Układ limfatyczny przez lata pozostawał w cieniu krwiobiegu – traktowany jako poboczny element krążenia, związany głównie z odpornością czy obrzękami pooperacyjnymi. Najnowsze badania naukowców z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu i Duke University pokazują jednak, że limfa odgrywa znacznie większą rolę, niż dotychczas sądzono. Jej sprawność może przesądzać o powodzeniu terapii w ostrej niewydolności serca – jednej z najgroźniejszych chorób naszych czasów. Wyniki opublikowane w European Journal of Heart Failure otwierają nowe perspektywy terapeutyczne i każą inaczej spojrzeć na mechanizmy choroby, która dotyka miliony pacjentów na całym świecie.

Kiedy mówimy o krążeniu w ludzkim ciele, niemal zawsze mamy na myśli krew. Skomplikowaną sieć tętnic, żył i naczyń włosowatych, która dostarcza tlen i składniki odżywcze do każdej komórki. Ale obok tego układu działa drugi, mniej znany, a równie ważny – układ limfatyczny. To on odpowiada za odprowadzanie nadmiaru płynu z tkanek i za utrzymanie równowagi między tym, co znajduje się w naczyniach krwionośnych, a tym, co pozostaje w przestrzeniach między komórkami.

Dopiero teraz zaczynamy rozumieć, jak bardzo ten system może decydować o przebiegu jednej z najgroźniejszych chorób współczesności: niewydolności serca. Na łamach czasopisma European Journal of Heart Failure ukazał się artykuł naukowców z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu (UMW) i Duke University School of Medicine (Duke Med) pt. “Lower extremity lymphatic flow is associated with diuretic response in acute heart failure”. Autorzy pokazują, że tempo przepływu limfy w nogach pacjentów korelowało z odpowiedzią na leczenie. Stwierdzono bowiem zależność pomiędzy przepływem chłonki a faktem, czy leki moczopędne (będące podstawowym narzędziem w leczeniu ostrej niewydolności serca), zadziałały skutecznie, czy też nie.

Gdy serce traci rytm

W wielkim uproszczeniu, niewydolność serca to stan, w którym serce nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi, by zaspokoić potrzeby organizmu. Jednym z najbardziej dokuczliwych i niebezpiecznych objawów jest wówczas zastój płynów. Pojawiają się obrzęki nóg, czasem płyn gromadzi się w jamie brzusznej czy w płucach, utrudniając oddychanie.

Podstawową strategią lekarzy jest wtedy odbarczenie organizmu, czyli pozbycie się nadmiaru wody. Służą do tego diuretyki, popularnie zwane lekami moczopędnymi. Problem w tym, że u części pacjentów leki te działają słabo albo wcale. Mimo dużych dawek mocz nie jest wydalany. To tzw. oporność na diuretyki.

Dlaczego tak się dzieje? Dotąd sądzono, że winne są głównie nerki, które nie reagują na sygnały leków. Najnowsze badania wskazują jednak, że ważną rolę może odgrywać układ limfatyczny, delikatna sieć naczyń biegnących równolegle do żył, która odpowiada za „odbieranie i transportowanie” nadmiaru płynu z tkanek i jego przekazywanie z powrotem do krwiobiegu.

Limfa pod fluorestencyjnym światłem

Aby sprawdzić, jak limfa zachowuje się u pacjentów z ostrą niewydolnością serca, zespół z UMW i Duke Med sięgnął po nowoczesną metodę diagnostyczną: limfografię z użyciem zieleni indocyjaninowej (ICG). To barwnik fluorescencyjny, który po wstrzyknięciu pod skórę wędruje wraz z limfą przez naczynia. Oświetlony specjalnym światłem świeci niczym neon, pozwalając badaczom obserwować w czasie rzeczywistym, jak szybko i jak daleko płyn się przemieszcza.

Do badania włączono 65 pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej niewydolności serca. Wszyscy otrzymali standardową dawkę leku moczopędnego (furosemidu). Trzy godziny później wykonano im limfografię nóg. Następnie przez kilka godzin mierzono ilość wydalonego moczu i spadek masy ciała.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: responderów – czyli tych, u których leki zadziałały odpowiednio– oraz non-responderów, u których moczopędne nie przyniosły oczekiwanego efektu. Różnice
w przepływie limfy między tymi grupami okazały się bardzo duże. U prawie wszystkich „responderów” (95 proc.) limfa przekraczała poziom kostki w ciągu 10 minut od podania barwnika, podczas gdy
w grupie „non-responderów” było to jedynie 73 proc. Jeszcze wyraźniej widać to przy ocenie znaczącego przepływu, definiowanego jako dotarcie barwnika co najmniej 10 cm w górę nogi: stwierdzono go u 88 proc. pacjentów dobrze reagujących na leczenie, ale tylko u 45 proc. w grupie opornych. Średni dystans, jaki pokonała limfa w ciągu 10 minut, wynosił u responderów 50 cm, a u non-responderów zaledwie 10 cm. Wniosek nasuwa się sam: szybszy i sprawniejszy przepływ limfy korespondował z większą skutecznością diuretyku.

