Medicalpress
W Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym we Wrocławiu terapia CAR-T została zastosowana u pacjentów pediatrycznych już po raz pięćdziesiąty. Ten „okrągły” moment jest nie tylko kolejnym punktem na mapie innowacyjnych terapii w Polsce, ale też symbolem skali i tempa rozwoju Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej, znanej jako Przylądek Nadziei. Kilka dni wcześniej ośrodek podsumował dekadę pracy w nowej lokalizacji: ponad 8000 dzieci leczonych na oddziałach kliniki i kolejne tysiące wspieranych ambulatoryjnie, setki przeszczepień i wdrażanie technologii, które jeszcze niedawno były dostępne wyłącznie w największych centrach na świecie.

CAR-T należy do najbardziej zaawansowanych metod leczenia nowotworów krwi. W uproszczeniu to immunoterapia „szyta na miarę”: pacjentowi pobiera się limfocyty T, następnie komórki są modyfikowane genetycznie tak, by rozpoznawały komórki nowotworowe, i wracają do organizmu jako precyzyjna broń przeciw chorobie.

Pięćdziesiąta pacjentka: szybciej niż kiedyś, zanim choroba zdąży wracać wielokrotnie

Pięćdziesiątą pacjentką była 9-letnia Antonina z Katowic, u której po przeszczepie szpiku doszło do nawrotu choroby. Zespół kliniki podkreśla, że w praktyce coraz częściej nie czeka się już na kolejne wznowy – CAR-T bywa wdrażane wcześniej, jako realna szansa na przerwanie złego scenariusza.
– Przygotowanie do zabiegu trwa zwykle około miesiąca. W przypadku Tosi pobranie komórek odbyło się około dwóch miesięcy temu. Dziewczynka przyjechała do nas na krótką wizytę, podczas której jej komórki zostały wyizolowane i wysłane za granicę do zmodyfikowania, czyli uzbrojenia do walki z nowotworem – wyjaśnia prof. Krzysztof Kałwak.
Okres oczekiwania na gotowe komórki jest jednym z najbardziej wymagających elementów całego procesu. Chorobę trzeba w tym czasie utrzymać w ryzach – temu służy leczenie pomostowe, prowadzone w miejscu wcześniejszego leczenia pacjentki.
– Pomostowanie jest kluczowe, żeby zmniejszyć „ładunek” nowotworu, czyli liczbę blastów białaczkowych. Trwa to czasami miesiąc, czasami dwa. Natomiast już przed samym podaniem zmodyfikowanych komórek stosuje się tak zwaną chemioterapię limfodeplecyjną, która ułatwia wszczepienie nowych komórek. To są dwa małe woreczki po 5–10 mililitrów, które są na wagę życia – dodaje prof. Kałwak.

Od „pierwszego razu w Polsce” do leczenia na skalę europejską

Wrocław był pionierem CAR-T w pediatrii w Polsce — to tutaj 3 marca 2020 roku po raz pierwszy w kraju podano tę terapię dziecku. Pierwszym pacjentem był Olek, który miał za sobą długi, wieloletni przebieg choroby i kolejne niepowodzenia leczenia.
– Pierwszym pacjentem był Olek. Chłopiec przez 7 lat walczył nieskutecznie z ostrą białaczką limfoblastyczną. Miał za sobą kolejne wznowy, nieudane transplantacje i immunoterapię. Wreszcie, po zdobyciu akredytacji i środków finansowych, podaliśmy mu te pierwsze komórki – opowiada prof. Kałwak.
Po trzech miesiącach pacjent uzyskał ujemną chorobę resztkową. Dziś jest w bardzo dobrej formie, pozostając pod kontrolą ośrodka.
– Dziś, praktycznie dorosły Olek, przyjeżdża do Przylądka raz na miesiąc. Otrzymuje wciąż immunoglobuliny, ponieważ terapia CAR-T działa tak dobrze, że jego organizm jeszcze ich nie produkuje. To jest tak zwany pożądany objaw uboczny – tłumaczy dr Monika Mielcarek-Siedziuk. – Z dotychczasowych obserwacji wynika, że większość pacjentów bardzo długo utrzymuje te namnożone komórki w swoim organizmie. Olek już prawie 6 lat.
W kolejce są kolejne dzieci kwalifikujące się do terapii; następne podania zapowiedziano na koniec grudnia i styczeń.

