Co wyróżnia układ odpornościowy superstulatków? Naukowcy wskazują na nietypowe limfocyty T

U osób, które dożywają 110 lat i więcej, wyraźnie zwiększa się liczba nietypowych cytotoksycznych limfocytów T CD4, zdolnych do niszczenia nieprawidłowych komórek. Nowe badanie opublikowane w „Cell Reports” wskazuje, że komórki te intensywnie namnażają się i pozostają aktywne nawet w bardzo zaawansowanym wieku. Naukowcy podejrzewają, że mogą być elementem przystosowania układu odpornościowego do zmian towarzyszących starzeniu, w tym pojawiania się komórek nowotworowych i starzejących się. Nie oznacza to jednak, że odpowiadają za długowieczność.

Starzenie układu odpornościowego zwykle kojarzone jest przede wszystkim ze stopniowym osłabieniem jego działania. Badanie zespołu z University of Osaka pokazuje jednak, że obraz ten może być bardziej złożony. U osób osiągających wyjątkowo zaawansowany wiek dochodzi bowiem do rozbudowy określonej populacji komórek odpornościowych.

Chodzi o cytotoksyczne limfocyty T CD4, określane jako CD4 CTLs. W prawidłowych warunkach stanowią one stosunkowo niewielką część limfocytów T, jednak u superstulatków ich udział może być znacznie większy.

– Starzenie układu odpornościowego nie jest po prostu procesem jego osłabiania. Selektywne namnażanie się określonych limfocytów T sugeruje, że nawet w skrajnie zaawansowanym wieku układ odpornościowy może nadal adaptować się do wyzwań związanych ze starzeniem – podkreśla prof. Kosuke Hashimoto z University of Osaka, pierwszy autor publikacji.

Od komórek pomocniczych do „zabójców”

Limfocyty T CD4 są przede wszystkim kojarzone z koordynowaniem odpowiedzi immunologicznej – stąd określenie „limfocyty pomocnicze”. Cytotoksyczne limfocyty CD4 są jednak nietypowe, ponieważ oprócz funkcji charakterystycznych dla komórek CD4 posiadają również mechanizmy pozwalające bezpośrednio niszczyć inne komórki.

Produkują m.in. granzymy i perforynę – cząsteczki wykorzystywane przez układ odpornościowy do eliminowania zakażonych lub nieprawidłowych komórek. Wcześniejsze badania wskazywały, że CD4 CTLs mogą uczestniczyć w odpowiedzi przeciwwirusowej, ale obserwowano je również w różnych nowotworach, m.in. niedrobnokomórkowym raku płuca, czerniaku, raku pęcherza moczowego i jelita grubego.

Autorzy nowego badania chcieli sprawdzić, dlaczego właśnie ta populacja jest tak licznie reprezentowana u osób osiągających wyjątkową długowieczność.

Im starsi uczestnicy, tym więcej CD4 CTLs

Badaniem objęto 28 osób z Japonii. Osiem miało od 70 do 99 lat, dziesięć od 100 do 109 lat, a kolejnych dziesięć było superstulatkami – miało co najmniej 110 lat.

Naukowcy zastosowali zaawansowane profilowanie pojedynczych komórek, analizując jednocześnie ekspresję genów, białka obecne na powierzchni limfocytów oraz sekwencje ich receptorów TCR.

Odsetek cytotoksycznych limfocytów CD4 zwiększał się wraz z wiekiem. Mediana ich udziału wynosiła:

• 4 proc. w grupie osób w wieku 70–99 lat,
• 9,6 proc. wśród stulatków w wieku 100–109 lat,
• 17,6 proc. u osób w wieku co najmniej 110 lat.

Analiza dużych publicznych zbiorów danych obejmujących ponad 5 mln komórek dodatkowo wskazała, że wyraźniejsze zwiększanie się tej populacji pojawia się przede wszystkim w bardzo zaawansowanym wieku.

Nie jest to jednak zjawisko występujące wyłącznie u stulatków. Jeden z uczestników przed 100. rokiem życia miał nawet największy odsetek CD4 CTLs spośród wszystkich badanych.

Układ odpornościowy pamięta i namnaża wybrane komórki

Jednym z najciekawszych wyników była analiza receptorów TCR. Są to struktury znajdujące się na powierzchni limfocytów T, dzięki którym komórki te rozpoznają konkretne antygeny.

