Mastocytoza u dzieci i nastolatków. Dlaczego właściwa  diagnostyka i ciągłość opieki są tak ważne?

Mastocytoza jest heterogenną grupą nowotworów układu krwiotwórczego charakteryzujących się klonalną proliferacją i akumulacją mastocytów w jednym lub wielu narządach. Obraz kliniczny oraz naturalny przebieg choroby istotnie różnią się w zależności od wieku pacjenta i postaci mastocytozy. U dzieci zdecydowanie najczęściej występuje mastocytoza skórna (cutaneous mastocytosis, CM), podczas gdy mastocytoza układowa (systemic mastocytosis, SM), w tym jej postacie zaawansowane (advanced systemic mastocytosis, AdvSM), należy w tej grupie wiekowej do rzadkości.

Objawy kliniczne mogą wynikać zarówno z naciekania tkanek przez klonalne mastocyty, jak i z uwalniania przez nie mediatorów biologicznie czynnych. Świąd, napadowe zaczerwienienie skóry, objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcje anafilaktyczne mogą istotnie wpływać na jakość życia dziecka lub nastolatka, w tym na funkcjonowanie szkolne, aktywność fizyczną i społeczną. Cele postępowania obejmują zatem kontrolę objawów mediatorowych, zapobieganie ciężkim reakcjom, rozpoznawanie cech progresji lub zajęcia narządowego oraz – w rzadkich przypadkach zaawansowanej choroby – leczenie ukierunkowane na klonalną populację mastocytów.

Zagadnienia te były przedmiotem wykładu dr hab. n. med. Anety Szudy-Szczyrek „Treatment of Adolescents and Young Adults with Mastocytosis”, przedstawionego podczas konferencji Secret Garden of Hematology w Bydgoszczy. Szczególne znaczenie ma w tej grupie chorych zapewnienie ciągłości opieki – od rozpoznania w dzieciństwie, przez okres dojrzewania, do przekazania pacjenta pod opiekę ośrodka dla dorosłych.

Mastocytoza wieku dziecięcego – od zmian skórnych do objawów ogólnoustrojowych

Mastocyty są komórkami efektorowymi układu immunologicznego, uczestniczącymi między innymi w reakcjach nadwrażliwości i odpowiedzi zapalnej. Uwalniają liczne mediatory, w tym histaminę, tryptazę, prostaglandyny i leukotrieny. Ich nadmierna aktywacja może prowadzić do świądu, zaczerwienienia skóry, objawów ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcji ogólnoustrojowych, włącznie z anafilaksją.

W populacji pediatrycznej dominuje mastocytoza skórna. U znacznej części dzieci obserwuje się stopniową regresję zmian wraz z wiekiem, szczególnie w okresie dojrzewania. Przebieg nie jest jednak jednakowy u wszystkich pacjentów. Utrzymywanie się zmian, ich charakter oraz współistnienie objawów sugerujących zajęcie narządów wewnętrznych wymagają odpowiedniej obserwacji i, w wybranych przypadkach, rozszerzenia diagnostyki.

Istotne jest rozróżnienie pomiędzy lokalizacją nacieku mastocytarnego a objawami wynikającymi z aktywacji mastocytów. Choroba ograniczona do skóry może współistnieć z ogólnoustrojowymi objawami mediatorowymi. Ocena pacjenta powinna zatem obejmować nie tylko morfologię i rozległość zmian skórnych, ale także częstość i ciężkość reakcji ogólnoustrojowych oraz wpływ objawów na codzienne funkcjonowanie.

Zakres diagnostyki powinien wynikać z obrazu klinicznego

Diagnostyka dziecka z podejrzeniem mastocytozy powinna uwzględniać istotne różnice pomiędzy populacją pediatryczną a dorosłymi. U dziecka z typowym obrazem mastocytozy skórnej i bez klinicznych lub laboratoryjnych przesłanek zajęcia narządowego biopsja szpiku kostnego nie jest rutynowo badaniem pierwszego wyboru.

Do poszerzenia diagnostyki powinny skłaniać przede wszystkim objawy sugerujące chorobę układową, w tym hepatomegalia, splenomegalia, nieprawidłowości morfologii krwi oraz inne cechy dysfunkcji narządowej. Znaczenie może mieć również analiza mutacji KIT, szczególnie w przypadku podejrzenia choroby układowej.

Jednym z podstawowych parametrów laboratoryjnych pozostaje podstawowe stężenie tryptazy w surowicy. Wynik powinien być oznaczany poza okresem ostrej reakcji i interpretowany w kontekście całości obrazu klinicznego. Izolowane podwyższenie stężenia tryptazy nie jest równoznaczne z rozpoznaniem AdvSM ani nie określa samodzielnie rokowania. Analogicznie, prawidłowe stężenie tryptazy nie stanowi wystarczającej podstawy do wykluczenia SM.

