Decyzja MZ o zakończeniu procesu refundacyjnego terapii CAR-T dla chorych na szpiczaka pozbawia pacjentów szansy na dostęp do bardzo skutecznego leczenia – oceniają hematolodzy. Ich zdaniem konieczne jest rozwiązanie, które pogodzi dobro pacjentów z odpowiedzialnością resortu za środki publiczne.

Jak podkreślił w rozmowie z PAP prof. Artur Jurczyszyn z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, kierownik Ośrodka Leczenia Dyskrazji Plazmocytowych, terapia CAR-T nie jest tylko niewielką modyfikacją dotychczasowego leczenia pacjentów ze szpiczakiem (jednym z najczęstszych nowotworów układu krwiotwórczego).

– Jest to odmienna biologicznie strategia terapeutyczna, która wykorzystuje własne zmodyfikowane genetycznie limfocyty T pacjenta. Jej skuteczność jest bardzo wysoka – sięga niemal 100 proc. Obecnie nie ma lepszego leczenia dla chorych na szpiczaka nawrotowego lub opornego na terapię – powiedział hematolog.

Przypomniał, że terapia CAR-T jest podawana jednorazowo i – jak wykazały badania kliniczne – nie tylko znacznie zmniejsza ryzyko progresji choroby lub zgonu w porównaniu z leczeniem standardowym, ale przynosi też korzyści w zakresie przeżycia całkowitego. Potwierdzają to m.in. wyniki III fazy badania klinicznego o akronimie CARTITUDE-4.

Prof. Jurczyszyn zwrócił uwagę, że w polskich ośrodkach chorzy na szpiczaka byli leczeni CAR-T w ramach badania klinicznego. – Wyniki są znakomite. Wielu z nich wróciło do pracy i do pełnienia innych ról społecznych – podkreślił hematolog.

Największą liczbę pacjentów zakwalifikował do badań klinicznych CAR-T zespół dr. Wojciecha Legiecia, kierownika Oddziału Hematologii i Transplantacji Szpiku, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im Św. Jana z Dukli. – W jednym z badań było to 16 pacjentów. I od połowy 2023 r. tylko jeden z nich miał progresję szpiczaka i musieliśmy zastosować inne leczenie. Wszyscy pozostali są w remisji, dzięki czemu mogą normalnie funkcjonować w życiu prywatnym, zawodowym, bez żadnej dodatkowej terapii – powiedział PAP specjalista.

Dlatego – w ocenie hematologów – zakończenie przez Ministerstwo Zdrowia na początku sierpnia procesu refundacyjnego CAR-T odbiera pacjentom ze szpiczakiem szansę na skorzystanie z najskuteczniejszej obecnie metody leczenia.

W odpowiedzi na pytanie PAP nt. powodów zakończenia procesu refundacyjnego terapii CAR-T dla chorych na szpiczaka Biuro Komunikacji MZ poinformowało, że w resorcie toczyły się postępowania o objęcie refundacją dwóch różnych tego typu terapii. Jedna z nich – o międzynarodowej nazwie ciltacabtagen autoleucel – miałaby być finansowana w leczeniu chorych na szpiczaka plazmocytowego w 2. i 3. linii, a druga – idecabtagen vicleucel – w leczeniu chorych na szpiczaka plazmocytowego od 3. linii.

Obydwa procesy zakończyły się wydaniem negatywnych decyzji o objęciu refundacją w pierwszej instancji ze względu na niespełnienie części kryteriów z art. 12 ustawy o refundacji, poinformował resort zdrowia. Chodzi m.in. o wysokość szacowanego (na podstawie warunków cenowych przedłożonych przed wnioskujące firmy) wzrostu wydatków całkowitych NFZ w związku z objęciem refundacją tych terapii. Ministerstwo Zdrowia podkreśliło jednocześnie, że aktualnie dla obu terapii toczą się postępowania w drugiej instancji.

Prof. Jurczyszyn zastrzegł, że terapia CAR-T nie jest leczeniem prostym i pozbawionym ryzyka. Wymaga starannej kwalifikacji, doświadczonych zespołów, odpowiedniej infrastruktury i monitorowania potencjalnie ciężkich działań niepożądanych. Wymagania te są określone przez Europejską Agencję Leków. „Dlatego decyzja o jej dostępności powinna opierać się na medycynie opartej na dowodach, doświadczeniu wyspecjalizowanych ośrodków oraz racjonalnym modelu finansowania. A nie na samym fakcie, że mamy do czynienia z kosztowną terapią zaawansowaną” – napisał prof. Jurczyszyn w swoim liście otwartym do MZ z 8 sierpnia br.

