Gdzie znajdują zastosowanie?

Antysensowne oligonukleotydy są przełomem w leczeniu uwarunkowanych genetycznie chorób neurodegeneracyjnych.

Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia dystrofii Duchenne’a oraz rdzeniowy zanik mięśni (SMA). Kolejnym stwardnienie zanikowe boczne (ALS) o podłożu genetycznym, związane z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1. ASO pomaga przywracać produkcję prawidłowego białka, spowalniając przebieg choroby ALS, dla której średnia przeżycia pacjentów nie leczonych wynosi od 3 do 5 lat.

Na horyzoncie mamy również leczenie dystrofii miotonicznej typu pierwszego. Jednak największym sukcesem terapeutycznym antysensownych oligonukleotydów jest ich zastosowanie w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Wprowadzenie nusinersenu, który jest właśnie antysensownym oligonukleotydem, to przełom w terapii pacjentów z SMA, diametralnie zmieniający ich życiową perspektywę.

Jak terapia wpływa na pacjentów?

Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, które prowadzi do zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1 (gen przeżycia motoneuronów), polegająca na delecji eksonu 7. Gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję białka SMN, którego brak prowadzi do degeneracji motoneuronów.

Każda zdrowa osoba ma dwa geny – SMN1 i SMN2. Gen SMN1 produkuje większość, bo ok. 90% białka SMN, a gen SMN2 ok. 10%. U osoby chorej, ze zmutowanym genem SMN1, ten gen nie produkuje białka, więc jego jedynym źródłem jest gen SMN2. Jednak ilość powstającego białka jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby.

Nusinersen przyłącza się w odpowiednim miejscu do genu SMN2, powodując w konsekwencji zwiększenie produkcji białka SMN. Terapia prowadzi do szybkiego wzrostu poziomu białka SMN w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek podawany jest dokanałowo, aby bezpośrednio dotrzeć do komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym.

 

Co na temat skuteczności i efektów terapii nusinersenem mówią długofalowe obserwacje z praktyki klinicznej (RWE) oraz ostatnio zaktualizowana metaanaliza Hagenackera?

Opublikowana w Advanced Therapy Metaanaliza Hegenackera, obejmująca dostępne wyniki badań nad skutecznością nusinersenu do 2024 r., ma duże znaczenie – zwłaszcza w kontekście leczenia dorosłych, którzy pierwotnie nie byli włączani do badań klinicznych, choć lek zarejestrowano dla całej populacji, zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dzięki obserwacjom i metaanalizom można ocenić efekty terapii u dorosłych i lepiej rozumieć jej działanie poza ściśle kontrolowanymi warunkami badań klinicznych.

Znaczenie metaanalizy jest też ważne, jeśli chodzi o czas obserwacji oraz wielkość populacji. Z tego powodu badania obserwacyjne i metaanalizy, które gromadzą dane z wielu publikacji, obejmujących nawet małą liczbę chorych, są niezwykle istotne dla oceny efektów leczenia. Metaanaliza Hagenackera objęła dane dotyczące ponad tysiąca chorych leczonych nusinersenem, co stanowi ogromny materiał w kontekście choroby rzadkiej.

Z metaanalizy wynika, że nusinersen powoduje stabilizację, a u wielu pacjentów także poprawę funkcji motorycznych i to w dłuższej perspektywie czasowej. Pamiętajmy, że zatrzymanie postępu choroby w takich schorzeniach jak SMA, w których stan pacjenta nieuchronnie się pogarsza, jest już dużym sukcesem. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań zawodowych, naukowych, w życiu rodzinnym a także umożliwia realizację marzeń. Poprawa jakości życia jest realna i wyraźna w wielu aspektach codziennego funkcjonowania.

W metaanalizie Hagenackera pacjentów podzielono na grupy według czasu obserwacji. Wykazano, że poprawa występowała u wszystkich pacjentów – zarówno u chorych leczonych przez mniej niż rok, jak i tych objętych terapią przez dwa do trzech lat, a także u pacjentów pozostających w leczeniu ponad cztery lata.

W każdym przedziale czasowym zauważono poprawę. Największe efekty obserwowano u pacjentów chodzących, szczególnie w pierwszych trzech latach leczenia. Kluczowy był tu test HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), stosowany u pacjentów dorosłych, w którym istotna klinicznie poprawa to minimum trzy punkty więcej, co w praktyce może oznaczać zdobycie nowych umiejętności ruchowych, takich jak podniesienie ręki czy przekręcenie się na bok. W naturalnym przebiegu choroby (bez leczenia) pacjent co roku traci średnio pół punktu w teście HFMSE. Poprawa o półtora punktu po leczeniu oznacza zysk o trzy punkty względem naturalnego przebiegu SMA.

Poprawa była też odnotowana w teście RULM (Revise Upper Limb Measure), szczególnie przydatnym u pacjentów niechodzących, oceniającym funkcję kończyn górnych. Także tutaj obserwowano istotną klinicznie poprawę (o co najmniej 2 punkty). W sześciominutowym teście marszu (6MWT), wykonywanym u pacjentów chodzących, poprawa o 30 metrów była uznawana za klinicznie istotną. Osiągało ją około 50% pacjentów.

Nusinersen wykazuje więc długoterminową skuteczność w stabilizacji i poprawie funkcji motorycznych.

Metaanaliza dotyczyła głównie młodzieży i dorosłych, czyli grupy rzadziej badanej w początkowych fazach rozwoju terapii. Zebrane dane okazują się bardzo przydatne przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dla nowych pacjentów. Pozwalają porównać dostępne opcje leczenia w sposób obiektywny i na podstawie dowodów, a nie tylko przypuszczeń.

