Olbrzymi postęp w wykrywaniu rodzajów defektów genetycznych PNO

Pierwotnie niedobory odporności (PNO), stanowią zróżnicowaną grupę chorób w większości uwarunkowanych genetycznie i związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem jednego lub kilku elementów układu odpornościowego. Zalicza się je do chorób rzadkich, a niektóre ich typy wręcz do ultrarzadkich. Co istotne, zarówno objawy, jak i przebieg kliniczny mogą być różne, nawet u chorych z tym samym defektem. Szacuje się, że częstość występowania PNO to nawet 1 na 1000 osób, co oznaczałoby 40 000 chorych na PNO w Polsce, ale do tej pory wykryto zaledwie około 5000 przypadków. Opóźnienie w prawidłowym rozpoznaniu choroby u dzieci wynosi średnio około 5 lat, z kolei u dorosłych – około 10–11 lat.

Warto zauważyć, że w ostatnich latach liczba rozpoznanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności wzrasta. Przede wszystkim wykrywa się więcej defektów genetycznych, warunkujących wystąpienie PNO, a jest to możliwe dzięki wielu czynnikom, m.in. dostępności narzędzi diagnostycznych. Szczególnie należy podkreślić dostępność badań genetycznych – tłumaczy dr hab. n. med. Małgorzata Pac, prof. IP CZD, Klinika Immunologii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. – Istotną rolę odgrywają inne badania układu odporności, jak np. badania immunofenotypu limfocytów metodą cytometrii przepływowej, z oceną poszczególnych subpopulacji limfocytów, ich toru dojrzewania itd.

Jak wyjaśnia prof. Pac, ostatnia dostępna aktualizacja Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (ang. International Union of Immunological Society, IUIS) z 2022 roku mówi o 485 defektach genetycznych odpowiadających za PNO. Wydaje się, że w tej chwili może być ponad 500 wariantów genowych leżących u podstaw PNO. Warto nadmienić, że pierwsze klasyfikacje powstałe z inicjatywy Światowej Organizacji Zdrowia miały miejsce na początku lat 70. XX wieku, kiedy to wyróżniono tylko 16 niedoborów odporności. Zatem postęp jest olbrzymi!

Dobrą opiekę nad chorym z PNO warunkuje wiele czynników

Na pewno kluczowym czynnikiem wpływającym na prawidłową opiekę i cały proces diagnostyczno-terapeutyczny osoby z PNO jest wczesna diagnostyka pierwotnych niedoborów odporności. Jednak, żeby to nastąpiło, to po pierwsze – musi istnieć świadomość występowania tej grupy chorób, zarówno wśród pracowników ochrony zdrowia (lekarzy rodzinnych, pediatrów, internistów, innych specjalistów) jak i w społeczeństwie – mówi prof. Pac.

Po drugie – kluczowa jest znajomość symptomów pierwotnych niedoborów odporności. Powszechnie uważa się, że PNO są to przede wszystkim nawracające infekcje, ale sprawa okazuje się bardziej skomplikowana. Musimy również zwracać uwagę na ich atypowy przebieg, na atypową etiologię zakażeń, na pojawianie się zakażeń pomimo szczepień, na powtarzające się zakażenia tym samym patogenem.

W grupie pierwotnych niedoborów odporności spotykamy też fenotypy nieinfekcyjne. Są to objawy czy choroby o podłożu autoimmunizacyjnym, do których należą np. cytopenie (np. małopłytkowość, autoimmunizacyjna neutropenia), a także choroby autoimmunizacyjne dotyczące innych narządów, m.in. autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Do fenotypów nieinfekcyjnych zalicza się też powiększenie węzłów chłonnych o niejasnej etiologii, czy powiększenie śledziony i/lub wątroby.

Prof. Pac zwraca też uwagę na występowanie nowotworów, które mogą być zarówno efektem PNO, gdyż istnieją niedobory odporności ze szczególną predyspozycją do nowotworów lub pierwszym objawem PNO.

Kolejną kwestią jest dostępność do metod i narzędzi diagnostycznych, np. to, czy możemy ocenić stężenie immunoglobulin u pacjentów z nawracającymi zakażeniami na poziomie podstawowej opieki. Istotna jest też umiejętność interpretacji uzyskanych wyników. Nie wystarczy spojrzeć na parametr – trzeba go odnieść do wartości referencyjnych dla poszczególnych grup wiekowych.

Jako następny czynnik należy wymienić dostęp do immunologa, który ukierunkowuje dalszą diagnostykę bądź od razu stawia rozpoznanie PNO. Ważna jest również dostępność do innych specjalistów – ze względu na występowanie objawów czy chorób ze strony innych układów i narządów (np. autoimmunizacyjnych o różnej lokalizacji), a także konieczność kompleksowej opieki.

Kiedy została już dokonana właściwa diagnoza, to musimy mieć zagwarantowany dostęp do różnych terapii, w zależności od typu niedoboru odporności. Najczęściej stosuje się terapię immunoglobulinami. Konieczna jest możliwość wyboru drogi podania immunoglobulin i powinien być to wybór świadomy, przedyskutowany przez pacjenta lub jego rodziców (w przypadku dziecka) i przez lekarza – podkreśla prof. Pac.