Okres dojrzewania jest istotnym momentem ponownej oceny pacjenta. Utrzymywanie się zmian skórnych po okresie dojrzewania, ich późny początek lub pojawienie się cech sugerujących zajęcie układowe mogą uzasadniać pogłębienie diagnostyki.

Leczenie objawów związanych z aktywacją mastocytów

U większości dzieci podstawę postępowania stanowi leczenie objawowe ukierunkowane na skutki uwalniania mediatorów mastocytarnych. W przypadku świądu i napadowego zaczerwienienia skóry najczęściej stosuje się antagonistów receptora histaminowego H1, preferując preparaty drugiej generacji ze względu na korzystniejszy profil działań niepożądanych.

W przypadku objawów ze strony przewodu pokarmowego postępowanie powinno uwzględniać dominujący mechanizm i charakter dolegliwości. W wybranych sytuacjach klinicznych mogą być stosowane antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej. Farmakoterapia powinna być indywidualizowana z uwzględnieniem wieku, nasilenia objawów i odpowiedzi na dotychczasowe leczenie.

Istotnym elementem opieki pozostaje identyfikacja czynników, które u danego pacjenta wyzwalają objawy. Nieuzasadnione wprowadzanie szerokich ograniczeń dotyczących aktywności fizycznej, zabiegów medycznych czy leków może niepotrzebnie pogarszać jakość życia dziecka. Zalecenia powinny zatem wynikać z indywidualnej historii reakcji i oceny ryzyka.

Anafilaksja – konieczny indywidualny plan postępowania

Reakcje anafilaktyczne należą do najpoważniejszych możliwych manifestacji aktywacji mastocytów. W przypadku anafilaksji lekiem pierwszego wyboru jest adrenalina podawana domięśniowo. Leki przeciwhistaminowe mogą być elementem leczenia uzupełniającego, ale nie zastępują adrenaliny.

Decyzja o przepisaniu adrenaliny do samodzielnego podania powinna wynikać z indywidualnej oceny ryzyka. Pacjent – stosownie do wieku i stopnia samodzielności – jego rodzice lub opiekunowie oraz osoby odpowiedzialne za niego w szkole powinni znać zasady rozpoznawania anafilaksji, prawidłowego użycia preparatu oraz wezwania pomocy medycznej.

U chorych z nawracającymi ciężkimi objawami mediatorowymi lub anafilaksją pomimo odpowiednio prowadzonego leczenia można w wyspecjalizowanym ośrodku rozważyć omalizumab. W mastocytozie jest to zastosowanie poza zarejestrowanym wskazaniem. Przed eskalacją terapii konieczna jest ponowna ocena rozpoznania, potencjalnych czynników wyzwalających, przestrzegania zaleceń oraz związku zgłaszanych dolegliwości z aktywacją mastocytów.

Indolentna mastocytoza układowa i terapie ukierunkowane na KIT

Rozwój inhibitorów kinazy KIT istotnie zmienił możliwości terapeutyczne u dorosłych pacjentów z SM. Najczęstszą zmianą molekularną w SM jest aktywująca mutacja KIT D816V, która prowadzi do konstytutywnej aktywacji receptora KIT i odgrywa kluczową rolę w biologii klonalnych mastocytów.

W badaniu PIONEER oceniono awaprytynib w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym w porównaniu z placebo i leczeniem wspomagającym u 212 dorosłych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami indolentnej mastocytozy układowej (indolent systemic mastocytosis, ISM). Po 24 tygodniach średnia redukcja całkowitego wyniku nasilenia objawów (total symptom score, TSS) wyniosła 15,6 punktu w grupie awaprytynibu i 9,2 punktu w grupie placebo. Leczenie wiązało się również z redukcją obiektywnych markerów obciążenia chorobą, w tym stężenia tryptazy, frakcji allelicznej KIT D816V oraz nacieku mastocytarnego szpiku.

W Unii Europejskiej awaprytynib jest zarejestrowany między innymi w leczeniu dorosłych pacjentów z ISM i umiarkowanymi lub ciężkimi objawami, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą leczenia objawowego.

Dane te dotyczą jednak populacji dorosłych. Nie powinny być bezpośrednio ekstrapolowane na dzieci i młodzież, a zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej u pacjentów pediatrycznych z SM wymaga szczególnie starannej kwalifikacji, uwzględniającej postać choroby, profil molekularny oraz ograniczoną bazę dowodową w tej grupie wiekowej.