Specjalista przypomniał, że 29 grudnia ub.r. prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji zarekomendował objęcie terapii ciltacabtagene autoleucel refundacją w programie lekowym B.54. Wskazał jednocześnie na konieczność dalszego obniżenia ceny oraz rozszerzenie instrumentów dzielenia ryzyka (specjalne mechanizmy, które obniżają realny koszt terapii dla płatnika publicznego).

– To oznacza, że istnieje przestrzeń do poszukiwania takiego mechanizmu finansowania CAR-T, który pogodzi dobro pacjentów z odpowiedzialnością decydentów za środki publiczne – powiedział prof. Jurczyszyn.

Wskazał, że koszty braku dostępu chorych do tej terapii mogą być bardzo wysokie. – To są koszty różnych leków stosowanych w kolejnych liniach leczenia non-stop przez rok do wielu lat, tj. do czasu progresji, to są koszty hospitalizacji i leczenia powikłań. Gdyby je policzyć, to bardzo prawdopodobne jest, że koszty jednorazowo podanej terapii CAR-T będą mniejsze – tłumaczył hematolog. Dodał, że są to również koszty utraty aktywności zawodowej, społecznej.

– Ta terapia ogromnie ogranicza koszty powikłań związanych z następującymi po sobie liniami leczenia w modelu klasycznym. Na przykład pacjent, który po jednorazowej terapii przez pięć lat ma głęboką odpowiedź i nie potrzebuje leczenia, na pewno kosztuje system mniej niż pacjent, który jest na terapiach podawanych ciągle – ocenił dr Legieć.

Ponadto, w szpiczaku ogromne znaczenie ma moment zastosowania skutecznej terapii.

– Pacjenci, którzy kwalifikują się do CAR-T dzisiaj, za kilka miesięcy, ze względu na pogorszenie stanu klinicznego, mogą jej już nie otrzymać. Jako lekarz nie mogę się pogodzić z tym, że najlepsze leczenie w drugiej i trzeciej linii dla pacjentów ze szpiczakiem nie jest dostępne w naszym kraju, a jest finansowane ze środków publicznych już w 13 krajach europejskich, w tym u naszych sąsiadów – powiedział prof. Jurczyszyn.

Resort zdrowia zwrócił uwagę w odpowiedzi przesłanej PAP, że obecnie pacjenci chorzy na szpiczaka mają w ramach programu lekowego B.54. dostęp do wielu opcji terapeutycznych opartych na zastosowaniu w skojarzeniu kilku grup nowoczesnych leków. „Dodatkowo, w leczeniu od 4. linii w ramach programu lekowego B.54. objęte refundacją są innowacyjne przeciwciała bispecyficzne stosowane w monoterapii” – zaznaczyło Biuro Komunikacji MZ. Przeciwciała bispecyficzne, obok terapii CAR-T, stanowią przełomową metodę immunoterapii ukierunkowaną na limfocyty T. Ponadto, w najnowszym obwieszczeniu na 1 lipca br. objęto refundacją dwie kolejne terapie dedykowane chorym na szpiczaka plazmocytowego, podkreślono w piśmie.

– Jako lekarz zajmujący się tą chorobą od wielu lat doskonale widzę i doceniam ten postęp. Rozumiem także argument Ministerstwa Zdrowia, że środki publiczne są ograniczone, a decyzje refundacyjne muszą uwzględniać potrzeby pacjentów cierpiących na wiele różnych chorób – powiedział PAP prof. Jurczyszyn.

Zwrócił jednak uwagę, że liczba refundowanych terapii nie jest tym samym co możliwość zastosowania właściwej terapii u konkretnego chorego we właściwym momencie choroby. – Część wymienianych przez Ministerstwo Zdrowia nowoczesnych terapii ma inne miejsce w sekwencji leczenia, podczas gdy ciltacabtagen autoleucel jest przeznaczony dla ściśle określonej populacji chorych już po wcześniejszej terapii – wyjaśnił specjalista.

