Pierwotna hiperoksaluria to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, której pierwsze sygnały pojawiają się w nerkach, choć jej przyczyna leży w zaburzeniach pracy wątroby. Nieleczona prowadzi do odkładania szczawianów w całym organizmie i groźnych powikłań wielonarządowych. O znaczeniu wczesnej diagnostyki genetycznej, nowoczesnych możliwościach terapii oraz konieczności skoordynowanej opieki specjalistycznej opowiada prof. Katarzyna Krzanowska ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Pani Profesor, pierwotna hiperoksaluria – co to za choroba?

Pierwotna hiperoksaluria (PH) to genetycznie uwarunkowana, ultra-rzadka choroba metaboliczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Prawdopodobnie jest mocno niedodiagnozowana, stąd w oficjalnych statystykach występuje ultra rzadko. Wyróżniamy trzy typy pierwotnej hiperoksalurii, a jej istotą jest defekt genu kodującego enzym obecny w hepatocytach, czyli komórkach wątroby, kluczowy w przemianach metabolicznych szczawianów. W wyniku tego defektu dochodzi do nadprodukcji szczawianów, które organizm próbuje usuwać przez nerki. Skutkiem tego jest hiperoksaluria, czyli nadmierne wydalanie szczawianów z moczem. Początkowo choroba dotyczy głównie nerek, ale w zaawansowanych stadiach staje się chorobą ogólnoustrojową. Gdy pogarsza się funkcja nerek i spada przesączanie kłębuszkowe, nerki nie są w stanie usuwać szczawianów z organizmu, które zaczynają odkładać się w wielu narządach i tkankach. Rozwija się oksaloza, czyli układowa szczawianica. Najczęściej zajęte są:

• kości i stawy – co objawia się silnymi bólami kostno-stawowymi,
• układ sercowo-naczyniowy – co prowadzi do zwapnień naczyń, ich sztywności, kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca i niewydolności krążenia,
• układ nerwowy – co powoduje polineuropatię i zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w mózgu,
• narząd wzroku – odkładanie kryształów w rogówce i siatkówce prowadzi do zaburzeń widzenia,
• skóra – co objawia się uporczywym świądem.

Śmiertelność u pacjentów z PH jest istotnie wyższa niż w ogólnej populacji dializowanej, nawet niż w populacji ze schyłkową niewydolnością nerek.

Kto jest narażony na zachorowanie i jakie objawy powinny zaniepokoić lekarza pierwszego kontaktu?

Znany około 200 różnych mutacji w genie AGXT, które odpowiadają za najczęstszą i jednocześnie najcięższą postać pierwotnej hiperoksalurii, czyli za typ 1. Niektóre z tych mutacji dają o sobie znać już w dzieciństwie, inne mogą ujawnić się dopiero w wieku dorosłym. Zachorować można zatem w każdym wieku. Najważniejszym sygnałem ostrzegawczym jest nawracająca kamica nerkowa, zwłaszcza występująca u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych poniżej 25. roku życia, a także występująca w połączeniu z nefrokalcynozą lub postępującą niewydolnością nerek o niejasnej etiologii.

Jeżeli kamica ma charakter nawrotowy, a w badaniach obrazowych widzimy odkładanie wapnia w miąższu nerek, to absolutnie nie wolno poprzestać na leczeniu objawowym. Taki pacjent powinien być kierowany na pogłębioną diagnostykę, również genetyczną.

Jak wygląda diagnostyka i gdzie w Polsce są największe problemy?

Podstawowym badaniem jest określenie dobowego wydalania szczawianów z moczem oraz oznaczenie stężenia szczawianów w osoczu. Niezwykle ważna jest także pełna diagnostyka metaboliczna kamicy – z oceną również innych substratów i z analizą składu chemicznego kamieni nerkowych. Jeżeli stwierdzamy podwyższone wydalanie szczawianów, pacjent powinien bezwzględnie zostać skierowany na badania genetyczne. I tu pojawia się problem, bo niestety w Polsce diagnostyka genetyczna kamicy jest bardzo rzadko wykonywana, zwłaszcza u dorosłych.

W efekcie mamy pacjentów, którzy trafiają na krajową listę oczekujących na przeszczep nerki bez rozpoznania przyczyny niewydolności nerek. To ogromny problem systemowy.

Jakie mogą być konsekwencje braku rozpoznania?

