Nowy sposób osłabiania biologii guza. Podwójne hamowanie HIF może zwiększać skuteczność immunoterapii
Opublikowane 07 kwietnia 2026
W onkologii od lat wiadomo, że sam nowotwór to nie tylko masa nieprawidłowo dzielących się komórek, ale złożony układ biologiczny, który stale dostosowuje się do trudnych warunków. Jednym z najważniejszych mechanizmów tej adaptacji jest aktywność czynników indukowanych hipoksją, czyli HIF. To właśnie one pomagają komórkom nowotworowym przetrwać, przebudowywać metabolizm, tworzyć nowe naczynia, naciekać otaczające tkanki i osłabiać odpowiedź układu odpornościowego. W najnowszej pracy opublikowanej w „Journal of Experimental Medicine” badacze opisali nową klasę małych cząsteczek, które jednocześnie blokują HIF-1 i HIF-2. W modelach przedklinicznych takie podwójne hamowanie ograniczało wzrost guzów i wyraźnie poprawiało odpowiedź na immunoterapię.
Dlaczego HIF od lat pozostaje ważnym celem badań
Rola HIF w biologii nowotworu nie jest nowym odkryciem. Czynniki HIF-1α i HIF-2α należą do najważniejszych regulatorów komórkowej odpowiedzi na spadek dostępności tlenu, ale w tkance nowotworowej ten fizjologiczny mechanizm zostaje przejęty na korzyść guza. Aktywacja HIF sprzyja angiogenezie, zmianom metabolicznym umożliwiającym dalszy wzrost, przechodzeniu komórek w bardziej inwazyjny fenotyp, przebudowie otoczenia guza, powstawaniu cech komórek macierzystych nowotworu, a także ucieczce spod nadzoru immunologicznego. Autorzy przypominają, że w licznych publikacjach wykazywano związek wysokiej ekspresji HIF-1α lub HIF-2α w materiale guza z gorszym rokowaniem chorych na wiele typów nowotworów, w tym raka piersi, jelita grubego, płuca, trzustki i prostaty.
Jednocześnie HIF-1 i HIF-2, mimo znacznego podobieństwa strukturalnego, nie działają dokładnie tak samo. Jeden silniej wiąże się z szybką odpowiedzią komórki na stres i zmianami metabolicznymi, drugi bardziej z długotrwałą adaptacją i wspieraniem proliferacji. To właśnie z tego powodu autorzy uznali, że wybiórcze zahamowanie tylko jednego z tych dwóch czynników może okazać się biologicznie niewystarczające.
Nie selektywnie, ale podwójnie
Dotychczas najbardziej znanym przykładem farmakologicznego oddziaływania na ten szlak był belzutifan, czyli inhibitor HIF-2 stosowany w określonych wskazaniach, przede wszystkim związanych z chorobą von Hippel-Lindau oraz rakiem nerki. Nadal jednak nie było jasne, czy selektywne blokowanie HIF-2 wystarczy w bardziej typowych, heterogennych nowotworach litych, w których zarówno HIF-1, jak i HIF-2 mogą odgrywać istotną rolę.
Autorzy nowej pracy przyjęli więc inne założenie. Zamiast próbować zahamować wyłącznie jedno ramię odpowiedzi, postanowili opracować cząsteczki zdolne do jednoczesnego oddziaływania na HIF-1 i HIF-2. W tym celu wykorzystali komputerowo wspomagane projektowanie leków i analizę struktury kompleksu białkowego odpowiedzialnego za działanie HIF. Dzięki temu wytypowano potencjalne miejsca wiązania małych cząsteczek, a następnie przeszukano dużą bibliotekę związków chemicznych. Z tej ścieżki wyłoniły się związki, które następnie zoptymalizowano, uzyskując kandydatów o lepszych właściwościach biologicznych.