Tak jest między innymi w przypadku 43-letniego kardiologa Wojciecha Rycharda z Wrocławia. – U mnie szpiczak bardzo szybko nawrócił po pierwszej linii terapii, na drugą linię leczenia okazał się być oporny. Dlatego hematolodzy, z którymi się konsultowałem, ocenili, że najskuteczniejszą opcją leczenia dla mnie będzie CAR-T – wyjaśnił w rozmowie z PAP. Na obecnym etapie rozwoju choroby może ona przynieść najtrwalszą, najdłuższą remisję.

– Dzięki temu mam szasnę wrócić do normalnego życia zawodowego, społecznego. W moim przypadku zastosowanie terapii przeciwciałami bispecyficznymi nie tylko nie daje szansy na tak długą remisję, ale może też uniemożliwić mi w przyszłości skorzystanie z CAR-T lub sprawić, że będzie ona mniej skuteczna – podkreślił kardiolog, który w tydzień zebrał środki na prywatnej zbiórce na sfinansowanie tej metody leczenia.

– Przeszedłem już procedurę separacji komórek, które pojechały do laboratorium w Belgii, gdzie będą poddane modyfikacji i namnożeniu. Na przełomie września i października mam już otrzymać tę terapię – wyjaśnił.

W ocenie Rycharda nie wszystkim pacjentom, którzy wymagają tej metody leczenia, uda się uzbierać pieniądze. – Ale to nie tak powinno wyglądać. Przecież CAR-T jest finansowana w Polsce ze środków publicznych dla chorych na chłoniaki czy białaczki. Dlaczego chorzy na szpiczaka mieliby jej nie otrzymywać? – wskazał.

Jak zaznaczył prof. Jurczyszyn, fakt, że postepowanie dotyczące CAR-T nie jest definitywnie zakończone i obecnie toczy się postępowanie w drugiej instancji oznacza, że nadal istnieje przestrzeń do poszukiwania rozwiązania.

– Trwające postępowanie odwoławcze powinno zostać wykorzystane do rzeczywistego poszukiwania porozumienia. Dyskusja powinna się sprowadzać do pytania, czy można wypracować taki model finansowania, który uczyni ja dostępną dla precyzyjnie określonej grupy pacjentów i jednocześnie będzie akceptowalny dla płatnika publicznego – zaznaczył hematolog.

Jak ocenili eksperci, można w tym celu wykorzystać różne instrumenty dzielenia ryzyka, wprowadzenie precyzyjnych kryteriów kwalifikacji czy koncentrację leczenia w doświadczonych ośrodkach. – Można negocjować z firmą zwrot części kosztów w przypadku niepowodzenia tego leczenia czy bardzo wczesnego niepowodzenia – wskazał dr Legieć.

Hematolodzy podkreślili, że nie chodzi o finansowanie tej terapii tysiącom czy nawet setkom pacjentów, ale kilkudziesięciu precyzyjnie wybranym chorym.

Źródło: Nauka w Polsce

Naukowcy z The Wistar Institute opracowali nową metodę dostarczania bispecyficznych cząsteczek angażujących limfocyty T, która w badaniach laboratoryjnych i na modelach zwierzęcych skuteczniej hamowała rozwój raka jajnika niż wcześniejsze rozwiązania. Technologia wykorzystuje syntetyczne DNA, aby komórki mięśniowe organizmu samodzielnie i przez dłuższy czas wytwarzały cząsteczki immunoterapeutyczne. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Molecular Therapy”.

Bispecyficzne cząsteczki angażujące limfocyty T, określane skrótem BTE, łączą komórkę nowotworową z limfocytem T. Jedna część cząsteczki rozpoznaje antygen znajdujący się na powierzchni komórki nowotworowej, a druga wiąże receptor CD3 na limfocycie T. Dzięki temu komórka układu odpornościowego zostaje skierowana bezpośrednio przeciwko nowotworowi.

Tego rodzaju immunoterapie są już stosowane w leczeniu niektórych nowotworów hematologicznych. Znacznie trudniej wykorzystać je jednak przeciwko guzom litym, które są bardziej zróżnicowane i mogą utracić lub ograniczyć ekspresję antygenu będącego celem terapii.

