Co więcej, dotychczasowe wyniki projektu pokazują, że w Polsce możliwe jest budowanie zaplecza technologicznego i organizacyjnego dla terapii komórkowych powstających z materiału biologicznego konkretnego pacjenta. W przypadku TILs oznacza to pracę nad rozwiązaniem w pełni spersonalizowanym, wymagającym kontroli każdego etapu, pełnej identyfikowalności materiału oraz zachowania najwyższych standardów bezpieczeństwa. To istotny krok w kierunku budowy krajowych kompetencji w obszarze spersonalizowanych terapii zaawansowanych. 

Dotychczasowe wyniki stały się punktem wyjścia do, zorganizowanej przez Narodowy Instytut Onkologii, eksperckiej debaty „Nowa era terapii komórkowych w Polsce. TILs w raku jajnika oraz wspólna strategia wdrożeń w onkologii i autoimmunologii”, z udziałem naukowców, klinicystów, regulatorów oraz przedstawicieli organizacji pacjenckich.

Jak KPO umożliwia rozwój onkologii 

Rak jajnika pozostaje wyzwaniem dla onkologów, ponieważ pomimo doskonaleniu klasycznych metod terapeutycznych w obrębie chirurgii i chemioterapii, większość pacjentek doświadcza nawrotu choroby i szybko rozwija oporność na leczenie.

Dlatego naukowcy i badacze nie ustają w wysiłkach by szukać nowych rozwiązań terapeutycznych w tym rozpoznaniu, zwłaszcza iż spersonalizowane immunoterapie wykorzystujące limfocyty naciekające nowotwory (ang. Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs) stanowią obiecującą alternatywę w walce z nowotworami litymi niewrażliwymi na leczenie. 

Nie inaczej jest w przypadku projektu NIO, choć tu badacze idą o krok dalej. Kluczowym założeniem badania jest nie bowiem nie tylko rozwój samej koncepcji terapeutycznej, ale także stworzenie kompletnego, powtarzalnego procesu wytwarzania produktu komórkowego – od pobrania materiału z guza pacjentki, przez izolację i namnażanie komórek, aż po ich kontrolę jakości i przygotowanie do zastosowania klinicznego. Proces ten realizowany jest zgodnie ze standardami GMP Good Manufacturing Practice czyli Dobrej Praktyki Wytwarzania, określającej rygorystyczne zasady produkcji i kontroli jakości produktów leczniczych oraz GLP - Good Laboratory Practice czyli Dobrej Praktyki Laboratoryjnej, zapewniającej wiarygodność i powtarzalność badań przedklinicznych.

Jak podkreśliła podczas debraty dr n. med. Justyna Marynowska, p.o. Kierownika Zakładu Medycyny Regeneracyjnej NIO-PIB i kierownik projektu - Celem naszego projektu było wypracowanie terapii TIL w warunkach polskich i w naszym Instytucie. Obejmowało to prace badawczo-rozwojowe nad procedurą izolacji komórek z guza, ich namnażania, krioprezerwacji, a także nad całym systemem kontroli jakości. Opracowaliśmy własne procedury izolacji, hodowli, namnażania i zamrażania produktu leczniczego tak, aby jego jakość i bezpieczeństwo były jak najwyższe. Stworzyliśmy również repozytorium produktów terapii zaawansowanej, które będzie podstawą kolejnych badań nad spersonalizowaną immunoterapią.

Terapie komórkowe i ich przyszłość w Polsce 

Dyskusja ekspertów koncentrowała się jednak nie tylko na jednym rozpoznaniu, ale na próbie odpowiedzi na pytanie jak skutecznie wdrożyć terapie komórkowe w Polsce – od badań i produkcji po leczenie pacjenta?

W tym zakresie uczestnicy debaty byli zgodni - rozwój terapii komórkowych wymaga równoległego działania w kilku obszarach: naukowym, klinicznym, technologiczym a także regulacji oraz finansowania. Z jednej strony konieczne jest prowadzenie badań przedklinicznych i klinicznych, z drugiej – budowa zaplecza umożliwiającego bezpieczne wytwarzanie produktów komórkowych, w tym laboratoriów GMP, systemów kontroli jakości oraz logistyki materiału biologicznego. W przypadku projektu TILs szczególne znaczenie ma fakt, że terapia powstaje z materiału biologicznego konkretnej pacjentki. Nie jest więc produktem seryjnym, lecz rozwiązaniem indywidualnym, wymagającym pełnej identyfikowalności materiału, kontroli każdego etapu procesu i zachowania najwyższych standardów bezpieczeństwa – podkreślali eksperci. 

