„Chociaż nastąpił znaczący postęp w paradygmacie leczenia SMA, nadal istnieją znaczne niezaspokojone potrzeby. Opierając się na dobrze scharakteryzowanym profilu leku nusinersen zbudowanym w ciągu ostatnich 10 lat, nieustannie badamy potencjał maksymalizacji wyników skuteczności bez uszczerbku dla bezpieczeństwa” – powiedziała dr n. farm. Stephanie Fradette, szefowa działu rozwoju terapii chorób nerwowo-mięśniowych w firmie Biogen. – „Zachęcające wstępne wyniki badania DEVOTE pokazują, że schemat stosowania wyższych dawek nusinersenu może szybciej spowolnić neurodegenerację, o czym świadczy zmniejszenie poziomów neurofilamentów w 64. dniu w porównaniu z zatwierdzoną dawką. Z czasem wyższy schemat dawkowania doprowadził do znaczących korzyści klinicznych u niemowląt z objawowym SMA. Z niecierpliwością czekamy na udostępnienie szczegółowych wyników społeczności SMA i organom ochrony zdrowia”.

 

DEVOTE to trzyczęściowe badanie, do którego włączono 145 pacjentów w różnym wieku i z różnymi typami SMA. Kluczowa kohorta z części B badania obejmowała dotychczas nieleczone dzieci z SMA o początku w wieku niemowlęcym (n=75), które randomizowano w stosunku 2:1, i które otrzymały badany schemat z wyższą dawką nusinersenu lub zatwierdzony schemat podawania leku z dawką 12 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy części B mierzył zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali Children's Hospital of Philadelphia-Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) po sześciu miesiącach, porównując schemat wyższych dawek nusinersenu z dopasowaną, nieleczoną, pozorowaną grupą kontrolną z badania ENDER fazy 3. ENDEAR jest jednym z dwóch kluczowych badań, które stanowiły podstawę do zatwierdzenia przez organy regulacyjne leku nusinersen w dawce 12 mg.

 

Kohorta z wyższą dawką wykazała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z wcześniej określoną, dopasowaną grupą kontrolną leczenia pozorowanego w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim była zmiana w CHOP-INTEND od wartości wyjściowej po sześciu miesiącach leczenia (średnia różnica najmniejszych kwadratów: 26,19; p<0,0001). Wyniki faworyzowały schemat z wyższą dawką w stosunku do schematu leczenia pozorowanego w zakresie drugorzędowych punktów końcowych i wykazywały tendencję na korzyść schematu z wyższą dawką w porównaniu z obecnie zatwierdzonym schematem 12 mg w odniesieniu do kluczowych biomarkerów i miar skuteczności leczenia. Schemat z zastosowaniem wyższej dawki był ogólnie dobrze tolerowany, a zgłaszane zdarzenia niepożądane były ogólnie zgodne z przebiegiem SMA i znanym profilem bezpieczeństwa nusinersenu. Odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych był niższy w przypadku wyższej dawki (60%; 30) w porównaniu z grupą 12 mg (72%; 18). Szczegółowe wyniki badania DEVOTE zostaną przedstawione na nadchodzących konferencjach medycznych.

 

Więcej informacji na temat badania DEVOTE (NCT04089566) można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov. Obecnie nusinersen jest zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA), do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) w dawce 12 mg.

 

DEVOTE było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2/3 z eskalacją dawki, zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i potencjalnej jeszcze większej skuteczności nusinersenu podawanego w wyższej dawce (50 mg/28 mg) niż obecnie zatwierdzony schemat (12 mg) w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Do badania włączono 145 pacjentów w różnym wieku i z różnymi typami SMA w ok. 42 ośrodkach na całym świecie. DEVOTE obejmuje niezaślepioną część mającą na celu ocenę bezpieczeństwa (część A), randomizowaną kohortę leczoną metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą (część B), następnie otwartą część leczenia (część C) w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji przejścia pacjentów z obecnie zatwierdzonej dawki nusinersenu na wyższą dawkę testowaną w badaniu. Część B badania obejmuje kohortę pacjentów o początku choroby w wieku niemowlęcym, która jest uważana za kluczową oraz kohorty
o późniejszym początku choroby.

Nusinersen jest zatwierdzony w ponad 71 krajach w leczeniu niemowląt, dzieci i osób dorosłych z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA). Jest podstawą opieki nad chorymi z SMA. Ponad 14 000 osób na całym świecie otrzymało terapię z zastosowaniem nusinersenu¹.

 

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), który celuje w podstawową przyczynę utraty motoneuronów poprzez nieustanne zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronu ruchowego (SMN) o pełnej długości wytwarzanego w organizmie.² Jest podawany bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, aby zapewnić leczenie w miejscu, gdzie rozpoczyna się choroba.² 

 

Nusinersen wykazał trwałą skuteczność w różnych grupach wiekowych i typach SMA z dobrze ugruntowanym profilem bezpieczeństwa na podstawie danych pacjentów leczonych przez okres do 10 lat^3,4 w połączeniu z niezrównanym doświadczeniem w świecie rzeczywistym. Program rozwoju klinicznego nusinersenu obejmuje ponad 10 badań klinicznych, do których włączono ponad 460 osób z szerokim spektrum populacji pacjentów, w tym dwa randomizowane badania z grupą kontrolną (ENDEAR i CHERISH). Otwarta, rozszerzona faza badania NURTURE ocenia długoterminowy wpływ leku nusinersen. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, bóle głowy, wymioty i bóle pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i ciężkiego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych. 

 

Firma Biogen uzyskała globalną licencję na rozwijanie, wytwarzanie i wprowadzanie na rynek leku nusinersen od firmy Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS).  

 

 

1. Dane pacjentów ogólnych, pacjentów korzystających z programu wczesnego dostępu do terapii oraz uczestników badań klinicznych w okresie do 31 grudnia 2022 r. 
2. Spinraza, INN-nusinersen (europa.eu) Dostęp: wrzesień 2024
3. Core Data sheet, Version 13, October 2021. SPINRAZA. Biogen Inc, Cambridge, MA.
4. Finkle et al. Cure SMA 2024. “Final Safety and Efficacy Data From the SHINE Study in Participants With Infantile-Onset and Later-Onset SMA“