Komórki mięśniowe jako „fabryka” immunoterapii

Jednym z ograniczeń pierwszej generacji BTE jest ich krótki czas utrzymywania się w organizmie. Wymaga to wielokrotnego podawania leku, a w niektórych przypadkach ciągłych wlewów dożylnych. Produkcja złożonych przeciwciał bispecyficznych jest ponadto kosztowna i technologicznie wymagająca.

Naukowcy z Wistar Institute zastosowali platformę synDNA, w której do komórek mięśniowych dostarczane są plazmidy zawierające instrukcję wytwarzania terapeutycznych cząsteczek. Komórki gospodarza zaczynają następnie produkować i uwalniać BTE bezpośrednio w organizmie.

– To bardzo ekscytujące osiągnięcie, ponieważ pokazaliśmy, że możemy dostarczać tak złożone cząsteczki bezpośrednio w organizmie w modelach mysich. Demonstruje to potencjał tej technologii jako narzędzia nowej generacji, które może poprawić wyniki leczenia pacjentów (tłum. red.) – powiedział dr Pratik S. Bhojnagarwala, pierwszy autor badania.

Jak wyjaśnił, takie podejście mogłoby w przyszłości ograniczyć koszty terapii oraz zmniejszyć liczbę koniecznych podań, ponieważ komórki mięśniowe przez dłuższy czas wytwarzałyby cząsteczki terapeutyczne.

Konstrukcja typu „knob-into-hole”

Aby zapewnić prawidłowe składanie bispecyficznych cząsteczek, badacze wykorzystali technologię określaną jako „knob-into-hole”, czyli w uproszczeniu „wypustka i otwór”.

Jedna część przeciwciała została zmodyfikowana tak, aby tworzyła molekularną „wypustkę”, a druga – odpowiadające jej zagłębienie. Obie części mogły prawidłowo połączyć się tylko ze sobą, podobnie jak dopasowane elementy układanki.

Każdą z części zakodowano na osobnym plazmidzie DNA. Dopiero ich jednoczesna ekspresja w tej samej komórce prowadziła do powstania funkcjonalnej cząsteczki bispecyficznej. Według autorów ograniczało to ryzyko niewłaściwego łączenia się łańcuchów.

Symulacje wykonane z użyciem AlphaFold-Multimer wskazały, że zaprojektowane części powinny skutecznie tworzyć prawidłowe pary. Wyniki potwierdzono następnie w badaniach laboratoryjnych.

– Uważam, że jest to duży krok naprzód w dziedzinie przeciwciał bispecyficznych. Ma on również znaczenie dla raka jajnika, w którym istnieje rzeczywista potrzeba nowych możliwości leczenia, ale prawdopodobnie znajdzie też szersze zastosowanie w innych guzach litych (tłum. red.) – ocenił dr Bhojnagarwala.

Dwa cele na komórkach raka jajnika

Badacze opracowali dwie cząsteczki BTE. Pierwsza rozpoznawała receptor hormonu folikulotropowego FSHR, a druga receptor HER2. Oba antygeny mogą występować na powierzchni komórek raka jajnika.

Każda z cząsteczek jednocześnie wiązała antygen nowotworowy oraz receptor CD3 na limfocytach T. W badaniach in vitro prowadziło to do zbliżenia komórek odpornościowych do komórek nowotworowych, aktywacji limfocytów T oraz uwalniania cytokin i cząsteczek uczestniczących w zabijaniu komórek.

Obie cząsteczki wywoływały zależne od dawki niszczenie komórek raka jajnika wykazujących ekspresję właściwego antygenu. Nie obserwowano natomiast niszczenia komórek, które nie miały na powierzchni FSHR ani HER2, co wskazywało na swoistość działania.

BTE aktywowały również limfocyty znajdujące się w próbkach krwi pobranych od dziewięciu pacjentek z surowiczym rakiem jajnika wysokiego stopnia złośliwości. Materiał pochodził od pacjentek przed leczeniem, po chemioterapii neoadjuwantowej oraz z nawrotem choroby.

Nie oznacza to jednak, że terapię zastosowano u pacjentek. Badanie z wykorzystaniem ich komórek zostało przeprowadzone wyłącznie w warunkach laboratoryjnych.

Dłuższe utrzymywanie się terapii w organizmie

W badaniu na myszach pojedyncze podanie DNA prowadziło do długotrwałego wytwarzania obu cząsteczek BTE. Ich obecność w surowicy była wykrywana przez ponad 300 dni.