Liczby, które tłumaczą, skąd bierze się skuteczność
W grupie 50 dzieci leczonych CAR-T we Wrocławiu dominują pacjenci z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową (47 przypadków), a pozostała część to oporne na leczenie chłoniaki B-komórkowe (3 przypadki). Ośrodek przypomina też o realiach początków: pierwsza dziesiątka pacjentów otrzymała leczenie jeszcze przed refundacją – dzięki zbiórkom publicznym.
Zespół przedstawia również twarde wyniki leczenia, wskazując, że są one porównywalne z czołowymi ośrodkami na świecie, a w części parametrów je przewyższają.
– Obserwujemy 3-letnie przeżycie całkowite na poziomie ok. 82% w całej grupie, a w grupie dzieci, które otrzymały terapię z powodu wznowy po transplantacji, wskaźnik ten wynosi aż 87% – podkreśla prof. Kałwak. – Co więcej, nasze 2-letnie przeżycie wolne od wznowy przekracza 66%. Dla porównania, analogiczny wskaźnik w grupie amerykańskiej wynosi 50%.
W Polsce – poza Wrocławiem – akredytację do CAR-T w białaczce u dzieci posiada również ośrodek w Bydgoszczy.

10 lat kliniki w nowej siedzibie: skala większa niż „jeden oddział”

Włączenie wątku 10-lecia kliniki pozwala zobaczyć CAR-T w szerszym obrazie: ośrodek jest nie tylko miejscem pojedynczych innowacji, ale jednym z największych centrów onkologii i transplantologii dziecięcej w regionie. W ciągu dekady w nowej lokalizacji Przylądek Nadziei przyjął ponad 8000 pacjentów na oddziałach, a kolejne tysiące korzystały z opieki ambulatoryjnej. Klinika dysponuje 70 łóżkami (onkologicznymi i przeszczepowymi) oraz trybem jednodniowym, w którym każdego dnia pomoc otrzymuje kilkadziesiąt dzieci.
Skala transplantacji jest jedną z tych, które realnie budują europejską pozycję ośrodka.
– Niewątpliwie jesteśmy największym ośrodkiem onkologii i transplantologii dziecięcej w Polsce. Jeśli chodzi o Europę, w przypadku transplantacji, większy jest tylko ośrodek w Rzymie, więc rzeczywiście jesteśmy w ścisłej czołówce. Plasujemy się na 2–3 miejscu w Europie, biorąc pod uwagę liczbę transplantacji u dzieci. Od 2015 roku w Przylądku przeprowadziliśmy ich ponad 750 – wylicza prof. Kałwak.

„Rak kiedyś był wyrokiem”. Perspektywa czterech dekad

W listopadowym materiale jest też bardzo mocny, „ludzki” wątek: spojrzenie z perspektywy lekarza, który pamięta czasy, gdy warunki sanitarne i powikłania infekcyjne potrafiły przekreślać szanse leczenia.
– Niestety możliwości terapeutyczne były zupełnie inne, a przede wszystkim była ogromna ilość powikłań infekcyjnych i z tego powodu dzieci odchodziły. Kiedyś „rak” to był wyrok. Jak ktoś dowiadywał się o chorobie, to była tragedia – mogliśmy uratować zaledwie 20% dzieci – wspomina prof. Bernarda Kazanowska.
– W przypadku białaczek i chłoniaków wyleczalność sięga nieprawdopodobnego poziomu 90–95% – dodaje.
Ten kontrast jest ważny, bo pokazuje, że przełom to nie tylko „nowy lek”, ale też infrastruktura, kontrola zakażeń, doświadczenie zespołu, organizacja i finansowanie.

Co dalej: terapia genowa i „akademickie CAR-T” jako kierunek dostępności

Wrocław rozwija także obszar terapii genowych. Ośrodek wdrożył już leczenie w rzadkim niedoborze odporności (RAG1-SCID), a w planach są kolejne wskazania oraz projekty międzynarodowe. Jednocześnie USK informował o przełomie u dorosłych pacjentów: w sierpniu 2025 roku podano pierwsze w Polsce komórki CAR-T wyprodukowane w ramach ośrodka akademickiego (bez udziału firm komercyjnych), co potencjalnie może skracać czas przygotowania i obniżać koszty.
– Terapia CAR-T to symbol zmiany, jaka dokonuje się w medycynie. To już nie tylko leczenie, ale całkowita zmiana w leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi – podsumowuje Beata Freier. – Jesteśmy dumni, że to właśnie we Wrocławiu tworzymy polskie standardy nowoczesnej onkologii.