W niektórych niedoborach odporności jest możliwość zastosowania leczenia docelowego, np. transplantacji komórek krwiotwórczych. W opiece nad osobą z PNO istotna jest również dostępność do terapii genowej, do leczenia immunosupresyjnego, do nowoczesnych leków biologicznych, terapii enzymatycznej.

Celem leczenia w niedoborach odporności jest przede wszystkim poprawa jakości życia chorego. Leczenie ma przede wszystkim zapobiegać różnym zakażeniom oraz powikłaniom, które mogą zagrażać życiu. W niektórych pierwotnych niedoborach odporności (np. agammaglobulinemia Brutona) terapia musi być prowadzona przez całe życie. – stwierdza prof. Pac.

Wczesna diagnoza PNO podstawą skutecznego leczenia

Pierwotne niedobory odporności są zazwyczaj rozpoznawane w wieku dziecięcym. Trzeba pamiętać, że dziecko, zwłaszcza na etapie żłobkowo-przedszkolnym, ma prawo chorować bardzo często, nawet 10–12 razy w roku, i jeśli liczba infekcji zmniejsza się z upływem czasu, a ich przebieg łagodnieje, to najczęściej nie ma powodu do zmartwienia. Kiedy jednak infekcje przebiegają w sposób nietypowy, ciężki i/lub powikłany, wymagający często leczenia w szpitalu, gdyż trudno jest sobie z nimi poradzić w warunkach domowych, a ponadto pojawiają się inne problemy zdrowotne, np. słabo reagująca na leczenie alergia albo choroby autoimmunizacyjne (małopłytkowości, neutropenie), to takie dziecko zdecydowanie powinno trafić do immunologa z podejrzeniem niedoboru odporności – wyjaśnia dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK, konsultant krajowy w dziedzinie Immunologii Klinicznej, Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu.

– Rodzic z dzieckiem udaje się do lekarza pierwszego kontaktu, pediatry albo do alergologa, hematologa czy pulmonologa, i to ci lekarze powinni zachować największą czujność i mieć na uwadze, że u dzieci mogą występować PNO. To jest pierwszy i najważniejszy krok. Lekarz, który o tym pomyśli, będzie szukał odpowiedzi i sam – zanim skieruje dziecko do immunologa – przeprowadzi wywiad z rodzicami, m.in. na temat dotychczas przebytych chorób, ciężkich zakażeń czy PNO w rodzinie, wykona badania fizykalne, zleci wykonanie pierwszych badań laboratoryjnych, tj. morfologię krwi z rozmazem, proteinogram oraz badania poziomu gammaglobulin IgG, IgE, IgA. Niestety, to ostatnie badanie jest płatne (bezpłatnie dla pacjenta można je wykonać w szpitalu lub w poradni immunologicznej), co znacznie wydłuża czas „wyłapania pacjenta” przez lekarza pierwszego kontaktu.

Prof. Kołtan zwraca też uwagę, że choć infekcje są bardzo częstą manifestacją PNO, to ich brak wcale nie stanowi dowodu, że zaburzeń odporności nie ma. Występowanie problemów alergicznych, autoimmunizacyjnych, chorób nowotworowych, przewlekłego powiększenia wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, pojawienie się problemów gastroenterologicznych – to również są powody skłaniające do zastanowienia, czy wspólnym mianownikiem nie jest właśnie niedobór odporności. U takich pacjentów PNO zostaje zwykle zdiagnozowane późno, a zanim to nastąpi, bywają całymi latami prowadzeni przez różnych lekarzy albo trafiają do immunologa przypadkiem.

Konsekwencje opóźnionej diagnozy są w dużej mierze nieodwracalne i powodują trwałe uszkodzenie narządów bądź wystąpienie przewlekłych chorób. W zależności od tego, w jakich narządach koncentrują się te choroby, może dochodzić do komplikacji, których nie da się już wyleczyć. Możemy jedynie próbować je leczyć w taki sposób, żeby sprawiały choremu jak najmniejszy dyskomfort. Przykładem może być późno rozpoznany niedobór odporności humoralnej, który jest najczęstszy w naszym kraju i który może skutkować rozwojem przewlekłego zapalenia zatok lub rozstrzeni oskrzeli. Mimo że chory będzie bardzo skutecznie leczony przetoczeniami immunoglobulin, to przewlekłe zapalenie zatok pozostanie dla niego problemem na całe życie, a rozstrzenia oskrzeli nie cofną się – wyjaśnia prof. Kołtan.

– Wczesna diagnoza jest zatem podstawą nie tylko dobrego leczenia, ale również profilaktyki i prawidłowego funkcjonowania w naturalnym środowisku, w rodzinie, w szkole.