Autorzy porównali także nowe cząsteczki z wcześniej opracowanymi BTE pierwszej generacji. Aktywność pierwszej generacji stopniowo zanikała w ciągu kilku tygodni, podczas gdy nowe cząsteczki zachowywały zdolność do kierowania limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym przez znacznie dłuższy czas.

W modelu raka jajnika u humanizowanych myszy obie nowe cząsteczki skuteczniej kontrolowały wzrost guzów niż BTE pierwszej generacji. Autorzy oszacowali, że kontrola nowotworu poprawiła się około 2,5-krotnie.

Podobny efekt uzyskano w eksperymentalnym modelu czerniaka, co zdaniem badaczy wskazuje, że opracowana platforma może znaleźć zastosowanie również w innych guzach litych.

Jednoczesne uderzenie w dwa antygeny

Istotnym problemem w leczeniu guzów litych jest ich heterogeniczność. Nie wszystkie komórki w obrębie jednego guza mają takie same antygeny, a pod wpływem terapii część z nich może ograniczać ekspresję celu i w ten sposób unikać działania układu odpornościowego.

Dlatego naukowcy sprawdzili, czy za pomocą jednej platformy DNA można jednocześnie wytwarzać BTE skierowane przeciwko FSHR i HER2.

Podanie obu konstrukcji nie zmniejszyło ich ekspresji. Terapia dwukierunkowa skuteczniej hamowała rozwój raka jajnika niż każda z cząsteczek podawana oddzielnie. Guzy u myszy leczonych obiema cząsteczkami były około trzykrotnie mniejsze niż po zastosowaniu pojedynczego BTE.

U 40 proc. zwierząt otrzymujących terapię skierowaną jednocześnie przeciwko FSHR i HER2 doszło do całkowitego zaniku guzów.

Analiza wykazała również, że po terapii skierowanej przeciwko jednemu antygenowi komórki nowotworowe ograniczały jego ekspresję. Jednoczesne działanie na dwa cele częściowo utrudniało nowotworowi wykorzystanie tego mechanizmu ucieczki.

Możliwe połączenie z immunoterapią anty-PD-1

Badacze sprawdzili też, czy opracowane cząsteczki można połączyć z przeciwciałami anty-PD-1, należącymi do inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych.

W warunkach laboratoryjnych dodanie przeciwciała anty-PD-1 do niewielkiej dawki BTE zwiększało niszczenie komórek raka jajnika w porównaniu z każdą z metod zastosowaną osobno.

Autorzy wskazują, że takie połączenie mogłoby pomóc w przełamywaniu wyczerpania limfocytów T. Na obecnym etapie nie wiadomo jednak, czy podobny efekt wystąpiłby u pacjentek.

To dopiero badania przedkliniczne

Chociaż wyniki są obiecujące, opracowana terapia znajduje się na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Badania przeprowadzono w hodowlach komórkowych oraz na modelach mysich. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności terapii u ludzi.

Autorzy zwracają uwagę, że długotrwała aktywacja receptora CD3 mogłaby potencjalnie prowadzić do nieswoistej aktywacji limfocytów T, ich wyczerpania lub rozwoju zespołu uwalniania cytokin. W przyszłości konieczne może być zatem opracowanie mechanizmu pozwalającego wyłączyć działanie terapii po zniszczeniu guza.

Kolejnym etapem mają być badania w bardziej zaawansowanych modelach wykorzystujących ludzkie komórki. Dopiero ich wyniki mogą zdecydować, czy technologia będzie mogła zostać skierowana do badań klinicznych.

Zdaniem autorów modułowa konstrukcja platformy mogłaby w przyszłości umożliwić szybkie dostosowywanie terapii do antygenów występujących w guzie konkretnego pacjenta oraz jednoczesne kierowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko kilku celom.

Źródła: Bhojnagarwala P.S. i wsp., „Efficient in vivo assembly of DNA encoded polyvalent BTEs for dual antigen targeting for broadening therapeutic impact in ovarian cancer”, „Molecular Therapy”, 2026, DOI: 10.1016/j.ymthe.2026.05.019.
The Wistar Institute, „Wistar Scientists Develop DNA-delivered Immunotherapy that Targets Ovarian Cancer More Effectively”, 20 lipca 2026 r.