Źródło: USK we Wrocławiu

Przełom, który umożliwił powstanie terapii antysensownych (ASO), rozpoczął się od odkrycia „rozdzielonych genów” i mechanizmu splicingu RNA. Badania te, prowadzone przez późniejszych noblistów, Waltera Gilberta i Philipa Sharpa, oraz zespół naukowców, stworzyły fundament pod technologie modyfikujące splicing. To właśnie one umożliwiły prof. Adrianowi Krainerowi opracowanie mechanizmu korekcji wadliwego splicingu SMN2, co doprowadziło do powstania pierwszej terapii przyczynowej SMA i zapoczątkowało rewolucję, dzięki czemu dziś leczone są także inne choroby neurodegeneracyjne.
Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą genetyczną, wynikającą z mutacji w genie SMN1, co prowadzi do niedoboru białka SMN, niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania neuronu motorycznego. Opracowanie leku było możliwe dzięki pracom naukowców, którzy wnieśli trwały wkład w rozwój biologii molekularnej i biotechnologii. Cała historia ma początek jeszcze w latach 80. XX wieku, kiedy to Walter Gilbert otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za prace nad metodami sekwencjonowania DNA i odkrycie genu kodującego RNA, a w 1993 roku Philip Sharp otrzymał nagrodę za odkrycie „rozdzielonych genów”, czyli egzonów i intronów. 

Kolejnym przełomem było odkrycie mechanizmu splicing’u (składania) RNA i stworzenie technologii modyfikacji w celu zwiększenia produkcji pełnego białka SMN przez Adriana R. Krainera. Dzięki temu możliwe stało się opracowanie antysensownych oligonukleotydów, czyli krótkich fragmentów RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych, zmieniających wadliwy splicing.

Badacz odszyfrował mechanizm molekularny zaburzenia splicingu u pacjentów z SMA i stworzył nowy sposób jego korekcji, otwierając drogę dla ASO jako terapii nie tylko w rdzeniowym zaniku mięśni, ale też w innych chorobach neurologicznych.

Za swoje badania nad mechanizmami obróbki informacji genetycznej przez komórki oraz za zastosowanie tej wiedzy do opracowania przełomowej, pierwszej terapii stosowanej w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA) został wybrany do National Academy of Medicine (NAM). W grudniu tego roku otrzymał nagrodę Heinricha Wielanda 2025.

Jak to działa?

Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, prowadzące do stopniowego zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1, odpowiadającym za przeżycie motoneuronów, która polega na delecji eksonu 7, co prowadzi do powstania skróconego białka. Tymczasem to właśnie gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję większości, bo ok. 90% białka SMN, natomiast gen SMN2 odpowiada za produkcję ok. 10%. U osoby chorej, ze zmutowanym genem SMN1, ten gen nie produkuje białka, więc jego jedynym źródłem jest gen SMN2, ale ilość białka, jaka powstaje z genu SMN2, jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby.

Profesor Krainer zainteresował się różnicami między genami SMN1 i SMN2. Chociaż różnice były niewielkie, to głowę badacza zajmowała kwestia faktu, że gen SMN2 nie może wytwarzać tak dużej ilości funkcjonalnego białka z powodu defektu splicingu. Doszedł do wniosku, że jeśli uda się poprawić splicing SMN2, można tym zrekompensować brak SMN1.

Rozwiązanie polegało na usunięciu intronów, czyli segmentów niekodujących z cząsteczek prekursorowego mRNA (pre-mRNA), i połączeniu kodujących fragmentów, czyli eksonów, za pomocą antysensownego oligonukleotydu (ASO) w celu utworzenia dojrzałej cząsteczki mRNA.

Antysensowne oligonukleotydy (ASO) to krótkie fragmenty RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych. Ich główną funkcją jest modyfikacja ekspresji genów, wpływająca na proces odczytu informacji genetycznej. Mogą naprawiać mutacje i są bardzo swoiste, ponieważ działają tylko na konkretne zmutowane sekwencje, nie zakłócając działania prawidłowych genów.

Wiedzę tę wykorzystali Walter Gilbert oraz Philip Sharp wspólnie z Charlesem Weissmannem, Heinzem Schallerem i Kennethem Murrayem – założyciele firmy biotechnologicznej Biogen, która wdrożyła pierwszą na świecie cząsteczkę w leczeniu SMA, nusinersen.

Wprowadzenie nusinersenu uratowało życie wielu pacjentom z SMA i stanowi przełom w leczeniu choroby. Jego sukces jest wynikiem wspólnych wysiłków wielu naukowców i lekarzy.

Odkrycia naukowe i koncepcje badawcze w procesie rozwoju technologii ASO przyniosły nowy kierunek leczenia chorób uwarunkowanych genetycznie. Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA) i dystrofii Duchenne’a. Kolejnym stwardnienie zanikowe boczne (ALS) o podłożu genetycznym, związane z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1.