Nie tylko blokada, ale też degradacja białka
Najciekawsze w tej strategii okazało się to, że nowe związki nie działały wyłącznie przez osłabienie aktywności HIF, ale bezpośrednio wiązały się z białkami HIF-1α i HIF-2α, zaburzały ich łączenie z partnerem niezbędnym do działania, a następnie uruchamiały ich degradację. To ważna różnica w porównaniu z selektywnymi inhibitorami HIF-2, takimi jak belzutifan czy PT2385, które blokują funkcję HIF-2α, ale nie prowadzą do jego rozpadu.
Z biologicznego punktu widzenia to istotne, ponieważ oznacza, że nie mamy do czynienia z niespecyficznym osłabieniem komórki, lecz z ukierunkowanym trafieniem w centralny mechanizm regulacyjny, który pomaga nowotworowi przystosować się do niekorzystnych warunków.
Szerokie działanie w różnych nowotworach
Działanie związków nie ograniczało się do pojedynczego typu nowotworu. W badaniach laboratoryjnych inhibitory testowano w wielu liniach komórkowych pochodzących z różnych guzów litych, m.in. raka piersi, raka jelita grubego, nowotworów głowy i szyi, czerniaka, raka płuca, raka prostaty, raka trzustki, raka jajnika czy raka wątrobowokomórkowego. W zdecydowanej większości analizowanych przypadków obserwowano wrażliwość na co najmniej jeden z inhibitorów. To oczywiście nie oznacza jeszcze gotowości do zastosowania klinicznego, ale sugeruje, że autorzy nie uchwycili zjawiska ograniczonego do jednej wąskiej niszy biologicznej.
Hamowanie wzrostu guza i osłabienie jego unaczynienia
Równie ważne były doświadczenia na zwierzętach. W kilku modelach nowotworów nowe inhibitory ograniczały wzrost guzów jako monoterapia. W części doświadczeń obserwowano także wyraźny efekt antyangiogenny, czyli osłabienie tworzenia naczyń krwionośnych w obrębie guza. Dobrze wpisuje się to w znaną rolę HIF jako jednego z głównych regulatorów angiogenezy nowotworowej.
Autorzy zwracają też uwagę, że po terapii guzy wykazywały mniejszą skłonność do naciekania otaczających tkanek. To ważne, bo sugeruje, że hamowanie HIF może wpływać nie tylko na tempo wzrostu nowotworu, ale również na jego agresywność biologiczną.
Najciekawszy efekt: przebudowa mikrośrodowiska guza
Najmocniejszą częścią pracy nie wydaje się jednak samo spowolnienie wzrostu guza, ale wpływ na jego mikrośrodowisko immunologiczne. Autorzy od początku zakładali, że HIF nie tylko wspiera przeżycie komórek nowotworowych, ale też aktywnie przestawia mikrośrodowisko guza na tryb immunosupresyjny. W praktyce oznacza to wzrost ekspresji cząsteczek odpowiedzialnych za wyciszanie odpowiedzi przeciwnowotworowej oraz promowanie populacji komórek, które utrudniają skuteczne działanie limfocytów.
W badaniu wykazano, że po zastosowaniu inhibitorów HIF spadała ekspresja genów związanych nie tylko z angiogenezą, ale też z wyczerpaniem limfocytów T, punktami kontroli immunologicznej i innymi mediatorami immunosupresji. Jednocześnie rosła obecność komórek odpornościowych zdolnych do atakowania nowotworu, a malała liczba tych, które wspierają immunosupresję. Innymi słowy, leczenie zmieniało mikrośrodowisko z immunosupresyjnego na bardziej sprzyjające odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Dlaczego tak dobrze zadziałało połączenie z immunoterapią
Ta właśnie zmiana mikrośrodowiska prawdopodobnie tłumaczy, dlaczego nowe inhibitory tak dobrze wypadły w połączeniu z immunoterapią. W różnych modelach mysich nowotworów opornych lub słabo wrażliwych na blokadę punktów kontrolnych skojarzenie inhibitora HIF z przeciwciałem anty-CTLA-4 albo anty-PD-1 dawało wyraźnie lepsze wyniki niż sama immunoterapia. W zbiorczej analizie kilku modeli nowotworowych całkowitą odpowiedź po samej immunoterapii obserwowano u 3,3 proc. zwierząt, natomiast po terapii skojarzonej u 53 proc.
