Pierwotne niedobory odporności (PNO) to grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, inaczej nazywanych wrodzonymi błędami odporności, związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem jednego lub kilku elementów układu odpornościowego. Mogą być rozpoznawane w każdym wieku, u dzieci i u dorosłych. Zalicza się je do chorób rzadkich, a niektóre typy – do ultrarzadkich. Szacuje się, że częstość występowania PNO to 1 na 1000 osób, co oznaczałoby 40 tys. chorych w Polsce, jednak do tej pory wykryto zaledwie ok. 5 tys. przypadków. Opóźnienie w prawidłowym rozpoznaniu choroby u dzieci wynosi średnio ok. 5 lat, a u dorosłych ok. 10-11 lat.

Jest lepiej, ale…

W ostatnich latach liczba rozpoznawanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności wzrasta. Przede wszystkim wykrywa się więcej defektów genetycznych, warunkujących wystąpienie PNO, a jest to możliwe m.in. dzięki dostępności narzędzi diagnostycznych – mówi dr hab. n. med. Małgorzata Pac, prof. IP CZD, Kierownik Kliniki Immunologii, Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. Ostatnia dostępna aktualizacja Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (International Union of Immunological Societies, IUIS) z 2022 roku mówi o 485 defektach genetycznych, odpowiadających za PNO. Wydaje się jednak, że w tej chwili może być ponad 500 wariantów genowych leżących u podstaw PNO. Warto nadmienić, że pierwsze klasyfikacje powstałe z inicjatywy WHO miały miejsce na początku lat 70. XX wieku, kiedy to wyróżniono tylko 16 niedoborów odporności. Zatem postęp jest olbrzymi.

Jednak – zwraca uwagę prof. dr hab. n. med. Jarosław Peregud-Pogorzelski, Konsultant Krajowy w dziedzinie Pediatrii, Kierownik Kliniki Pediatrii, Onkologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie – wciąż ok. 80 proc. pacjentów z PNO nie ma zapewnionej odpowiedniej opieki terapeutycznej, co związane jest z opóźnioną diagnostyką i na co składa się wiele czynników – brak wiedzy wśród lekarzy wynikający m.in. z braków w systemie kształcenia studentów, a konkretnie ze zbyt małej liczby godzin poświęconych immunologii klinicznej, a poza tym luki w dostępie do diagnostyki i leczenia oraz niewystarczająca liczba specjalistów. Owszem, mamy kampanie edukacyjne, inicjowane m.in. przez organizacje pacjenckie i platformy dostępne w internecie, ale to za mało. Rozpoznawalność PNO wciąż jest niska.

Kluczowy czynnik – wczesna diagnostyka

Kluczowym czynnikiem wpływającym na prawidłową opiekę i cały proces diagnostyczno-terapeutyczny osoby z PNO jest wczesna diagnostyka. Jednak, aby to nastąpiło, musi istnieć świadomość występowania tej grupy chorób, zarówno wśród pracowników ochrony zdrowia, jak i w społeczeństwie – podkreśla prof. Pac. – Kluczowa jest też znajomość symptomów pierwotnych niedoborów odporności. Powszechnie uważa się, że głównie są to nawracające infekcje. Ale to nie wszystko. Musimy zwracać uwagę na atypową etiologię zakażeń, na pojawianie się ich mimo szczepień, na powtarzające się zakażenia tym samym patogenem. W grupie PNO spotykamy też fenotypy nieinfekcyjne. Są to objawy czy choroby o podłożu autoimmunizacyjnym, do których należą np. te dotyczące innych narządów, m.in. autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Do fenotypów nieinfekcyjnych zalicza się też powiększenie węzłów chłonnych o niejasnej etiologii czy powiększenie śledziony i/lub wątroby.

Ważną kwestią jest dostępność do metod i narzędzi diagnostycznych, czyli np. czy możemy ocenić stężenie immunoglobulin u pacjentów z nawracającymi zakażeniami na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej. Istotna jest też umiejętność interpretacji uzyskanych wyników. Nie wystarczy spojrzeć na parametr. Trzeba go odnieść do wartości referencyjnych dla poszczególnych grup wiekowych. Ponadto duże znaczenie ma dostęp do immunologa, który ukierunkowuje dalszą diagnostykę bądź od razu stawia rozpoznanie PNO. Nie mniej ważna jest dostępność do innych specjalistów – ze względu na występowanie objawów czy chorób ze strony pozostałych układów i narządów.

A kiedy już zostanie dokonana właściwa diagnoza, koniecznie trzeba zagwarantować dostęp do różnych terapii. W przypadku niedoborów odporności z zaburzeniem produkcji przeciwciał najczęściej stosuje się terapię immunoglobulinami. W niektórych niedoborach odporności istnieje możliwość leczenia docelowego, np. transplantacji komórek krwiotwórczych.