W metaanalizie została uwzględniona nasza praca z 30. miesięcznej obserwacji, z której wynika, że w teście HFMSE ponad 70% pacjentów uzyskało poprawę istotną klinicznie, a u pozostałych odnotowano stabilizację. Tylko u niewielkiego odsetka pacjentów nie obserwowano żadnych pozytywnych zmian. Obecnie przygotowujemy publikację wyników z 50. miesięcznej obserwacji klinicznej leczenia nusinersenem.

Co wiemy na temat efektów terapii w zakresie poprawy jakości życia i stanu emocjonalnego pacjentów?

Standaryzowane i powszechnie stosowane testy, HFMSE, RULM czy 6MWT, pozwalają porównywać wyniki w skali międzynarodowej. Są one nie tylko narzędziem oceny skuteczności leczenia, ale również podstawą do komunikacji między zespołami badawczymi i klinicznymi na całym świecie.

Oprócz wyników obiektywnych testów ważne są także relacje samych pacjentów, którzy wskazują na takie efekty leczenia, jak wzrost wytrzymałości, poprawę siły głosu czy funkcji połykania. U pacjentów z zaawansowaną postacią SMA poprawa w tych obszarach przekłada się bezpośrednio na jakość życia: skrócenie czasu jedzenia, poprawę komunikacji z otoczeniem czy zmniejszenie potrzeby stosowania wentylacji wspomaganej.

Poprawa siły mięśniowej, wydolności oddechowej i sprawniejsze odkrztuszanie wydzieliny prowadzą do mniejszej liczby powikłań, takich jak infekcje dróg oddechowych, w tym groźne dla życia zapalenie płuc. Pacjenci zyskują większą samodzielność, co przekłada się również na komfort ich rodzin i opiekunów.

Leczeni pacjenci coraz śmielej realizują swoje plany i marzenia. Wielu z nich podejmuje nowe aktywności, takie jak podróże, nurkowanie, uprawie sportów paraolimpijski (np. boccia), a nawet skoki spadochronowe, a wielu chorych decyduje się na potomstwo. Jeden z pacjentów, który od wczesnego dzieciństwa porusza się na wózku, ożenił się i wiedzie satysfakcjonujące życie rodzinne. To dowód na to, że terapia wpływa pozytywnie nie tylko na ciało, lecz także na poczucie bezpieczeństwa i możliwość planowania przyszłości.

W jaką stronę idą badania kolejnych właściwości antysensownych oligonukleotydów? Czy nadzieją dla chorych może być stosowanie wyższych dawek nusinersenu

Dane z badań klinicznych, a także dane z RWE (real-world experiences), czyli z rzeczywistej praktyki klinicznej, wykazały, że lek stosowany nawet kilka lat jest bezpieczny. Działania niepożądane związane są głównie z dokanałową drogą podania, nie zaś z samym lekiem. Już na etapie badań klinicznych było wiadomo, że wyższy poziom białka SMN, uzyskiwany dzięki większej dawce, przekłada się na lepsze efekty kliniczne.

Powyższe fakty wskazują, że wyższa dawka leku może być skuteczniejsza przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa. Ta koncepcja została zrealizowana w badaniu DEVOTE, w którym dawkę podtrzymującą nusinersenu zwiększono z 12 do 28 mg, co oznacza wzrost aż o 230%.

W badaniach skuteczności wyższej dawki nusinersenu pojawił się nowy biomarker – neurofilamenty, które są wskaźnikiem uszkodzenia motoneuronów. Im wyższy poziom neurofilamentów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub surowicy, tym bardziej nasilony proces degeneracyjny motoneuronów. Okazało się, że po wyższej dawce nusinersenu poziom neurofilamentów spada, co świadczy o zahamowaniu procesu degeneracji. Szybsze zahamowanie procesu chorobowego zwiększa szanse na poprawę uszkodzonych lub zachowanie funkcji zdrowych motoneuronów.

Czym jest SMA?

Rdzeniowy zanik mięśni (ang. Spinal Muscular Atrophy, SMA) jest chorobą neurodegeneracyjną o podłożu genetycznym. To ciężka choroba z grupy schorzeń nerwowo-mięśniowych. W konsekwencji wady genetycznej u osób chorych dochodzi do obumierania neuronów w rogach przednich rdzenia kręgowego, odpowiadających za prawidłową pracę mięśni. Brak przewodzenia impulsów nerwowych pomiędzy rdzeniem a mięśniami prowadzi do postępującego zaniku mięśni i uogólnionego wyniszczenia organizmu. Czucie i dotyk nie są zaburzone, a rozwój poznawczy i emocjonalny przebiegają prawidłowo. SMA jest chorobą dotyczącą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Pojawienie się pierwszych objawów bezpośrednio po urodzeniu, w okresie niemowlęcym, wiąże się z najcięższym przebiegiem choroby i złym rokowaniem dla przeżycia.

SMA dotyka osoby w różnym wieku, jednak w ponad 70% przypadków objawy pojawiają się w okresie niemowlęcym albo w wczesnym dzieciństwie. Średnio u jednego na 7 tys. urodzonych niemowląt występuje wada genetyczna będąca przyczyną SMA, która prowadzi do rozwoju choroby i jej objawów na pewnym etapie życia. Podstawę SMA stanowi mutacja w genie odpowiedzialnym za kodowanie białka SMN (ang. survival motor neuron protein), niezbędnego do przeżycia i prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych. Taką mutację ma w Polsce średnio jedna na 35 osób.

Szacuje się, że w Polsce żyje około 1300 osób z SMA, a każdego roku rodzi się około 35–40 dzieci z tą chorobą.

Materiał kampanii edukacyjnej „Strumień życia w SMA” z tegorocznym hasłem: „W kierunku niezależności"

Więcej informacji o SMA na stronie: www.fsma.pl