Skuteczność ASO

Technologia ASO wymaga podania dokanałowego, dzięki czemu możliwy jest szybki wzrost funkcjonalnego poziomu białka SMN w motoneuronach. W efekcie terapia zatrzymuje postęp neurodegeneracji i przywraca do prawidłowego funkcjonowania neurony, które jeszcze nie obumarły, a także tzw. „uśpione neurony”, dzięki czemu może dojść do przywrócenia wcześniej utraconych przez osobę chorą funkcji.

Dodatkowo, z wieloletnich obserwacji wynika, że u wielu pacjentów poprawa funkcji motorycznych nie tylko utrzymuje się na początkowym poziomie, narasta w czasie.
Wskazują na to wnioski z metaanalizy Hagenackera. Wynika z niej, że u pacjentów leczonych terapią nusinersenem dochodzi nie tylko do stabilizacji choroby, lecz także do poprawy stanu funkcjonalnego widocznego w czasie w 94% przypadków. Badanie pokazuje także, że terapia jest dobrze tolerowana: 85% pacjentów odczuwa poprawę, a 100% uzyskało stabilizację stanu. Zatrzymanie postępu choroby w schorzeniach takich jak SMA, czyli w tych, w których stan pacjenta nieuchronnie pogarsza się z czasem, jest już sukcesem. Nie mniej w przypadku tej terapii mówimy także o poprawie stanu pacjentów. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań.

Rewolucja w leczeniu SMA przeszła w ewolucję, która wciąż przynosi nowe rozwiązania.

Eksperci podkreślają, że krajobraz terapeutyczny w SMA szybko się poszerza. Jedną z opcji jest podawanie nusinersenu w wyższej dawce (28 mg), której rejestracja w Europie przez EMA oczekiwana jest w styczniu 2026 roku. Historia terapii SMA to dowód na to, że jedno fundamentalne odkrycie może odmienić los pokoleń pacjentów. Od dekodowania struktury genów przez zrozumienie mechanizmu splicingu aż po opracowanie antysensowych oligonukleotydów – każdy z tych kroków tworzył drogę do przełomu.

Dziś technologia ASO nie tylko ratuje życie osobom z SMA, lecz także otwiera kolejne rozdziały w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. To już nie rewolucja, lecz dynamiczna ewolucja, która trwa i nieustannie przynosi rozwiązania, o jakich kilkadziesiąt lat temu nie śmiano marzyć.

Więcej informacji o SMA na stronie: www.fsma.pl.

Źródło: Fundacja SMA

Antysensowne oligonukleotydy (ASO) są obecnie celebrytami, jeśli chodzi o molekularne leczenie uwarunkowanych genetycznie chorób neurodegeneracyjnych. Największy przełom w leczeniu SMA nastąpił dzięki nusinersenowi, który jest właśnie antysensownym oligonukleotydem – mówi dr n. med. Anna Łusakowska z Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego.
Antysensowne oligonukleotydy to krótkie fragmenty RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych. Ich główną funkcją jest modyfikacja ekspresji genów, wpływająca na proces odczytu informacji genetycznej. Mogą naprawiać mutacje i są bardzo swoiste, ponieważ działają tylko na konkretne zmutowane sekwencje, nie zakłócając działania prawidłowych genów.
 
Gdzie znajdują zastosowanie?

Antysensowne oligonukleotydy są przełomem w leczeniu uwarunkowanych genetycznie chorób neurodegeneracyjnych.

Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia dystrofii Duchenne’a oraz rdzeniowy zanik mięśni (SMA). Kolejnym stwardnienie zanikowe boczne (ALS) o podłożu genetycznym, związane z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1. ASO pomaga przywracać produkcję prawidłowego białka, spowalniając przebieg choroby ALS, dla której średnia przeżycia pacjentów nie leczonych wynosi od 3 do 5 lat.
Na horyzoncie mamy również leczenie dystrofii miotonicznej typu pierwszego. Jednak największym sukcesem terapeutycznym antysensownych oligonukleotydów jest ich zastosowanie w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Wprowadzenie nusinersenu, który jest właśnie antysensownym oligonukleotydem, to przełom w terapii pacjentów z SMA, diametralnie zmieniający ich życiową perspektywę.

Jak terapia wpływa na pacjentów?

Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, które prowadzi do zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1 (gen przeżycia motoneuronów), polegająca na delecji eksonu 7. Gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję białka SMN, którego brak prowadzi do degeneracji motoneuronów.