Co ważne, nie chodziło wyłącznie o przejściowe zahamowanie wzrostu. U części zwierząt uzyskano trwałą kontrolę choroby, a po ponownym podaniu komórek nowotworowych nie dochodziło już do nawrotu wzrostu guza. Autorzy interpretują to jako oznakę wytworzenia skutecznej, długotrwałej kontroli immunologicznej.
Lepszy wynik niż przy samym hamowaniu HIF-2
Istotną częścią pracy było też bezpośrednie porównanie z selektywnym inhibitorem HIF-2, PT2385. W badaniach nowych związków podwójne hamowanie HIF-1 i HIF-2 wypadało lepiej zarówno pod względem ograniczania wzrostu guza, jak i działania w połączeniu z immunoterapią. Silniej wpływało też na ekspresję genów związanych z angiogenezą i immunosupresją oraz mocniej ograniczało unaczynienie nowotworu. To właśnie ten element pracy wzmacnia argument, że w wielu nowotworach selektywne zahamowanie samego HIF-2 może być biologicznie zbyt wąskie.
Obiecujące wyniki bezpieczeństwa, ale nadal tylko przedkliniczne
Autorzy sporo miejsca poświęcili także bezpieczeństwu, co w przypadku interwencji uderzającej w tak podstawowy mechanizm adaptacyjny ma oczywiście duże znaczenie. Związki były biodostępne po podaniu doustnym, a w badaniach toksykologicznych u myszy nie obserwowano spadku masy ciała, zaburzeń zachowania ani laboratoryjnych cech uszkodzenia nerek czy wątroby. Nie wykazano też istotnych zmian histologicznych w głównych narządach nawet po dłuższym podawaniu.
Ciekawa była również obserwacja dotycząca oddychania. W przeciwieństwie do PT2385, który w badaniach wywoływał zaburzenia oddychania i zwiększał liczbę epizodów bezdechu, podwójny inhibitor nie powodował takich efektów. To wynik interesujący, ale nadal ściśle przedkliniczny i wymagający ostrożnej interpretacji.
Mocny sygnał naukowy, ale jeszcze nie gotowa terapia
To wszystko nie zmienia najważniejszego zastrzeżenia: mówimy o pracy przedklinicznej. Badanie obejmuje doświadczenia biochemiczne, komórkowe i zwierzęce, ale nie dostarcza jeszcze danych z badań klinicznych u ludzi. Warto również pamiętać, że liczebność grup zwierząt była niewielka, jak to zwykle bywa w tego typu badaniach eksperymentalnych. Wyniki są bardzo mocne jako sygnał biologiczny i translacyjny, ale zdecydowanie zbyt wczesne, by mówić o gotowym nowym leku.
Autorzy pokazują, że jednoczesne uderzenie w HIF-1 i HIF-2 może działać szerzej niż selektywna blokada jednego ramienia tego szlaku: hamować angiogenezę, osłabiać inwazyjność guza, zmieniać jego mikrośrodowisko immunologiczne i zwiększać skuteczność immunoterapii. Jeśli te obserwacje zostaną potwierdzone w kolejnych etapach badań, HIF może przestać być wyłącznie markerem agresywnej biologii nowotworu, a stać się jednym z najciekawszych celów terapeutycznych w leczeniu guzów litych.
Źródło: Shaima Salman i wsp., Targeting conserved domains of hypoxia-inducible factors for cancer therapy, Journal of Experimental Medicine, 2026.
Autor:
Redakcja MedicalPress