo różnym stanie i w różnej fazie choroby, co nieco utrudnia analizowanie wyników. Niemniej, po 12 miesiącach leczenia risdiplamem została zauważona stabilizacja objawów, a u części pacjentów – istotna poprawa w skalach funkcjonalnych, przy braku skutków ubocznych związanych z leczeniem. Obecnie czekamy na rezultaty, jakie pacjenci uzyskają po 24 miesiącach przyjmowania leku.

RAINBOWFISH jest badaniem wyjątkowym, bo dotyczy pacjentów przedobjawowych czyli takich, którzy mają potwierdzone SMA badaniem genetycznym, natomiast nie mają jeszcze objawów. Do badania rekrutowani są pacjenci do 6 tygodnia życia. Jest to także badanie otwarte, czyli wszyscy uczestniczący w nim pacjenci otrzymują  risdiplam. Pierwszoplanowym ocenianym parametrem jest odsetek pacjentów, którzy po 12 miesiącach leczenia uzyskają zdolność siedzenia powyżej 5 sekund. Ponadto oceniany jest procent pacjentów pozostających przy życiu po tym czasie leczenia, oddychających samodzielnie bez wspomagania wentylacji, zachowujących zdolność połykania
i możliwość żywienia jedynie doustnego. Pacjenci oceniani są pod kątem osiągania tzw. kamieni milowych w rozwoju ruchowym i oczywiście monitorowane jest bezpieczeństwo terapii. W badaniu docelowo ma wziąć udział około 25 pacjentów. Obecnie znane są wyniki dla 5 pacjentów, którzy leczeni byli co najmniej 12 miesięcy. Wśród nich dwóch ma dwie kopie genu SMN2, a więc można założyć
z bardzo dużym prawdopodobieństwem, że rozwinąłby się u nich najcięższy typ choroby –SMA1. Tymczasem, po 12 miesiącach leczenia wszyscy pacjenci są w stanie samodzielnie siedzieć i raczkować oraz odżywiani są doustnie, bez żadnego dodatkowego wspomagania. Czterech pacjentów jest
w stanie samodzielnie stać i chodzić. A jednym z tych chodzących pacjentów jest pacjent z jedynie dwiema kopiami genu SMN2. Jest więc to naprawdę ogromne osiągnięcie i znakomity efekt leczenia. Niewykluczone, że drugi z pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2 także osiągnie zdolność samodzielnego chodzenia, tylko w nieco późniejszym czasie. Generalnie, widzimy, że wczesne rozpoczęcie podawania leku przynosi bardzo dobre efekty.

Bardzo ważne jest to, że w żadnym z tych badań nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych risdiplamu, co pokazuje, że lek jest bezpieczny. We wszystkich badaniach odnotowano – średnio dwukrotny – wzrost poziomu białka SMN u pacjentów, już po 4 tygodniach leczenia. Bez względu na typ SMA, wiek, w którym wystąpiły pierwsze objawy, wiek w chwili rozpoczęcia leczenia czy stopień zaawansowania choroby, u większości pacjentów leczenie spowodowało stabilizację objawów choroby lub poprawę funkcji ruchowych, funkcji połykania czy oddechowych. Warto jeszcze raz przypomnieć, że SMA jest chorobą stale postępującą i w naturalnym przebiegu choroby nie obserwuje się dłuższych okresów zatrzymania jej progresji ani tym bardziej – poprawy stanu pacjenta.

Z własnych obserwacji mogę dodać, że  pacjenci zgłaszają, że mają więcej energii, mniej się męczą, głośniej i dłużej mogą mówić, i mają większą chęć do aktywnego życia. Ogromną zaletą risdiplamu jest doustne podawanie tego leku, w warunkach domowych. Pacjenci stosujący risdiplam nie wymagają hospitalizacji w specjalistycznych ośrodkach ani zabiegów inwazyjnych związanych z podawaniem leku, co jest szczególnie ważne w czasie pandemii COVID-19. Zmniejsza się tym samym dodatkowe koszty generowane dla systemu opieki zdrowotnej. Podawanie leku w domu nie zaburza istotnie życia rodzinnego, zawodowego czy społecznego pacjenta.

Generalnie, dzięki wszystkim lekom, które modyfikują przebieg SMA, zmienia się na korzyść nie tylko życie pacjenta, ale też całego jego otoczenia. Po pierwsze pacjent nie wymaga już tak intensywnej opieki czy wsparcia medycznego. Ponadto, zmienia się perspektywa życia pacjenta, szczególnie

u starszych  pacjentów, którzy dzięki leczeniu mogą planować studia, pracę, mogą zakładać rodziny, realizować swoje marzenia – jednym słowem – żyć pełnym życiem. Na pewno potrzebny jest dłuższy czas obserwacji, aby przekonać się, jak bardzo nowe terapie są skuteczne i bezpieczne. Ale nie jest wykluczone, że już niedługo, dzięki wczesnej terapii pacjentów bezobjawowych, rdzeniowy zanik mięśni, jaki znamy obecnie, przestanie istnieć, a diagnoza tej choroby będzie wiązała się z decyzją co do wyboru najbardziej odpowiedniego leczenia, które daje gwarancję normalnego życia.


źródło: mat. pras.