Każda zdrowa osoba ma dwa geny – SMN1 i SMN2. Gen SMN1 produkuje większość, bo ok. 90% białka SMN, a gen SMN2 ok. 10%. U osoby chorej, ze zmutowanym genem SMN1, ten gen nie produkuje białka, więc jego jedynym źródłem jest gen SMN2. Jednak ilość powstającego białka jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby.
Nusinersen przyłącza się w odpowiednim miejscu do genu SMN2, powodując w konsekwencji zwiększenie produkcji białka SMN. Terapia prowadzi do szybkiego wzrostu poziomu białka SMN w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek podawany jest dokanałowo, aby bezpośrednio dotrzeć do komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym.
 
Co na temat skuteczności i efektów terapii nusinersenem mówią długofalowe obserwacje z praktyki klinicznej (RWE) oraz ostatnio zaktualizowana metaanaliza Hagenackera?

Opublikowana w Advanced Therapy Metaanaliza Hegenackera, obejmująca dostępne wyniki badań nad skutecznością nusinersenu do 2024 r., ma duże znaczenie – zwłaszcza w kontekście leczenia dorosłych, którzy pierwotnie nie byli włączani do badań klinicznych, choć lek zarejestrowano dla całej populacji, zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dzięki obserwacjom i metaanalizom można ocenić efekty terapii u dorosłych i lepiej rozumieć jej działanie poza ściśle kontrolowanymi warunkami badań klinicznych.

Znaczenie metaanalizy jest też ważne, jeśli chodzi o czas obserwacji oraz wielkość populacji. Z tego powodu badania obserwacyjne i metaanalizy, które gromadzą dane z wielu publikacji, obejmujących nawet małą liczbę chorych, są niezwykle istotne dla oceny efektów leczenia. Metaanaliza Hagenackera objęła dane dotyczące ponad tysiąca chorych leczonych nusinersenem, co stanowi ogromny materiał w kontekście choroby rzadkiej.

Z metaanalizy wynika, że nusinersen powoduje stabilizację, a u wielu pacjentów także poprawę funkcji motorycznych i to w dłuższej perspektywie czasowej. Pamiętajmy, że zatrzymanie postępu choroby w takich schorzeniach jak SMA, w których stan pacjenta nieuchronnie się pogarsza, jest już dużym sukcesem. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań zawodowych, naukowych, w życiu rodzinnym a także umożliwia realizację marzeń. Poprawa jakości życia jest realna i wyraźna w wielu aspektach codziennego funkcjonowania.

W metaanalizie Hagenackera pacjentów podzielono na grupy według czasu obserwacji. Wykazano, że poprawa występowała u wszystkich pacjentów – zarówno u chorych leczonych przez mniej niż rok, jak i tych objętych terapią przez dwa do trzech lat, a także u pacjentów pozostających w leczeniu ponad cztery lata.

W każdym przedziale czasowym zauważono poprawę. Największe efekty obserwowano u pacjentów chodzących, szczególnie w pierwszych trzech latach leczenia. Kluczowy był tu test HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), stosowany u pacjentów dorosłych, w którym istotna klinicznie poprawa to minimum trzy punkty więcej, co w praktyce może oznaczać zdobycie nowych umiejętności ruchowych, takich jak podniesienie ręki czy przekręcenie się na bok. W naturalnym przebiegu choroby (bez leczenia) pacjent co roku traci średnio pół punktu w teście HFMSE. Poprawa o półtora punktu po leczeniu oznacza zysk o trzy punkty względem naturalnego przebiegu SMA.
Poprawa była też odnotowana w teście RULM (Revise Upper Limb Measure), szczególnie przydatnym u pacjentów niechodzących, oceniającym funkcję kończyn górnych. Także tutaj obserwowano istotną klinicznie poprawę (o co najmniej 2 punkty). W sześciominutowym teście marszu (6MWT), wykonywanym u pacjentów chodzących, poprawa o 30 metrów była uznawana za klinicznie istotną. Osiągało ją około 50% pacjentów.

Nusinersen wykazuje więc długoterminową skuteczność w stabilizacji i poprawie funkcji motorycznych.

Metaanaliza dotyczyła głównie młodzieży i dorosłych, czyli grupy rzadziej badanej w początkowych fazach rozwoju terapii. Zebrane dane okazują się bardzo przydatne przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dla nowych pacjentów. Pozwalają porównać dostępne opcje leczenia w sposób obiektywny i na podstawie dowodów, a nie tylko przypuszczeń.