Dr Marynowska zwróciła uwagę na fakt, że właśnie ten element decyduje o szczególnej złożoności projektu - Mówimy tu o terapii spersonalizowanej, przygotowywanej bezpośrednio dla konkretnej pacjentki. Cały proces odbywa się w warunkach najwyższej sterylności, w systemach zamkniętych, z pełną kontrolą jakości i identyfikowalnością materiału biologicznego. Ponieważ pracujemy na materiale ludzkim, który cały czas zachowuje aktywność biologiczną, musimy zapewnić jego stabilność, bezpieczeństwo i zdolność immunologiczną do zwalczania komórek nowotworowych.

Rak jajnika – wyzwanie dla lekarzy i naukowców 

Znaczenie projektu wynika również z sytuacji klinicznej pacjentek z rakiem jajnika. To nowotwór często rozpoznawany w zaawansowanych stadiach, ponieważ przez długi czas może przebiegać skąpoobjawowo. W wielu przypadkach, mimo leczenia operacyjnego i chemioterapii, dochodzi do nawrotu choroby oraz rozwoju oporności na standardowe leczenie.

Do tego aspektu odniósł się prof. Mariusz Bidziński, Konsultant Krajowy w dziedzinie ginekologii onkologicznej, wieloletni kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej NIO - Rak jajnika jest nowotworem, który nadal ma bardzo trudne rokowanie, przede wszystkim dlatego, że wiele pacjentek trafia do leczenia w zaawansowanym stadium choroby. Rozpoznanie często następuje w trzecim lub czwartym stopniu. Jest też grupa chorych, u których nowotwór od początku słabo reaguje na klasyczną chemioterapię albo szybko rozwija oporność. To właśnie w tej grupie pacjentek terapie komórkowe mogą mieć szczególne znaczenie. Musimy jednak pamiętać, że obecnie jest to nadal obszar badań – obiecujący, ale wymagający potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach klinicznych.

Siła współpracy miedzy ośrodkowej 

Obecny etap projektu ma charakter przedkliniczny, stanowi niezbędny fundament do przejścia do kolejnego – badań z udziałem pacjentek. Dotychczasowe prace pozwoliły już opracować i zoptymalizować proces wytwarzania produktu komórkowego, a także rozbudować panel badań kontroli jakości, w tym badań bezpieczeństwa wirusologicznego i molekularnego. 

Projekt realizowany w Instytucie ma również znaczenie systemowe. Pokazuje, że rozwój terapii zaawansowanych w Polsce jest możliwy ale nie może ograniczać się do pojedynczych badań, i wymaga budowy całego ekosystemu. Jak wskazywano podczas debaty, proces ten wymaga ścisłej współpracy ośrodków naukowych, klinicznych, producentów, regulatorów, a także organizacji pacjenckich. Niezbędne jest także zachowanie równowagi między rozwojem innowacji a bezpieczeństwem pacjentów. 

W przypadku projektu realizowanego w NIO taka współpraca już realnie funkcjonuje. Zespół dr Justyny Marynowskiej rozwija technologię w ścisłej koordynacji z partnerami międzynarodowymi, w tym z Mayo Clinic oraz ośrodkami klinicznymi w Houston, a także w ramach szerokiej sieci współpracy naukowej obejmującej Europę, Azję i Australię. Równolegle projekt realizowany jest przy wsparciu Agencja Badań Medycznych, co zapewnia jego osadzenie w krajowym systemie badań i finansowania innowacji medycznych.

- Takie wielopoziomowe partnerstwo ma kluczowe znaczenie – umożliwia konfrontację wyników z praktyką najlepszych ośrodków na świecie, przyspiesza transfer wiedzy i technologii oraz zwiększa wiarygodność opracowywanych rozwiązań w procesie regulacyjnym. Jednocześnie pozwala budować kompetencje krajowe w oparciu o międzynarodowe standardy, co jest warunkiem koniecznym dla późniejszego wdrożenia terapii do systemu ochrony zdrowia i zapewnienia pacjentom dostępu do nowoczesnych metod leczenia.- podkreśla ekspertka.