Zdaniem prof. Kołtan w Polsce wiele już zostało zrobione w zakresie opieki nad chorym z PNO. W większości województw są ośrodki, które zajmują się diagnozowaniem i leczeniem dzieci z niedoborami odporności. Mamy programy lekowe dla pacjentów z niedoborami przeciwciał, tj. leczenie preparatami immunoglobulin dożylne oraz podskórne. Do tej drugiej formy terapii większość dzieci ma dostęp, a jej wielką zaletą jest możliwość realizacji w warunkach domowych. Dzieci z najcięższymi chorobami układu immunologicznego mają też wystarczający dostęp do przeszczepień komórek krwiotwórczych, i to na wysokim poziomie. Istnieje ponadto możliwość leczenia zespołów autozapalnych.

To, z czym mamy problem, to brak odpowiedniego finansowania wysoko zaawansowanych badań genetycznych, co niestety powoduje, że choroby, zwłaszcza te ekstremalnie rzadkie, które w podstawowych badaniach immunologicznych niekoniecznie da się wykryć, są rozpoznawane bardzo późno albo wcale. Dlatego nie można zapewnić terapii celowanych dla tych rzadkich chorób – zauważa prof. Kołtan.

– Ja jeszcze marzyłabym, żeby w Polsce został wdrożony screening noworodkowy w kierunku wybranych najcięższych niedoborów odporności, przede wszystkim ciężkiego złożonego niedoboru odporności. Wiem, że są takie plany i podejmuje się już prace nad tym zagadnieniem.

Dorośli też chorują na pierwotne niedobory odporności

Do niemal 500 wykrytych jednostek chorobowych należy pospolity zmienny niedobór odporności (CVID). Jego pierwsze objawy mogą wystąpić nawet u osób w zaawansowanym wieku. Najstarszy pacjent naszej kliniki w Gdańsku ma 50 lat, a z danych literaturowych wynika, że w Polsce i w Europie są to osoby nawet 80-letnie – mówi dr n. med. Marcin Ziętkiewicz z Katedry i Kliniki Reumatologii, Immunologii Klinicznej, Geriatrii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Może się też zdarzyć, że niedobór odporności zostanie rozpoznany nie w wieku dziecięcym, tylko już w dorosłym życiu. U dziecka bowiem manifestacja choroby może być bardzo łagodna, prawie niezauważalna i przybrać na sile dopiero po latach.

Zdaniem dr. Ziętkiewicza dużym niebezpieczeństwem dla dorosłych jest to, że trudno wpaść na pomysł, iż osoba w wieku np. 40 lat może być obciążona pierwotnym niedoborem odporności. Tacy pacjenci często przez 10 lat są bezskutecznie odsyłani od lekarza do lekarza. To, co powinno skłonić dorosłego do zastanowienia się nad funkcjonowaniem własnego układu odpornościowego, zostało ujęte w 10 objawach ostrzegawczych. Są one podobne jak w przypadku dzieci, ale różni je częstotliwość występowania. I o ile u dziecka 8 infekcji w roku nie jest niczym dziwnym, o tyle u dorosłego powinno już wzbudzić niepokój.

Generalnie PNO kojarzone są z nawrotowymi infekcjami oraz ciężkim przebiegiem choroby, której nie daje się łatwo leczyć za pomocą standardowych metod terapeutycznych. Czynnikiem wywołującym są tu patogeny niestanowiące żadnego zagrożenia dla osób zdrowych.

Jeżeli osoba dorosła nagle zachoruje i stwierdzamy, że przyczyną jest bakteria, która w środowisku występuje powszechnie i nie powoduje szkód u większości ludzi, to oznacza, że coś jest nie tak z układem odpornościowym chorego. Moi dorośli pacjenci, u których rozpoznawaliśmy niedobory odporności, często zapadali na infekcje, gdzie kończyli jeden antybiotyk, bo mieli zapalenie płuc, i po dwóch tygodniach zaczynali brać kolejny – wyjaśnia dr Ziętkiewicz.

W rozpoznaniu PNO kluczowa jest rola lekarza pierwszego kontaktu, ponieważ to zwykle do niego chory trafia w pierwszej kolejności. Droga postępowania jest taka sama jak u dzieci, czyli najpierw lekarz powinien przeprowadzić wywiad oraz zlecić wykonanie morfologii krwi z rozmazem i badania stężenia głównych klas immunoglobulin, dlatego że problemy z ich produkcją albo funkcją ma 50% pacjentów z niedoborami odporności.

Podstawowym leczeniem stosowanym u osób z zaburzeniami produkcji bądź funkcji przeciwciał jest zastępcza terapia immunoglobulinami, finansowana w ramach programu lekowego. U większości chorych w Polsce podaje się ją podskórnie. Takie leczenie, po odpowiednim przeszkoleniu przez personel medyczny, może być też samodzielnie prowadzone w domu – przez samego chorego lub jego opiekuna.

Z myślą o osobach poszukujących wiedzy o PNO, dla chorych oraz ich bliskich powstał portal edukacyjny www.madraopieka.pl stanowiący kompendium wiedzy na temat tej jednostki chorobowej. Na stronie zostały zamieszczone artykuły, materiały wideo, infografiki, przygotowane w przyjazny i zrozumiały sposób we współpracy z ekspertami immunologii klinicznej oraz pediatrii. Można tu również zapoznać się z historiami osób z PNO.

do pobrania: pno_dorosli_objawy
                       pno_dzieci_objawy

źródło: Takeda Pharmaceutical Company Limited