Zaawansowana mastocytoza układowa wymaga odrębnej strategii leczenia

Zaawansowana mastocytoza układowa (AdvSM) stanowi klinicznie i biologicznie odmienną grupę chorób. Obejmuje agresywną mastocytozę układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozę układową ze współistniejącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated hematologic neoplasm, SM-AHN) oraz białaczkę mastocytarną (mast cell leukemia, MCL).

W odróżnieniu od ISM, w AdvSM istotą problemu klinicznego nie są wyłącznie objawy związane z uwalnianiem mediatorów. Naciekanie narządów przez patologiczne mastocyty może prowadzić do ich uszkodzenia i zaburzenia funkcji. W tej sytuacji samo leczenie przeciwhistaminowe i inne formy terapii objawowej są niewystarczające, a konieczne staje się leczenie ukierunkowane na redukcję klonalnej populacji komórek.

Wprowadzenie inhibitorów KIT istotnie zmieniło postępowanie w AdvSM. Midostauryna jest wielotorowym inhibitorem kinaz wykazującym aktywność między innymi wobec zmutowanego KIT. W Unii Europejskiej jest zarejestrowana w monoterapii dorosłych pacjentów z ASM, SM-AHN oraz MCL.

Awaprytynib jest selektywnym inhibitorem o wysokiej aktywności wobec KIT D816V. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z AdvSM wykazano znaczącą aktywność przeciwnowotworową, obejmującą odpowiedzi kliniczne oraz redukcję parametrów obciążenia chorobą. Lek uzyskał rejestrację w Unii Europejskiej w leczeniu dorosłych pacjentów z AdvSM po co najmniej jednej terapii systemowej.

Wybór leczenia AdvSM powinien uwzględniać podtyp choroby, obecność i rodzaj mutacji KIT, stopień uszkodzenia narządowego, współistniejący nowotwór hematologiczny, wcześniejsze leczenie, choroby współistniejące oraz profil bezpieczeństwa poszczególnych terapii.

Szczególnej strategii wymaga SM-AHN, ponieważ rokowanie i wybór leczenia mogą zależeć zarówno od komponentu mastocytarnego, jak i od biologii współistniejącego nowotworu hematologicznego. Konieczna jest zatem równoległa charakterystyka obu składowych choroby i ustalenie, która z nich w danym momencie determinuje ryzyko kliniczne oraz wymaga priorytetowego leczenia.

Przed erą selektywnych inhibitorów KIT w leczeniu cytoredukcyjnym wykorzystywano między innymi kladrybinę i interferon alfa. Leki te mogą nadal mieć znaczenie w wybranych sytuacjach klinicznych, jednak rozwój terapii celowanych zasadniczo zmienił algorytm postępowania u dorosłych pacjentów z AdvSM.

U dzieci i młodzieży AdvSM występuje wyjątkowo rzadko, dlatego dane pozwalające na ustalenie standardu leczenia tej grupy są bardzo ograniczone. Postępowanie powinno być prowadzone w wyspecjalizowanym ośrodku i obejmować szczegółową charakterystykę molekularną choroby. Zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej powinno uwzględniać konkretną zmianę molekularną oraz dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w danym wieku.

Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HCT) pozostaje potencjalnie istotną metodą leczenia wybranych chorych z AdvSM, szczególnie w przypadku choroby wysokiego ryzyka, opornej na leczenie lub w określonych przypadkach SM-AHN i MCL. Nie jest jednak terapią właściwą dla każdego chorego z mastocytozą układową.

Kwalifikacja do allo-HCT wymaga uwzględnienia podtypu AdvSM, odpowiedzi na wcześniejsze leczenie, współistniejącego nowotworu hematologicznego, ryzyka nawrotu, wieku, stanu ogólnego oraz ryzyka związanego z samą procedurą transplantacyjną. Aktualne rekomendacje EBMT i ECNM podkreślają również potrzebę właściwego umiejscowienia inhibitorów KIT w strategii transplantacyjnej, w tym możliwość ich zastosowania przed przeszczepieniem w celu uzyskania lepszej kontroli choroby.

Sam młody wiek pacjenta nie stanowi wskazania do transplantacji. U dziecka lub młodego dorosłego decyzja powinna być podejmowana przez wielodyscyplinarny zespół dysponujący doświadczeniem zarówno w leczeniu mastocytozy, jak i transplantacji komórek krwiotwórczych.

Autor: dr hab. n. med. Aneta Szudy-Szczyrek, Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny w Lublinie