Mieliśmy pacjentkę, u której nie rozpoznano pierwotnej hipeoksalurii i wykonano przeszczep nerki. Początkowo wszystko wyglądało dobrze, ale już w 14. dobie po transplantacji doszło do gwałtownego pogorszenia funkcji nerki. W takiej sytuacji zawsze wykonujemy biopsję, aby wykluczyć odrzucenie przeszczepu nowego narządu. I właśnie w biopsji stwierdziliśmy masywne odkładanie kryształów szczawianu wapnia w kanalikach nerkowych przeszczepionej nerki. To pokazuje, jak szybko może dojść do uszkodzenia przeszczepionej nerki, jeśli nie rozpoznamy pierwotnej hiperoksalurii przed wykonaniem transplantacji. Taka pacjentka nie powinna być kwalifikowana wyłącznie do przeszczepu nerki, lecz do jednoczasowego przeszczepu wątroby i nerki, ponieważ to wątroba jest źródłem nadprodukcji szczawianów.

Jakie są metody leczenia pierwotnej hiperoksalurii?

U pacjentów z PH konieczna jest bardzo wysoka podaż płynów, równomiernie rozłożona w ciągu doby i odpowiednia niskoszczawianowa dieta. U niektórych chorych, z określonymi mutacjami, skuteczna jest terapia pirydoksyną (witaminą B6). Stosujemy też leczenie zabiegowe kamicy metodami małoinwazyjnymi. W zaawansowanej chorobie nerek pacjent powinien być wcześnie kwalifikowany do leczenia nerkozastępczego, już w stadium 4. Hemodializa pozwala częściowo usuwać szczawiany, ale musi być prowadzona znacznie częściej, a sesje dializacyjne powinno być dłuższe niż standardowo.

Obecnie mamy już dostępne nowoczesne leczenie przyczynowe, które hamuje nadprodukcję szczawianów na poziomie molekularnym, bezpośrednio w wątrobie. Terapie oparte na interferencji RNA radykalnie zmieniają rokowanie pacjentów: pozwalają zahamować progresję choroby, zapobiegać oksalozie i chronić inne narządy. Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie i leczenie w ramach programu lekowego zanim dojdzie do nieodwracalnego uszkodzenia narządów.

Jakie znaczenie mają zaproponowane przez Ministerstwo Zdrowia zmiany w programie lekowym?

Proponowane zmiany są niezwykle istotne. Po pierwsze, umożliwiają leczenie pacjentów z pierwotną hiperoksalurią we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek, a nie tylko do stadium 3. To bardzo ważne, bo dzięki temu będziemy mogli leczyć również pacjentów w stadiach 4 i 5 przewlekłej choroby nerek, czyli tych najbardziej zagrożonych ciężkimi powikłaniami wielonarządowymi, które często decydują o jakości i długości życia pacjentów. Po drugie, zmiany otwierają drogę do leczenia pacjentów po przeszczepie nerki, czyli takich jak nasza chora – dotychczas było tak, że przebyty przeszczep nerki był kryterium wykluczającym z programu lekowego. Trzecia zaproponowana zmiana umożliwia natomiast leczenie pacjentek w ciąży – jeśli lekarz prowadzący, a w zasadzie cały zespół terapeutyczny, podejmie taką decyzję.

Czy pacjenci z pierwotną hiperoksalurią wymagają opieki wielospecjalistycznej?

Zdecydowanie tak. Pierwotna hiperoksaluria to choroba przewlekła i wieloukładowa. Dlatego pacjenci powinni być pod opieką nefrologa i hepatologa, a także dietetyka oraz często również psychologa. Bo dieta niskoszczawianowa, edukacja i wsparcie psychiczne są integralną częścią leczenia. Ponadto w zależności od objawów w skład zespołu powinni wchodzić m.in. kardiolog, neurolog, reumatolog, dermatolog czy okulista.

Co należałoby zmienić systemowo, aby poprawić wykrywalność pierwotnej hiperoksalurii i sytuację pacjentów?

Przede wszystkim należy wzmocnić edukację lekarzy na temat tej choroby, i to nie tylko lekarzy pierwszego kontaktu, ale też urologów (do których najczęściej trafiają pacjenci z PH), kardiologów, neurologów, czy endokrynologów. Bardzo ważne jest opracowanie i wdrożenie algorytmów diagnostyki i leczenia kamicy nerkowej, w których w standardzie będą dla określonych grup pacjentów badania genetyczne i analiza składu chemicznego kamieni nerkowych. Konieczny jest także screening w kierunku pierwotnej hiperoksalurii (ale również innych chorób, jak np. mikroangiopatia zakrzepowa czy choroba Fabry’ego) wśród pacjentów z niewyjaśnioną przyczyną niewydolności nerek, znajdujących się na krajowej liście oczekujących na przeszczep tego narządu. Tacy pacjenci powinni być oznaczeni czerwonym wykrzyknikiem i powinny podlegać pogłębionej diagnostyce, zanim wykona się u nich transplantację. Dzięki tym działaniom moglibyśmy znacząco poprawić wykrywalność pierwotnej hiperoksalurii i wdrażać leczenie przyczynowe wtedy, gdy przynosi ono największe korzyści.

Źródło: Komunikat Prasowy