Okazało się, że u badanych osób niektóre CD4 CTLs intensywnie namnażały się w procesie tzw. ekspansji klonalnej. Oznacza to, że po rozpoznaniu określonego celu jedna komórka daje początek wielu niemal identycznym komórkom wyposażonym w ten sam receptor.

Największy klon stanowił średnio 33,3 proc. wszystkich cytotoksycznych limfocytów CD4 danego uczestnika. U jednego ze stulatków pojedynczy klon odpowiadał za aż 53,8 proc. tej populacji.

Zdaniem badaczy wskazuje to, że układ odpornościowy osób w bardzo zaawansowanym wieku może przez długi czas odpowiadać na utrzymujące się antygeny – np. związane z przewlekłymi infekcjami, komórkami starzejącymi się lub zmianami nowotworowymi.

Receptory podobne do obserwowanych u pacjentów z nowotworami

Naukowcy porównali sekwencje receptorów dominujących klonów CD4 CTLs z dużą publiczną bazą danych receptorów limfocytów T.

Spośród pasujących sekwencji, które również wykazywały wyraźną ekspansję klonalną, większość pochodziła z materiału od pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dotyczyło to przede wszystkim niedrobnokomórkowego raka płuca, ale także raka piersi i raka wątrobowokomórkowego.

Co istotne, badani stulatkowie i superstulatkowie nie mieli rozpoznanych tych nowotworów.

– Niektóre CD4 CTLs mogą rozpoznawać cele związane z nowotworami, choć nie wiemy jeszcze dokładnie, jakie są to cele – zaznacza prof. Hashimoto.

Autorzy dopuszczają więc możliwość, że namnażanie tych komórek może być częścią bardzo wczesnego nadzoru immunologicznego nad pojawiającymi się nieprawidłowymi komórkami.

Układ odpornościowy może się przebudowywać, a nie tylko starzeć

Badacze zaobserwowali również, że CD4 CTLs superstulatków były silnie zróżnicowane, ale nie wykazywały typowych cech wyczerpania komórkowego. Po pobudzeniu w warunkach laboratoryjnych zwiększały produkcję cząsteczek związanych z cytotoksycznością oraz mediatorów odpowiedzi zapalnej.

To prowadzi autorów do hipotezy, że w skrajnie zaawansowanym wieku układ odpornościowy może przechodzić swoistą reorganizację: zamiast utrzymywać bardzo szeroką pulę komórek zdolnych reagować na nowe zagrożenia, coraz mocniej koncentruje się na tych antygenach, z którymi organizm styka się przewlekle.

– Podobieństwo sekwencji receptorów do tych obserwowanych w limfocytach obecnych w guzach sugeruje, że komórki te mogą pomagać rozpoznawać nowotwory, zanim staną się klinicznie wykrywalne – wskazuje prof. Hashimoto.

Czy te komórki pomagają dożyć 110 lat?

Na to pytanie badanie nie daje odpowiedzi.

Analizowano przede wszystkim limfocyty znajdujące się we krwi, a nie ich działanie bezpośrednio w tkankach. Badanie objęło także niewielką grupę 28 osób, co wynika m.in. z wyjątkowej rzadkości superstulatków.

Nie wiadomo również, czy zwiększona liczba CD4 CTLs przyczynia się do długowieczności, czy jest jedynie jej markerem albo konsekwencją wieloletniego działania układu odpornościowego.

Autorzy zwracają ponadto uwagę, że komórki te nie zawsze muszą działać korzystnie. Ich nadmierna aktywacja była wcześniej wiązana również z chorobami autoimmunologicznymi, schorzeniami sercowo-naczyniowymi i przewlekłym stanem zapalnym. Mogą więc pełnić rolę swoistego „miecza obosiecznego”.

– Wraz z wiekiem coraz częściej pojawiają się nieprawidłowe komórki, w tym komórki starzejące się i nowotworowe. Nasze wyniki sugerują, że przystosowanie układu odpornościowego do tych zmian może przyczyniać się do wyjątkowej długowieczności – podsumowuje prof. Hashimoto.

Kolejnym etapem badań ma być sprawdzenie, jak cytotoksyczne limfocyty CD4 zachowują się bezpośrednio w ludzkich tkankach i jakie dokładnie cele rozpoznają.

Źródła: Hashimoto K. i wsp., „CD4 CTLs in supercentenarians: Signs of adaptive expansion in healthy aging”, Cell Reports, 19.08.2026; University of Osaka/Cell Press, materiały prasowe dotyczące publikacji.