W metaanalizie została uwzględniona nasza praca z 30. miesięcznej obserwacji, z której wynika, że w teście HFMSE ponad 70% pacjentów uzyskało poprawę istotną klinicznie, a u pozostałych odnotowano stabilizację. Tylko u niewielkiego odsetka pacjentów nie obserwowano żadnych pozytywnych zmian. Obecnie przygotowujemy publikację wyników z 50. miesięcznej obserwacji klinicznej leczenia nusinersenem.

Co wiemy na temat efektów terapii w zakresie poprawy jakości życia i stanu emocjonalnego pacjentów?

Standaryzowane i powszechnie stosowane testy, HFMSE, RULM czy 6MWT, pozwalają porównywać wyniki w skali międzynarodowej. Są one nie tylko narzędziem oceny skuteczności leczenia, ale również podstawą do komunikacji między zespołami badawczymi i klinicznymi na całym świecie.

Oprócz wyników obiektywnych testów ważne są także relacje samych pacjentów, którzy wskazują na takie efekty leczenia, jak wzrost wytrzymałości, poprawę siły głosu czy funkcji połykania. U pacjentów z zaawansowaną postacią SMA poprawa w tych obszarach przekłada się bezpośrednio na jakość życia: skrócenie czasu jedzenia, poprawę komunikacji z otoczeniem czy zmniejszenie potrzeby stosowania wentylacji wspomaganej.

Poprawa siły mięśniowej, wydolności oddechowej i sprawniejsze odkrztuszanie wydzieliny prowadzą do mniejszej liczby powikłań, takich jak infekcje dróg oddechowych, w tym groźne dla życia zapalenie płuc. Pacjenci zyskują większą samodzielność, co przekłada się również na komfort ich rodzin i opiekunów.

Leczeni pacjenci coraz śmielej realizują swoje plany i marzenia. Wielu z nich podejmuje nowe aktywności, takie jak podróże, nurkowanie, uprawie sportów paraolimpijski (np. boccia), a nawet skoki spadochronowe, a wielu chorych decyduje się na potomstwo. Jeden z pacjentów, który od wczesnego dzieciństwa porusza się na wózku, ożenił się i wiedzie satysfakcjonujące życie rodzinne. To dowód na to, że terapia wpływa pozytywnie nie tylko na ciało, lecz także na poczucie bezpieczeństwa i możliwość planowania przyszłości.

W jaką stronę idą badania kolejnych właściwości antysensownych oligonukleotydów? Czy nadzieją dla chorych może być stosowanie wyższych dawek nusinersenu

Dane z badań klinicznych, a także dane z RWE (real-world experiences), czyli z rzeczywistej praktyki klinicznej, wykazały, że lek stosowany nawet kilka lat jest bezpieczny. Działania niepożądane związane są głównie z dokanałową drogą podania, nie zaś z samym lekiem. Już na etapie badań klinicznych było wiadomo, że wyższy poziom białka SMN, uzyskiwany dzięki większej dawce, przekłada się na lepsze efekty kliniczne.

Powyższe fakty wskazują, że wyższa dawka leku może być skuteczniejsza przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa. Ta koncepcja została zrealizowana w badaniu DEVOTE, w którym dawkę podtrzymującą nusinersenu zwiększono z 12 do 28 mg, co oznacza wzrost aż o 230%.

W badaniach skuteczności wyższej dawki nusinersenu pojawił się nowy biomarker – neurofilamenty, które są wskaźnikiem uszkodzenia motoneuronów. Im wyższy poziom neurofilamentów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub surowicy, tym bardziej nasilony proces degeneracyjny motoneuronów. Okazało się, że po wyższej dawce nusinersenu poziom neurofilamentów spada, co świadczy o zahamowaniu procesu degeneracji. Szybsze zahamowanie procesu chorobowego zwiększa szanse na poprawę uszkodzonych lub zachowanie funkcji zdrowych motoneuronów.

Czym jest SMA?

Rdzeniowy zanik mięśni (ang. Spinal Muscular Atrophy, SMA) jest chorobą neurodegeneracyjną o podłożu genetycznym. To ciężka choroba z grupy schorzeń nerwowo-mięśniowych. W konsekwencji wady genetycznej u osób chorych dochodzi do obumierania neuronów w rogach przednich rdzenia kręgowego, odpowiadających za prawidłową pracę mięśni. Brak przewodzenia impulsów nerwowych pomiędzy rdzeniem a mięśniami prowadzi do postępującego zaniku mięśni i uogólnionego wyniszczenia organizmu. Czucie i dotyk nie są zaburzone, a rozwój poznawczy i emocjonalny przebiegają prawidłowo. SMA jest chorobą dotyczącą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Pojawienie się pierwszych objawów bezpośrednio po urodzeniu, w okresie niemowlęcym, wiąże się z najcięższym przebiegiem choroby i złym rokowaniem dla przeżycia.

