Gliwicki ośrodek był jednym z pierwszych w Polsce, które zaczęły podawać komórki CAR-T chorym na nowotwory hematologiczne. Do tej pory taką terapię zastosowano w Gliwicach już u 74 chorych. 44-letnia mieszkanka województwa śląskiego jest pierwszą pacjentką, której podano CAR-T w innym niż onkologiczne wskazaniu (twardzina układowa to przewlekła choroba autoimmunologiczna, charakteryzująca się postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych oraz uszkodzeniem naczyń krwionośnych) i były to komórki wyprodukowane nowatorską metodą.

– CAR-T cells to najbardziej zaawansowana technologicznie forma immunoterapii komórkowej, która polega na wykorzystaniu limfocytów T – najbardziej wyspecjalizowanego elementu naszej odporności do walki z nowotworem złośliwym. Limfocyty te pobiera się od pacjenta, a następnie wysyła do laboratorium, gdzie są poddawane inżynierii genetycznej, co oznacza, że zostaje im wszczepiony gen, dzięki któremu są w stanie rozpoznawać białka komórki nowotworowej – tłumaczy klasyczną procedurę pozyskiwania CAR-T cells prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i

Onkohematologii w gliwickim oddziale Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego.

Do tej pory ta forma terapii jest zarejestrowana jedynie w leczeniu chorych na nowotwory układu krwiotwórczego, w tym przede wszystkim chłoniaki i białaczki. Obecnie trwają intensywne prace nad zastosowaniem CAR-T cells w leczeniu chorych na nowotwory lite, takie jak czerniak złośliwy, rak jelita grubego czy rak piersi, a także u pacjentów z rozpoznanymi nienowotworowymi chorobami autoimmunologicznymi z obszaru reumatologii, neurologii czy hematologii.

– Pierwsze doświadczenia kliniczne wskazują na niezwykłą skuteczność tej formy terapii u chorych na tocznia rumieniowatego układowego, ale też na choroby mięśni zwane idiopatycznymi miopatiami zapalnymi czy u pacjentów z twardziną układową. Nawet u chorych przeleczonych wcześniej wieloma liniami terapii, którym nie można już nic zaproponować, pojedyncza infuzja komórek CAR-T jest w stanie doprowadzić do wyleczenia, a co najmniej do znacznej poprawy. Badania kliniczne w tym zakresie są w toku – mówi prof. Sebastian Giebel.

 

CAR-T cells można już uzyskać z komórek pobranych od dawcy

W dotychczasowej praktyce klinicznej wykorzystywano CAR-T cells pochodzenia autologicznego, czyli wyprodukowane w oparciu o komórki pobrane od pacjenta. Jest to jednak bardzo złożony proces, angażujący dużą liczbę personelu oraz zasoby materiałowe i infrastrukturalne. Biorąc pod uwagę stale zwiększającą się liczbę wskazań medycznych do zastosowania CAR-T cells oraz dynamicznie rosnące zapotrzebowanie na tę terapię, istnieje ryzyko, że może to przekroczyć możliwości nawet dużych ośrodków medycznych, które się w tej terapii specjalizują.

– Rozwiązaniem mogłyby być allogeniczne komórki CAR-T pobrane od zdrowych ochotników. Wykorzystanie komórek CAR-T pochodzących od dawców może uprościć i przyspieszyć leczenie, zapewniając gotowe do użycia produkty, choć wymagają one dodatkowych modyfikacji genetycznych, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu przez układ odpornościowy i uszkodzeniu zdrowych tkanek. Takie podejście może sprostać rosnącemu zapotrzebowaniu i wyzwaniom logistycznym w terapii CAR-T – podkreśla prof. Sebastian Giebel.

W ramach badań klinicznych są już prowadzone próby stosowania allogenicznych CAR-T w chorobach nowotworowych. Podejmowane są też pionierskie badania komercyjne nad ich zastosowaniem w chorobach autoimmunologicznych.

W jednym z takich badań uczestniczy Narodowy Instytut Onkologii w Gliwicach, testując allogeniczne CAR-T w formie gotowego produktu, który nigdy wcześniej nie był stosowany u ludzi. 6 października, w ramach badania klinicznego fazy I sponsorowanego przez firmę Bristol-Myers Squibb, pierwsza i jak dotąd jedyna na świecie pacjentka z twardziną układową otrzymała taką eksperymentalną terapię.