Rola środowiska pacjenckiego w nowoczesnej onkologii

Istotnym uzupełnieniem tej współpracy jest głos organizacji pacjenckich, które – jak zwrócono uwagę podczas debaty – powinny być traktowane jako równorzędny partner w systemie ochrony zdrowia. Dzięki bezpośredniemu kontaktowi z chorymi organizacje te wnoszą unikalną perspektywę, lepiej rozumiejąc codzienne doświadczenia pacjentów, ich obawy, potrzeby i bariery w dostępie do leczenia. Istotnym zadaniem pozostaje także przekładanie złożonego języka medycznego na komunikację zrozumiałą dla pacjentów, co pozwala ograniczać dezinformację i budować świadome uczestnictwo w procesie terapeutycznym. W trakcie debaty zwracano także uwagę na potrzebę włączania organizacji pacjenckich w proces projektowania ścieżek leczenia – od oceny technologii medycznych po monitorowanie efektów terapii. Podkreślano przy tym, że nawet najbardziej innowacyjne rozwiązania tracą na wartości, jeśli pacjent nie ma do nich realnego i terminowego dostępu. W tym ujęciu pacjent przestaje być jedynie odbiorcą świadczeń, a staje się aktywnym uczestnikiem systemu, współtworzącym kierunki jego rozwoju.

Terapie TILs – od badania naukowego do klinicznego

Terapie komórkowe należą dziś do najbardziej zaawansowanych obszarów medycyny personalizowanej. W przypadku technologii TILs oznacza to wykorzystanie własnych limfocytów T pacjentki, naturalnie obecnych w guzie, ich namnażanie i przygotowanie do potencjalnego ponownego zastosowania terapeutycznego. To podejście zmienia sposób myślenia o leczeniu – z terapii projektowanych dla szerokich grup chorych w kierunku rozwiązań tworzonych dla konkretnego pacjenta i jego choroby, co wpisuje się w całościowy kierunek rozwoju onkologii. 

Projekt dotyczący TILs w raku jajnika pokazuje, że taki model może być rozwijany również w Polsce – zgodnie z europejskimi standardami, w oparciu o krajową infrastrukturę i kompetencje zespołów badawczych. Jego znaczenie wykracza poza jeden typ nowotworu, ponieważ buduje doświadczenie potrzebne do wdrażania kolejnych terapii komórkowych w onkologii.

Jak podkreślano podczas debaty, najbliższym krokiem będzie przejście do etapu klinicznego. To właśnie on pozwoli ocenić, czy opracowana technologia przełoży się na realną korzyść terapeutyczną dla pacjentek z rakiem jajnika. Jednocześnie eksperci byli zgodni, że rozwój terapii komórkowych wymaga czasu, odpowiedzialności i współpracy wielu środowisk. To obszar pionierski, ale już dziś wyznaczający jeden z najważniejszych kierunków nowoczesnej onkologii.

W debacie udział wzięli:

• prof. Mariusz Bidziński – Pełnomocnik Dyrektora NIO ds. wdrożenia Krajowej Sieci Onkologicznej, Konsultant Krajowy w dziedzinie ginekologii onkologicznej

• dr n. med. Justyna Marynowska – p.o. Kierownika Zakładu Medycyny Regeneracyjnej NIO-PIB, członek Komitetu ds. prawnych i regulacyjnych ISCT Europe (Międzynarodowe Towarzystwo Terapii Komórkowej i Genowej), kierownik projektu

• Małgorzata Piasecka – Zastępca Dyrektora Departamentu Inspekcji w Głównym Inspektoracie Farmaceutycznym

• dr n. farm. Karolina Maria Nowak – Dyrektor Wydziału Innowacji i Współpracy Międzynarodowej Agencji Badań Medycznych

• dr hab. n. med. Tomasz Stefaniak – Dyrektor ds. Lecznictwa Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku

• Wioletta Liesius – Pełnomocnik Dyrektora Naczelnego UCK ds. Systemu Zarządzania

• prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos – Prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, Kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

• Ewa Pląsek – Wiceprezes Zarządu Fundacji Urszuli Jaworskiej

 

Czym są terapie komórkowe? 