Pierwszy i najważniejszy krok – w gabinecie lekarza POZ

Pierwotne niedobory odporności najczęściej są rozpoznawane w wieku dziecięcym. Dziecko, zwłaszcza na etapie żłobkowo-przedszkolnym zazwyczaj często choruje, nawet 10-12 razy w roku. I jeśli liczba infekcji zmniejsza się z upływem czasu, a ich przebieg łagodnieje, to nie ma powodu do zmartwienia. Kiedy jednak infekcje przebiegają w sposób nietypowy, ciężki, powikłany, wymagający hospitalizacji, a ponadto pojawiają się inne problemy zdrowotne, np. słabo reagująca na leczenie alergia, choroby autoimmunizacyjne(małopłytkowość, neutropenie), to takie dziecko zdecydowanie powinno trafić do immunologa z podejrzeniem niedoboru odporności – wyjaśnia dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK, Konsultantka Krajowa w dziedzinie Immunologii Klinicznej, Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu. – Ale rodzic najpierw udaje się z dzieckiem do lekarza pierwszego kontaktu, pediatry, ale też do alergologa, pulmonologa. I to oni powinni zachować największą czujność. To oni powinni przeprowadzić wywiad z rodzicami, m.in. na temat dotychczas przebytych chorób, ciężkich zakażeń czy PNO w rodzinie, zlecić pierwsze badania laboratoryjne – morfologię krwi z rozmazem, proteinogram, badania poziomu gammaglobulin IgG, IgE, IgA.

Choć infekcje są bardzo częstą manifestacją PNO, to ich brak wcale nie stanowi dowodu, że zaburzeń odporności nie ma. Problemy alergiczne, gastroenterologiczne, autoimmunizacyjne, choroby nowotworowe, przewlekłe powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych – to również powody skłaniające do zastanowienia, czy ich wspólnym mianownikiem nie jest właśnie niedobór odporności.

Niedoceniany wywiad rodzinny i nieumiejętna interpretacja badań laboratoryjnych

Dużo pracujemy nad świadomością lekarzy, aby wiedzieli, jak rozpoznawać pierwsze symptomy niedoborów odporności, jednak wciąż jest wiele braków – wyjaśnia prof. Kołtan. – Należy zwrócić uwagę na niedocenianie wywiadu rodzinnego i nieumiejętne interpretowanie badań laboratoryjnych. A konsekwencje późnych diagnoz mogą być tragiczne.

Historie pacjentów z PNO:

1. Czterej bracia kobiety zmarli w wieku od 3 do 10 lat, na skutek zakażenia o piorunującym przebiegu. Z powodu zakażenia zmarł także jej bratanek. Jej syn urodził się z ciąży prawidłowej, okres noworodkowy przebiegał bez istotnych zakłóceń. Jednak zaczęły się one później. Kiedy matka chłopca zapytała neonatologa, czy historia jej rodziny może wskazywać na jakieś zagrożenia dla jej syna, usłyszała: „Urodziła pani zdrowe dziecko i proszę nie wymyślać”. Taką samą odpowiedź kobieta otrzymała od pediatrów, którym w ciągu następnych trzech lat zadawała to pytanie. Kiedy objawy wskazujące na niedobory odporności u chłopca były już mocno rozwinięte, u matki wykonano badanie w kierunku genetycznie uwarunkowanych zaburzeń odporności. Okazało się, że jest ona nosicielką patogennej zmiany w genie SH2D1A, która prowadzi do zespołu limfoproliferacyjnego typu 1, sprzężonego z chromosomem X (XLP1, OMIM#308240).
2. Chłopiec z ciąży III, bliźniaczej (bliźnięta różnojajowe), poród o czasie, ciężar urodzeniowy 2160g (brata – 3000g), morfologia po urodzeniu: limfopenia poniżej 1000. Wywiad rodzinny obciążony zgonem niemowlęcia u siostry babci, u matki dziecka obumarcie płodu w 40. hbd (ciąża II), bez ustalonej przyczyny. Od urodzenia słaby przyrost wagi. Brak reakcji lekarzy na limfopenię (i cały wywiad!).
3. Chłopiec w wieku 2,5 miesiąca, podejrzenie zakażenia układu moczowego, przewlekła biegunka, skierowanie do szpitala, wykluczenie ZUM, nieprawidłowości hematologiczne: leukopenia z ciężką neutropenią. limfopenia (brak komentarza w dokumentacji medycznej), wysokie transaminazy. Wypis do domu z zaleceniem opieki w Poradni Hematologicznej i Chorób Wątroby. Później nadal obecne biegunka, gorączka, ciężka neutropenia i ciężka limfopenia, niedokrwistość i… „Brak wskazań do hospitalizacji w oddziale specjalistycznym, skierowanie do oddziału ogólno-pediatrycznego”. Kontrola morfologii: agranulocytoza, skrajnie niska liczba limfocytów i dopiero konsultacja immunologiczna – podejrzenie SCID (ang. severe combined immunodeficiency – ciężki złożony niedobór odporności).