SMA dotyka osoby w różnym wieku, jednak w ponad 70% przypadków objawy pojawiają się w okresie niemowlęcym albo w wczesnym dzieciństwie. Średnio u jednego na 7 tys. urodzonych niemowląt występuje wada genetyczna będąca przyczyną SMA, która prowadzi do rozwoju choroby i jej objawów na pewnym etapie życia. Podstawę SMA stanowi mutacja w genie odpowiedzialnym za kodowanie białka SMN (ang. survival motor neuron protein), niezbędnego do przeżycia i prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych. Taką mutację ma w Polsce średnio jedna na 35 osób.

Szacuje się, że w Polsce żyje około 1300 osób z SMA, a każdego roku rodzi się około 35–40 dzieci z tą chorobą.

Materiał kampanii edukacyjnej „Strumień życia w SMA” z tegorocznym hasłem: „W kierunku niezależności”

Więcej informacji o SMA na stronie: www.fsma.pl

Polska od kilku lat plasuje się w światowej czołówce w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), a systemowe decyzje dotyczące diagnostyki i dostępu do nowoczesnych terapii są uznawane za modelowe w skali międzynarodowej. Dziś leczenie obejmuje ponad 1100 pacjentów, czyli niemal całą populację chorych w Polsce, a dostępne są wszystkie trzy terapie dopuszczone do obrotu w Europie. Sukcesem na skalę światową było również objęcie leczeniem kobiet w ciąży, co pozwoliło zapewnić terapię nawet w najbardziej wrażliwym okresie życia. Jednocześnie eksperci wskazują na rosnące wyzwania w organizacji opieki nad dorosłymi pacjentami i wciąż nieuregulowaną kwestię procesu tranzycji z opieki pediatrycznej.
„Pierwszą palącą potrzebą jest otwarcie kolejnych ośrodków leczących pacjentów dorosłych, żeby mogli być leczeni, po pierwsze, wszyscy, którzy na to leczenie czekają, a po drugie, żeby terapia była możliwa w miarę możliwości blisko domu pacjenta, bez konieczności przemierzania bardzo długich odległości” – mówi prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk z Centralnego Szpitala Klinicznego UCK WUM. Obecnie działa 37 ośrodków leczących SMA, z czego 19 przeznaczonych jest dla dorosłych pacjentów. To jednak nadal zbyt mało.

„Nasi chorzy dojrzewają, stają się osobami dorosłymi, przechodzą do tych ośrodków. Mamy miejsca na mapie Polski, gdzie nie ma placówki dla dorosłych, a jest pediatryczna. Taka sytuacja ma na przykład miejsce w Białymstoku czy Olsztynie. W niektórych województwach jest na przykład tylko jeden ośrodek leczenia dorosłych. Borykamy się więc z wydolnością tych ośrodków” – zaznacza Dorota Raczek, prezeska Fundacji SMA. Wskazuje również, że „najistotniejszy teraz jest proces tranzycji, przechodzenia chorego z ośrodka pediatrycznego do ośrodka dla dorosłych. Chcemy, aby był on łagodny, mniej stresowy, żeby osoba, która przechodzi, i opiekun takiej osoby byli bezpieczni w tym procesie”.

Eksperci apelują o opracowanie jednolitych procedur, które zapewnią płynność leczenia i minimalizację stresu związanego ze zmianą placówki. Proponują także, by w szczególnych przypadkach umożliwić pacjentowi kontynuowanie leczenia w ośrodku pediatrycznym do ukończenia szkoły średniej. To pozwoliłoby uniknąć podwójnej zmiany środowiska medycznego w krótkim czasie.

