Leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem wykazuje długoterminowe korzyści w zakresie przeżycia wolnego od  nawrotów u pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka w stadium II. COMBI-AD to pierwsze badanie, w którym wykazano 5-letnie przeżycie wolne od nawrotów przy stosowaniu terapii celowanej jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka w stadium III z mutacją BRAF^1.

Leczenie uzupełniające terapią celowaną dabrafenibem z trametynibem zmniejszyło ryzyko nawrotu lub zgonu o 49% w porównaniu z placebo¹ . Zaktualizowane dane pokazują, że terapia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem poprawiła wskaźnik przeżycia wolnego od odległych przerzutów, drugorzędowy punkt końcowy¹

Firma Novartis ogłosiła, że zaktualizowane dane z badania III fazy COMBI-AD zostały opublikowane w The New England Journal of Medicine. Badanie to wykazało, że ponad połowa pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po resekcji czerniaka w stadium III z mutacją BRAF V600 leczonych preparatami dabrafenib i trametynib w skojarzeniu żyła i nie miała nawrotów po 5 latach¹. Tymczasem według danych większość nawrotów czerniaka wysokiego ryzyka w stadium III  występuje na ogół w ciągu 5 lat^1,2.

- Opublikowane wnioski pokazują, że leczenie dabrafenibem i trametynibem po operacji zapewnia trwałe, długoterminowe korzyści w zakresie przeżycia wolnego od nawrotów u osób z wysokim ryzykiem nawrotu czerniaka - powiedział prof. dr n. med. Reinhard Dummer, Wiceprzewodniczący Wydziału Dermatologii, Szpitala Uniwersyteckiego w Zurychu.  - Te dane uzupełniają rosnącą liczbę dowodów wskazujących na kliniczną wartość dabrafenibu  i trametynibu jako terapii uzupełniającej.

 

Wyniki wykazały, że 52% pacjentów (95% CI, 48-58%) leczonych preparatami dabrafenib + trametynib żyło i nie miało nawrotów po 5 latach w porównaniu z 36% pacjentów (95% CI, 32-41%), którzy otrzymywali placebo. Mediana czasu przeżycia wolnego od nawrotów (RFS) nie została osiągnięta w grupie dabrafenib + trametynib (95% CI, 47,9 miesiąca-NR) w porównaniu do 16,6 miesiąca (95% CI, 12,7-22,1 miesiąca) w grupie placebo. Leczenie preparatami dabrafenib + trametynib zmniejszało ryzyko nawrotu lub zgonu o 49% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka, HR, 0,51 [95% CI, 0,42-0,61])¹. Dane te  zostały zaprezentowane podczas Programu Naukowego Wirtualnego ASCO 2020.

 

Analiza podgrup wykazała ogólnie podobną korzyść w zakresie RFS we wszystkich podgrupach chorych , zgodnie z oceną stopnia zaawansowania według kryteriów AJCC-7. Wskaźnik przeżycia wolnego od przerzutów odległych (DMFS) po pięciu latach, drugorzędowy punkt końcowy, wyniósł 65% (95% CI, 61-71%) u pacjentów leczonych preparatami dabrafenib + trametynib w porównaniu z 54% (95% CI, 49-60 %) u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. COMBI-AD jest kontynuowane w celu oceny drugorzędowego punktu końcowego - przeżycia całkowitego (OS); analiza OS podczas pierwszej analizy okresowej wykazała wskaźnik 3-letniego OS wynoszący 86% w grupie dabrafenib + trametynib w porównaniu z 77% w grupie placebo. Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego były korzystniejsze w przypadku stosowania terapii skojarzonej dabrafenib + trametynib w porównaniu z placebo, ale wcześniej określony  próg istotności statystycznej dla analizy okresowej wynoszący P = 0,000019 nie został osiągnięty.

 

- Osiągnięcie pięcioletniego okresu bez nawrotu choroby to niezwykle istotny moment dla pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka w stadium III - powiedział dr n. med. Jeff Legos, MBA, Starszy Wiceprezes, Dyrektor ds. Rozwoju Leków Onkologicznych w firmie Novartis Oncology. - Terapia skojarzona dabrafenib + trametynib daje nowe możliwości dla pacjentów żyjących z zaawansowanym czerniakiem. Jesteśmy dumni z głębokich i trwałych korzyści wykazanych w badaniu COMBI-AD i wdzięczni pacjentom, badaczom i ich rodzinom, którzy wzięli udział w tym badaniu klinicznym.

 

W okresie przedłużonej obserwacji wszyscy pacjenci ukończyli terapię. Nie było znaczącej klinicznie różnicy między grupą dabrafenib + trametynib i grupą placebo pod względem częstości lub ciężkości poważnych zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w okresie obserwacji.

 

Każdego roku na całym świecie rozpoznawanych jest ponad 285 000 przypadków czerniaka, a około połowa z nich ma mutację BRAF^3,4. U pacjentów leczonych chirurgicznie z powodu czerniaka w stadium III może występować  ryzyko nawrotów, ponieważ komórki czerniaka mogą pozostać w organizmie po operacji⁵.

 

Badanie COMBI-AD to kluczowe badanie fazy III oceniające dabrafenib i trametynib u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600E/K, w III stopniu zaawansowania, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwnowotworowego. Jest to badanie z najdłuższym okresem obserwacji, wynoszącym 60 miesięcy, i największym jak dotąd zbiorem danych dotyczących pacjentów z czerniakiem o III stopniu zaawansowania, którzy otrzymali adjuwantową terapię celowaną.^1,6

                                                             

Jest to badanie prowadzone w dwóch grupach równoległych z randomizacją  metodą podwójnie ślepej próby, fazy III, dotyczące dabrafenibu w połączeniu z trametynibem w porównaniu do dwukrotnego placebo w terapii adjuwantowej czerniaka po chirurgicznej resekcji. Pacjenci z zaawansowanym czerniakiem skóry, potwierdzonym w badaniu histopatologicznym z mutacją BRAF V600E/K  [o stopniu zaawansowania IIIA (przerzuty do węzłów chłonnych> 1 mm), IIIB lub IIIC] po pełnej resekcji zostali zweryfikowani pod kątem kwalifikacji do udziału w badaniu. Uczestnicy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dabrafenib (150 mg dwa razy na dobę) i trametynib (2 mg raz na dobę) w skojarzonej terapii lub dwukrotnie placebo przez okres do jednego roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie bez nawrotu,
a drugorzędowe punkty końcowe obejmują analizę przeżycia całkowitego, przeżycia bez przerzutów odległych, brak wznów oraz bezpieczeństwa. ¹,⁷

 

O kombinacji dabrafenib + trametynib
Dabrafenib i trametynib są lekami wydawanymi na receptę, które mogą być stosowane zgodnie ze wskazaniami zawartymi  w aktualnych charakterystykach produktów leczniczych^8,9, tj.:
- u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami
z mutacją genu BRAF V600
- w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji
- w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600

Aktualnie w Polsce leki dabrafenib i trametynib są refundowane w leczeniu skojarzonym w ramach programu lekowego wyłącznie u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z potwierdzoną mutacją BRAF V600.

Źródło: Novartis
Foto: kjpargeter