Medicalpress

Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z enkorafenibem i chemioterapią FOLFOX w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) z mutacją BRAF V600E. To pierwszy schemat terapii celowanej dopuszczony w Unii Europejskiej do stosowania już na początku leczenia tej szczególnie niekorzystnie rokującej postaci nowotworu.

Decyzja została oparta na wynikach badania III fazy BREAKWATER, które wykazało istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego w porównaniu ze standardową chemioterapią. Nowy schemat został już uwzględniony w tegorocznych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z mutacją BRAF V600E.

Mutacja BRAF V600E wiąże się z niekorzystnym rokowaniem

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów na świecie i pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. U około 20% pacjentów choroba ma charakter przerzutowy już w momencie rozpoznania.

Mutacja BRAF V600E występuje u około 8–12% chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego. Jest uznawana za jeden z najważniejszych niekorzystnych czynników rokowniczych – pacjenci z tą zmianą molekularną mają wyraźnie gorsze wyniki leczenia niż chorzy bez mutacji BRAF, a ryzyko zgonu jest ponad dwukrotnie wyższe.

Do tej pory leczenie pierwszej linii opierało się przede wszystkim na chemioterapii z ewentualnym dodatkiem bewacyzumabu. Możliwości terapii ukierunkowanej molekularnie pojawiały się dopiero po progresji choroby.

Badanie BREAKWATER zmienia podejście do leczenia

Podstawą decyzji Komisji Europejskiej były wyniki międzynarodowego badania III fazy BREAKWATER, do którego włączono wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i potwierdzoną mutacją BRAF V600E.

Uczestnicy otrzymywali leczenie skojarzone obejmujące:

Schemat porównano ze standardowym leczeniem opartym na chemioterapii (FOLFOX, FOLFOXIRI lub CAPOX) z bewacyzumabem lub bez niego.

Ponad dwukrotne wydłużenie mediany przeżycia

W badaniu BREAKWATER leczenie skojarzone przyniosło wyraźną poprawę wszystkich najważniejszych parametrów skuteczności.

Mediana czasu wolnego od progresji choroby (PFS) wyniosła:

Oznacza to zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 47% (HR 0,53).

Jeszcze większą różnicę odnotowano w zakresie przeżycia całkowitego (OS). Mediana przeżycia wyniosła:

Nowy schemat zmniejszył ryzyko zgonu o 51% (HR 0,49), ponad dwukrotnie wydłużając medianę przeżycia całkowitego.

Korzyści obserwowano również pod względem odsetka odpowiedzi na leczenie. Obiektywną odpowiedź uzyskano u 65,7% pacjentów leczonych nowym schematem wobec 37,4% w grupie kontrolnej.

Diagnostyka molekularna warunkiem zastosowania leczenia

Eksperci podkreślają, że skuteczność nowego schematu leczenia zależy od wcześniejszego wykrycia mutacji BRAF V600E.

Oznacza to, że diagnostyka molekularna staje się nieodzownym elementem kwalifikacji do leczenia już na początku terapii przerzutowego raka jelita grubego. Coraz większe znaczenie zyskują kompleksowe badania genetyczne wykonywane metodami sekwencjonowania nowej generacji (NGS), które pozwalają jednocześnie ocenić wiele biomarkerów predykcyjnych, w tym mutacje genów RAS i BRAF, a także inne zmiany molekularne mające wpływ na wybór leczenia.

Nowy standard postępowania

Znaczenie wyników BREAKWATER znalazło odzwierciedlenie w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), które rekomendują schemat cetuksymab–enkorafenib–FOLFOX jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E (poziom rekomendacji I, A).

To jedna z niewielu sytuacji w onkologii, w której terapia celowana już w pierwszej linii leczenia wykazała tak znaczącą poprawę zarówno czasu do progresji, jak i przeżycia całkowitego u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem.

Co oznacza decyzja Komisji Europejskiej?

Dopuszczenie nowego schematu leczenia do stosowania w Unii Europejskiej oznacza możliwość jego wykorzystania u pacjentów spełniających kryteria rejestracyjne.

Nie oznacza jednak automatycznej dostępności terapii w poszczególnych krajach członkowskich. W Polsce praktyczne wdrożenie nowego standardu będzie zależało od decyzji refundacyjnych oraz zapewnienia powszechnego dostępu do diagnostyki molekularnej umożliwiającej wykrycie mutacji BRAF V600E przed rozpoczęciem leczenia.

Wyniki badania BREAKWATER po raz kolejny pokazują, że rozwój onkologii coraz silniej opiera się na medycynie precyzyjnej. Właściwa identyfikacja zmian molekularnych staje się równie ważna jak dostęp do nowoczesnych terapii, ponieważ to właśnie wynik badania genetycznego decyduje dziś o możliwości zastosowania najbardziej skutecznego leczenia.

Źródła: Merck. European Commission approves Erbitux® in combination with encorafenib and FOLFOX for first-line treatment of metastatic colorectal cancer with BRAF V600E mutation.

Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zidesamtinib do leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z rearanżacją genu ROS1, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ROS1. Decyzję oparto na wynikach badania klinicznego ARROS-1, w którym wykazano trwałe odpowiedzi na leczenie, również u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

To pierwsza rejestracja leku GSK w obszarze raka płuca i kolejny przykład rozwoju terapii celowanych przeznaczonych dla niewielkich, molekularnie zdefiniowanych grup chorych.

ROS1 – rzadka, ale ważna zmiana molekularna

Rearanżacja genu ROS1 występuje u około 1–2 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Najczęściej dotyczy osób młodszych, niepalących lub z niewielką ekspozycją na dym tytoniowy oraz pacjentów z gruczolakorakiem płuca.

W ostatnich latach leczenie inhibitorami ROS1 znacząco poprawiło rokowanie tej grupy chorych. Problemem pozostaje jednak rozwój oporności na leczenie oraz pojawianie się przerzutów do mózgu, które stanowią jedną z najczęstszych przyczyn progresji choroby.

To właśnie z myślą o tych wyzwaniach opracowano zidesamtinib – inhibitor nowej generacji zaprojektowany tak, aby zachować aktywność wobec wielu mutacji oporności ROS1 oraz skuteczniej przenikać przez barierę krew–mózg.

Wyniki badania ARROS-1

Podstawą decyzji FDA były wyniki globalnego badania ARROS-1 fazy I/II, obejmującego pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym ROS1-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych inhibitorem ROS1.

Analiza obejmująca 117 chorych wykazała odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszący 44 proc. Odpowiedzi na leczenie były trwałe – po sześciu miesiącach utrzymywały się u 82 proc. pacjentów odpowiadających na terapię, a po roku u 69 proc.

Jak podkreślają autorzy badania, odpowiedzi obserwowano również u chorych z przerzutami do mózgu oraz u pacjentów, u których rozwinęły się mutacje oporności na wcześniejsze leczenie inhibitorami ROS1.

Leczenie ukierunkowane również na zmiany w mózgu

Rozwój przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego pozostaje jednym z największych wyzwań w leczeniu ROS1-dodatniego raka płuca. Dlatego jedną z najważniejszych cech nowego leku jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew–mózg.

Według producenta cząsteczka została zaprojektowana tak, aby zapewnić odpowiednie stężenie leku również w ośrodkowym układzie nerwowym, co może mieć znaczenie dla kontroli choroby u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były obrzęki, neuropatia obwodowa, zaparcia, zmęczenie oraz duszność.

Badacze podkreślają, że jednym z celów projektowania zidesamtinibu było nie tylko zwiększenie skuteczności leczenia, ale również poprawa jego tolerancji, aby umożliwić pacjentom długotrwałe stosowanie terapii.

– Mimo postępów w leczeniu mutacje oporności, progresja choroby w mózgu oraz działania niepożądane nadal stanowią istotne wyzwania dla pacjentów. Odpowiedzi obserwowane w badaniu ARROS-1, również u chorych intensywnie wcześniej leczonych, stanowią ważny krok naprzód (tłum. red.) – skomentował prof. Alexander Drilon z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, główny badacz programu ARROS-1.

Kolejny krok w rozwoju terapii celowanych

Rozwój terapii ukierunkowanych molekularnie sprawił, że rak płuca nie jest już jedną chorobą, lecz grupą nowotworów różniących się profilem genetycznym. Wykrycie zmian takich jak EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET czy NTRK pozwala dobrać leczenie celowane, które u wielu pacjentów jest skuteczniejsze i lepiej tolerowane niż klasyczna chemioterapia.

Eksperci podkreślają, że warunkiem zastosowania takich terapii pozostaje wykonanie odpowiedniej diagnostyki molekularnej. Coraz częściej oznacza to wykorzystanie kompleksowego profilowania genomowego (NGS), które umożliwia jednoczesne wykrycie wielu zmian predykcyjnych z jednej próbki materiału nowotworowego.

Co oznacza decyzja FDA dla pacjentów?

Zatwierdzenie zidesamtinibu przez FDA oznacza możliwość stosowania leku w Stanach Zjednoczonych u pacjentów spełniających kryteria rejestracyjne.

Nie oznacza jednak automatycznej dostępności terapii w Europie. Obecnie lek nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Europejską Agencję Leków (EMA), dlatego nie jest jeszcze dostępny w ramach standardowego leczenia w krajach Unii Europejskiej, w tym w Polsce.

Badanie ARROS-1 jest nadal kontynuowane. Oprócz pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami ROS1 oceniana jest również skuteczność zidesamtinibu w pierwszej linii leczenia.

Wyniki kolejnych analiz pokażą, czy nowa terapia będzie mogła znaleźć zastosowanie także na wcześniejszych etapach leczenia ROS1-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca.

Źródła: GSK. FDA approves Jideytro (zidesamtinib) for previously treated ROS1-positive non-small cell lung cancer. 22 lipca 2026