Wspólne badanie hematologów i reumatologów

Po trwającej dwa tygodnie obserwacji 44-letnia pacjentka w dobrej formie została wypisana do domu. Teraz musi zgłaszać się na regularne kontrole do Oddziału Reumatologii i Rehabilitacji Szpitala Specjalistycznego nr 1 w Bytomiu, który zakwalifikował ją do leczenia allogenicznymi komórkami CAR-T. Wspólnie z Narodowym Instytutem Onkologii w Gliwicach bytomski ośrodek realizuje badanie kliniczne I fazy mające na celu ustalenie optymalnego dawkowania gotowego do użycia produktu.

-Kryteria włączenia i wyłączenia do tej terapii są bardzo rygorystyczne. Może ona zostać zastosowana u pacjenta ze źle rokującą i szybko postępującą chorobą, nieodpowiadającą na standardowe metody leczenia – tłumaczy dr n. med. Aleksandra Zoń-Giebel, kierownik Oddziału Reumatologii i Rehabilitacji w bytomskim szpitalu, prywatnie żona prof. Sebastiana Giebla.

Reumatolodzy z bytomskiego ośrodka zakwalifikowali już do podania eksperymentalnych allogenicznych komórek CAR-T kolejną pacjentkę z rozpoznaną twardziną układową. Infuzję zaplanowano u niej jeszcze w tym miesiącu.

Żródło: NIO Gliwice

Badanie wydaje się bardzo ciekawe z praktycznego punktu widzenia, ponieważ jego wyniki mogą wpłynąć na sposób leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego. Inspiracją stała się refundacja w Polsce czterolekowego schematu leczenia w pierwszej linii, który obejmuje przeciwciało monoklonalne anty-CD38 (daratumumab) z trzema lekami, czyli bortezomibem, talidomidem i deksametazonem. Rejestracja została dokonana na podstawie badania Cassiopeia, w którym pacjenci otrzymywali 4 cykle schematu DaraVTd, później mieli wykonaną autotransplantację, a następnie otrzymywali dwa cykle konsolidujące terapii czterolekowej. Wyniki tego badania pokazały bardzo wysoki odsetek całkowitych remisji, nawet na głębszym poziomie, czyli negatywizacji minimalnej choroby resztkowej.

W dotychczasowej praktyce klinicznej stosowano słabsze leczenie pierwszej linii (składające się z trzech leków), konsolidację za pomocą autotransplantacji, a następnie leczenie podtrzymujące za pomocą lenalidomidu. Pacjenci przyjmowali ten lek często przez długie lata, do czasu progresji lub nietolerancji. Problem jednak polega na tym, że przewlekłe stosowanie lenalidomidu może powodować toksyczność hematologiczną, jak również – przez to, że jest on lekiem immunomodulującym – może indukować drugie nowotwory. Nawet do 12% pacjentów w dłuższej obserwacji może mieć drugi nowotwór. Leczenie podtrzymujące lenalidomidem było właściwym postępowaniem, kiedy leczenie pierwszej linii było słabsze; podawanie przewlekłe lenalidomidu pozwalało trzymać w ryzach szpiczaka. Natomiast teraz mamy w pierwszej linii cztery leki, uzyskujemy bardzo dobre odpowiedzi, dlatego zasadne jest pytanie, czy pacjenci w ogóle potrzebują leczenia podtrzymującego. Może się okazać, że nie jest to konieczne.

Po to, żeby odpowiedzieć na to pytanie, stworzyliśmy projekt randomizowanego badania klinicznego, niekomercyjnego, do którego będziemy włączać pacjentów, którzy uzyskują głęboką odpowiedź po schemacie: daratumumab, bortezomib, talidomid, deksametazon (DVTd), po autoprzeszczepie i dwóch cyklach konsolidujących. Badanie Cassiopeia pokazało, że ponad 60% pacjentów uzyskiwało negatywizację minimalnej choroby resztkowej.

Tak, badanie jest skierowane do grupy pacjentów z najlepszą odpowiedzią po nowym leczeniu, które obecnie jest refundowane przez NFZ. Pacjenci z negatywną chorobą resztkową będą randomizowani do dwóch grup. Pierwsza będzie przyjmowała lenalidomid w leczeniu podtrzymującym, a druga grupa –  nie. Będziemy u tych pacjentów monitorować okresowo minimalną chorobę resztkową i zwracać uwagę, czy pacjenci przyjmujący lenalidomid odnoszą z tego korzyść, czy czas utrzymywania się minimalnej choroby resztkowej jest dłuższy, czy nie.

Jest to badanie typu noninferiority (nie mniejszej skuteczności): chcemy wykazać, że pacjenci, którzy nie otrzymają leczenia podtrzymującego, będą mieli taki sam czas do progresji. Mamy nadzieję, że pozwoli to nam udowodnić, że skuteczne leczenie pierwszej linii powoduje, że pacjenci nie będą wymagać kontynuacji terapii przewlekłej lenalidomidem. Jeśli badanie powiedzie się, to „uwolnimy” pacjentów od leczenia podtrzymującego.