Jednocześnie Polska jest chwalona za efektywność terapii wdrożonej od 2019 roku. „Zdecydowanie nasze doświadczenia z realizacji programu pokazały bardzo dobitnie, że wszyscy pacjenci, którzy uzyskali dostęp do terapii refundowanej, nie tylko małe dzieci, tak jak to było pierwotnie w badaniu klinicznym, rzeczywiście odnoszą korzyść mierzoną na wiele sposobów” – mówi prof. Kostera-Pruszczyk. „Obserwujemy poprawy, które nie tylko trwają przez ostatnie już ponad pięć lat, ale stają się coraz wyraźniejsze z każdym podaniem kolejnych dawek leku, z coraz dłuższym czasem trwania leczenia. Nasze dane dotyczące leczenia pacjentów dorosłych udowodniły wysoką skuteczność tej terapii. Ta zmieniła perspektywę życia pacjentów. Zamiast czekać, tak jak to było dawniej, na to, co utracą, jeśli chodzi o swoje funkcje ruchowe w ciągu następnych miesięcy czy lat, to czynią nowe plany: zakładają rodziny, realizują swoje plany życiowe, zawodowe, pojawia się możliwość samodzielnego życia coraz większej grupy pacjentów. To jest ten wspaniały sukces, którym się chętnie dzielimy ze światem”.

Kolejnym kamieniem milowym było rozwiązanie kwestii leczenia kobiet w ciąży. „W kwietniu 2024 roku Ministerstwo Zdrowia zdecydowało się na włączenie możliwości stosowania nusinersenu u kobiet w ciąży – zarówno tych, które wcześniej już są leczone, jak i tych, u których rdzeniowy zanik mięśni rozpoznano w tym bardzo wrażliwym okresie życia” – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak z Centrum Zdrowia Dziecka. Dla wielu kobiet oznacza to szansę na bezpieczne macierzyństwo mimo ciężkiej choroby. „Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni w czasie ciąży to jest niesamowity postęp na skalę światową. To nie jest rozwiązanie, które stosuje wiele krajów. My jesteśmy liderem nie tylko w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni, bo mamy i badania przesiewowe, i trzy terapie dostępne tylko z niewielkimi ograniczeniami medycznymi, i teraz, kiedy możemy od tamtego roku leczyć chorych na rdzeniowy zanik mięśni nawet w ciąży, terapią dooponową, to jest niesamowity przełom. Mamy coraz więcej dzieci, które rodzą kobiety z SMA” – dodaje Dorota Raczek.

Równolegle pacjenci i lekarze z nadzieją wypatrują nowych opcji terapeutycznych. W zaawansowanym procesie rejestracyjnym jest wyższa dawka nusinersenu. „Ta dawka jest o 230 proc. wyższa niż dotychczasowa, czyli zamiast 12 mg mamy 28 mg – dawka podtrzymująca. W tej chwili właściwie proces rejestracyjny jest w trakcie zarówno w FDA, jak i w Europejskiej Agencji Leków. Mamy nadzieję, że zostanie zakończony w przyszłym roku i lek zostanie dopuszczony do obrotu. Potem oczywiście jest proces wdrażania takiego leczenia w danym kraju. Myślimy, że w Polsce też będzie dopuszczone i w ramach programu pacjenci otrzymają szansę na leczenie wyższą dawką” – mówi dr n. med. Anna Łusakowska z Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. „Wszyscy mamy nadzieję, przede wszystkim pacjenci, ale również lekarze, że wyższa dawka leku spowoduje jeszcze lepszą poprawę stanu funkcjonalnego, stanu fizycznego pacjentów”.

Nadzieje budzi także nowa cząsteczka terapeutyczna – salanersen (BIIB115), będąca zmodyfikowaną wersją oligonukleotydu antysensownego, działającą podobnie jak nusinersen, ale umożliwiającą znacznie rzadsze podania. „Cząsteczka do tej pory nazywana BIIB115 w tej chwili już ma swoją nazwę – salanersen. Jest to cząsteczka, podobnie jak nusinersen, modyfikująca splicing genu SMN2 i w tym mechanizmie podwyższający poziom białka SMN – tego białka, którego brakuje i przez jego brak dochodzi do neurodegeneracji motoneuronów” – tłumaczy dr Łusakowska. „Ta modyfikacja cząsteczki spowodowała, że może być ona podawana rzadziej. Może raz w roku nawet, ewentualnie dwa razy, czyli zmniejszamy liczbę podań, hospitalizacji, nakłuć lędźwiowych, a jednocześnie ta cząsteczka powoduje szybki wzrost poziomu białka SMN na dłuższy czas. W związku z tym rzadsze podania, a efekt powinien być taki sam, a może lepszy”.

Nowe możliwości leczenia i rekomendacje dotyczące organizacji systemu ochrony zdrowia były szeroko omawiane podczas XIII Weekendu ze SMAkiem – dorocznego spotkania organizowanego przez Fundację SMA. Choć Polska ma się czym pochwalić, eksperci nie mają wątpliwości: by utrzymać ten światowy poziom, system opieki musi podążać za zmieniającymi się potrzebami pacjentów.

Źródło: Newseria