TILs są częścią dynamicznie rozwijającego się obszaru terapii komórkowych, który już dziś zmienia sposób myślenia o leczeniu nowotworów. Do najbardziej znanych należą terapie CAR-T, stosowane przede wszystkim w hematoonkologii, m.in. w wybranych białaczkach, chłoniakach i szpiczaku plazmocytowym. 

Terapia TILs, czyli terapia z wykorzystaniem limfocytów naciekających guz, należy do najbardziej zaawansowanych form immunoterapii komórkowej. Jej podstawą są własne komórki odpornościowe pacjenta( limfocyty T) które naturalnie przedostały się do guza nowotworowego i rozpoznały go jako cel odpowiedzi immunologicznej. W podejściu TILs komórki te są izolowane z materiału nowotworowego, następnie namnażane w warunkach laboratoryjnych, poddawane kontroli jakości i przygotowywane do potencjalnego ponownego podania pacjentce. Tak przygotowany produkt ma wspierać układ odpornościowy w zwalczaniu komórek nowotworowych. 

W odróżnieniu od wielu klasycznych leków terapia TILs nie jest produktem seryjnym. Powstaje z materiału biologicznego konkretnej pacjenta/ki, dlatego wymaga indywidualnego procesu wytwarzania, pełnej identyfikowalności materiału oraz rygorystycznej kontroli każdego etapu - od pobrania fragmentu guza, przez izolację i ekspansję komórek, aż po badania bezpieczeństwa i jakości gotowego produktu. Z tego powodu TILs określa się jako terapię spersonalizowaną i autologiczną, czyli przygotowywaną z własnych komórek pacjenta.

TILs są często porównywane z terapią CAR-T, ponieważ obie metody należą do immunoterapii adoptywnej i polegają na wykorzystaniu limfocytów T. Różnica polega jednak na sposobie pozyskania i przygotowania komórek. W terapii CAR-T limfocyty T są zwykle pobierane z krwi pacjenta i modyfikowane genetycznie tak, aby rozpoznawały określony cel na komórkach nowotworowych. W terapii TILs wykorzystuje się natomiast limfocyty, które już naturalnie znajdują się w guzie i mogły rozpoznać charakterystyczne cechy danego nowotworu. Klasyczne TILs nie wymagają więc takiego samego „przeprogramowania” genetycznego jak CAR-T, ale wymagają bardzo złożonego procesu izolacji, namnażania i kontroli żywych komórek.

Kolejnym kierunkiem są terapie TCR-T, w których limfocyty T modyfikuje się tak, aby rozpoznawały antygeny nowotworowe prezentowane przez cząsteczki HLA. To podejście może mieć szczególne znaczenie w guzach litych, ponieważ pozwala celować także w antygeny znajdujące się wewnątrz komórki nowotworowej. W 2024 roku FDA zatwierdziła pierwszą terapię TCR-T dla wybranych dorosłych pacjentów z zaawansowanym mięsakiem maziówkowym, co pokazuje, że obszar ten zaczyna przechodzić z fazy eksperymentalnej do praktyki klinicznej. 

Rozwijane są również terapie oparte na komórkach NK, w tym CAR-NK. Komórki NK są naturalnymi komórkami cytotoksycznymi układu odpornościowego, zdolnymi do niszczenia nieprawidłowych komórek bez wcześniejszego, tak precyzyjnego „uczenia” jak limfocyty T. Ich potencjalną przewagą może być możliwość tworzenia terapii bardziej uniwersalnych, także od dawców, czyli tzw. produktów „off-the-shelf”, gotowych do użycia dla wielu pacjentów. Na razie jednak większość tych rozwiązań pozostaje na etapie badań klinicznych i wymaga dalszego potwierdzenia skuteczności oraz bezpieczeństwa.

Rozwój terapii komórkowych zmierza dziś w kilku kierunkach jednocześnie: zwiększania skuteczności w guzach litych, automatyzacji i standaryzacji produkcji, skracania czasu wytwarzania produktu, poprawy bezpieczeństwa oraz tworzenia terapii allogenicznych, czyli przygotowywanych nie z komórek konkretnego pacjenta, lecz z materiału dawcy. Wszystkie te rozwiązania wymagają jednak nie tylko badań naukowych, ale także zaplecza GMP, systemów kontroli jakości, ścisłego nadzoru regulacyjnego i modeli finansowania, które pozwolą przenieść innowacje z laboratorium do praktyki klinicznej. 

Źródło: NIO