Tak, a ponadto zmniejszamy w ten sposób ryzyko powikłań, takich jak cytopenia, niedokrwistość, niski poziom leukocytów czy pojawienie się drugiego nowotworu. Lenalidomid to dobry lek, znany od lat, stosowany w leczeniu podtrzymującym, jednak zawsze terapia ograniczona w czasie jest lepsza niż terapia ciągła.

Byłaby jeszcze jedna korzyść z niestosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym: nawet jeśli pacjent będzie miał po dłuższym czasie wznowę choroby, to zapewne będzie możliwe zastosowanie lenalidomidu w kolejnej linii. Lenalidomid jest skutecznym lekiem w terapii szpiczaka plazmocytowego, niestety gdy wystąpi na niego odporność, to pacjenci mają złe rokowanie, nawet przy nowych terapiach. Zaletą naszego badania jest to, że gdy udowodnimy, że pacjenci nie muszą przyjmować lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym, to w przypadku progresji będzie można go zastosować w skojarzeniu z innymi lekami w kolejnej linii. Leczenie będzie więc prawdopodobnie skuteczniejsze niż gdyby pacjent był lekooporny, gdyż brał wcześniej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym.

Planujemy włączyć ok. 160 pacjentów, ponieważ będzie randomizacja 1:1, czyli jedna grupa będzie otrzymywać leczenie podtrzymujące, a druga nie. Czas rekrutacji będzie wynosił 2 lata, a czas obserwacji – 3 lata, wraz z monitorowaniem minimalnej choroby resztkowej.

Opierając się na dotychczasowych publikacjach i analizie statystycznej zakładamy, że odsetek konwersji do dodatniej choroby resztkowej na poziomie 7% w ramieniu eksperymentalnym i 5% w ramieniu kontrolnym w czasie 3 lat od randomizacji. W badaniu Cassiopiea w 2-3 letniej obserwacji nawroty występowały rzadko. Terapia czterolekowa jest naprawdę skuteczna.

Dokładnie. Chodzi o to, że pacjent nie będzie oporny na poprzednio stosowaną terapię. Nigdy nie wiemy, czy lepiej zastosować leczenie podtrzymujące, czy przerwać terapię po głębokiej remisji i zastosować leczenie, gdy choroba nawróci. Gdy kontynuujemy leczenie aż do momentu progresji, to mamy do czynienia z klonem opornym i dany lek, stosowany w podtrzymywaniu, już na chorego nie działa. Zwykle mamy wtedy chorobę trudniejszą do leczenia.

Teoretycznie tak. Na razie to tylko hipoteza, są jednak pewne przesłanki mówiące o tym, że w przypadku pacjenta opornego na lenalidomid, rokowanie jest gorsze. Nasi pacjenci, jeśli nie będą przyjmować lenalidomidu w podtrzymywaniu, to w przypadku nawrotu nie byliby oporni. Leczenie w kolejnej linii powinno być skuteczniejsze, tak więc długofalowo taka strategia powinna przynieść pacjentowi korzyść w postaci wydłużenia całkowitego przeżycia.

Nie; planujemy przeprowadzenie badania z innymi ośrodkami, m.in. z kliniką prof. Jana Zauchy (Gdański Uniwersytet Medyczny), z Instytutem Hematologii i Transfuzjologii (prof. Ewa Lech-Marańda) oraz z Kliniką Hematologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego (prof. Grzegorz Helbig).

Dopiero niedawno dowiedzieliśmy się o wynikach konkursu. Teraz trzeba podpisać umowę, przygotować protokół, zarejestrować badanie. Przypuszczam, że potrwa to kilka miesięcy.

Bardzo się cieszymy, że projekt zyskał uznanie recenzentów. Już wcześniej dyskutowaliśmy w środowisku hematologów, jak wykorzystać zalety nowoczesnego schematu leczenia pierwszej linii, który obecnie jest dostępny w Polsce. Myślę, że to badanie będzie służyło jak najlepszemu wykorzystaniu nowych schematów leczenia dla naszych pacjentów.

Nas też to bardzo cieszy. W tej chwili terapia czterolekowa jest standardem, a wyniki napawają optymizmem. Najprawdopodobniej dzięki temu, że mamy bardzo skuteczne leczenie w pierwszej linii, to wielu naszych pacjentów nie będzie wymagało przewlekłej terapii i nie będzie mieć szybkiej wznowy. Będą żyli dłużej.