Potrzebne badania przesiewowe

Sytuację w procesie diagnostyczno-terapeutycznym chorych z PNO z pewnością polepszyłoby wprowadzenie badań przesiewowych w kierunku niedoborów odporności i do tego powinniśmy dążyć – podkreśla dr hab. n. med. Monika Gos, prof. IMID, Kierownik Pracowni Genetyki Rozwoju Zakładu Genetyki Medycznej w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie. – Mamy jeden z lepiej działających programów badań przesiewowych noworodków, finansowany z Ministerstwa Zdrowia, a pierwotne niedobory odporności spełniają wszystkie kryteria. W krajach europejskich badania przesiewowe w kierunku PNO zostały wprowadzone przed badaniami w kierunku SMA*, u nas najpierw doczekaliśmy się takich badań w kierunku SMA. Teraz kolej na PNO. To też byłyby testy z kropli krwi, więc z jednej próbki moglibyśmy wykonać kilka badań w kierunku kilku jednostek chorobowych. Potrzebujemy tylko większego wsparcia ze strony immunologów klinicznych i dopracowania konkretów, m.in. kwestii weryfikacji ośrodków wykonujących badania i ujednolicenia norm. A może – wesprze nas sztuczna inteligencja? Choć u nas mogą być trudności z przekonaniem do niej lekarzy.

Skrócenie ścieżki diagnostycznej w PNO – możliwe, ale…

Aby tak się stało, niezbędne jest wprowadzenie określonych standardów – podkreślali uczestnicy XI Konferencji Polskiej Grupy Roboczej ds. Pierwotnych Niedoborów Odporności. To przede wszystkim uświadomienie (edukacja) lekarzy rodzinnych, pediatrów, jakie są sygnały ostrzegawcze PNO, tak u dzieci, jak u dorosłych – które przede wszystkim powinny wzbudzić czujność specjalistów. Prawidłowe odczytywanie tych sygnałów, trafna interpretacja wyników badań to podstawa. W diagnozowaniu tej choroby czas liczy się szczególnie. Chodzi o to, by pacjenci jak najszybciej zostali otoczeni właściwą opieką.

Eksperci zwracali także uwagę na brak dostępności lub utrudnioną dostępność do niektórych narzędzi diagnostycznych, na wciąż niezadowalającą współpracę lekarzy różnych specjalności, zajmujących się chorymi z PNO, na konieczność wprowadzenia nadzoru nad laboratoriami wykonującymi badania i ujednolicenie norm oraz na potrzebę wprowadzenia do koszyka świadczeń na poziomie POZ większej liczby badań diagnostycznych, jak również na zacieśnienie współpracy z organizacjami pacjenckimi, które pełnią istotną rolę w edukacji lekarzy, pacjentów i ich rodzin.

Jako Stowarzyszenie na rzecz osób z niedoborami odporności „Immunoprotect” włączamy się do każdej akcji, każdej kampanii społecznej, mającej na celu szerzenie świadomości na temat PNO – mówi Paweł Górniak, Prezes Zarządu  Stowarzyszenia. – Organizujemy warsztaty edukacyjne w szkołach, na terenie całego kraju, przygotowujemy materiały edukacyjne, a wśród nich min. ulotki, banery, infografiki, filmy. Nasze materiały trafiają również do gabinetów lekarzy POZ, do pediatrów. Chcemy bowiem w jak największym stopniu dotrzeć z wiedzą na temat pierwotnych niedoborów odporności do polskiego społeczeństwa, a zwłaszcza do rodziców małych dzieci. Optujemy również za tym, żeby jak najszybciej zostały wprowadzone w Polsce badania screeningowe noworodków pod kątem niedoborów odporności, bo to najlepsza metoda diagnostyczna.

XI Konferencja Polskiej Grupy Roboczej ds. Pierwotnych Niedoborów Odporności odbyła się 20 kwietnia 2024 roku w ramach obchodów Światowego Tygodnia Pierwotnych Niedoborów Odporności (22-29 kwietnia). Spotkanie zostało zorganizowane przez dr hab. n. med. Małgorzata Pac, prof. IP CZD, Kierownika Kliniki Immunologii, Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie, pod patronatem: Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie, European Reference Network for Immunodeficiency, Autoinflammatory, Autoimmune and Paediatric Rheumatic Diseases (ERN-RITA), Jeffrey Modell Centers Network, Jproject

źródło: Polska Grupa Robocza Pierwotnych Niedoborów Odporności