– Nasze badania wskazują na istotne powiązanie pomiędzy szybszym przepływem limfy w kończynach dolnych a lepszą odpowiedzią na leczenie diuretyczne w ostrej niewydolności serca – podkreśla lek. Barbara Ponikowska, główna autorka badania. – Wyniki te są jednak wstępne i wciąż nie jest jasne, czy to sprawny drenaż limfatyczny warunkuje skuteczność diuretyków, czy też efektywna diureza sama w sobie poprawia przepływ limfy.

Układ limfatyczny jako „pompa wspomagająca”

To niezwykle istotny mechanizm. W uproszczeniu: leki moczopędne usuwają wodę z krwi. Gdy jej objętość spada, aby proces mógł trwać, organizm musi uzupełniać osocze. Skąd bierze się ten płyn? Właśnie z przestrzeni międzykomórkowych, gdzie gromadzi się w czasie obrzęków. A żeby go stamtąd odebrać, potrzebny jest sprawny transport limfatyczny.

Jeśli układ limfatyczny działa dobrze, nadmiar płynu trafia z powrotem do krwi i nerki mają co filtrować. Jeśli jednak limfa płynie wolno, diuretyk szybko wyczerpuje rezerwy osocza, a nerki „zamykają kran”, by nie dopuścić do odwodnienia i zapaści. To właśnie ten potencjalny mechanizm oporności na leki moczopędne, który został udokumentowany przez badaczy z Wrocławia.

Można to porównać do odwadniania zalanej piwnicy. Pompa (diuretyk) pracuje w najlepsze, ale jeśli rura odpływowa (układ limfatyczny) jest zatkana, woda nie ma skąd napływać do pompy i proces staje w miejscu.

– Obecnie testowane są różne podejścia terapeutyczne ukierunkowane na poprawę funkcji układu limfatycznego w niewydolności serca – mówi Barbara Ponikowska. – Należą do nich zarówno metody fizjoterapeutyczne, jak kompresoterapia czy manualny drenaż limfatyczny, jak i rozwiązania technologiczne, takie jak system eLym™. W farmakoterapii bada się m.in. agonistów VEGF-C/D czy leki poprawiające kurczliwość naczyń limfatycznych. To jednak dopiero początek drogi.

Hormon, który hamuje limfę

Zespół badawczy zauważył jeszcze jedną ciekawą zależność. Pacjenci, u których przepływ limfy był gorszy, mieli wyższe poziomy aldosteronu, hormonu produkowanego w nadnerczach, który zatrzymuje sól i wodę w organizmie. To on często odpowiada za utrwalanie obrzęków. Wysoki poziom tego hormonu aktywowany jest poprzez tzw. układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), mechanizm obronny organizmu, który w niewydolności serca często wymyka się spod kontroli. Zamiast chronić krążenie, sprzyja dalszemu zatrzymywaniu płynów, podwyższa ciśnienie i nasila obciążenie serca.
W efekcie tworzy się błędne koło: im więcej aldosteronu, tym większe obrzęki i tym trudniejsza praca układu limfatycznego.

– Można przypuszczać, że modulacja układu RAA, w tym stosowanie antagonistów aldosteronu, może pośrednio sprzyjać efektywniejszemu drenażowi limfatycznemu – zauważa badaczka. – Jednak obecnie brak jest danych klinicznych jednoznacznie potwierdzających tę hipotezę.

Nowy cel terapeutyczny

Badanie ma swoje ograniczenia. Było prowadzone w jednym ośrodku, na stosunkowo niewielkiej grupie pacjentów, co utrudnia wyciąganie daleko idących wniosków i generalizowanie ich na całą populację chorych. Nie można więc jeszcze powiedzieć, że poprawa pracy układu limfatycznego automatycznie przełoży się na lepsze leczenie, ani wskazać jednoznacznie mechanizmu przyczynowo-skutkowego. Warto też pamiętać, że zastosowana metoda – limfografia z użyciem zieleni indocyjaninowej – ma swoje techniczne ograniczenia, m.in. niewielką głębokość penetracji obrazu. To może wpływać na wyniki u osób z bardziej nasilonymi obrzękami czy otyłością. Kolejnym wyzwaniem jest brak możliwości wykonywania powtarzanych badań w krótkim czasie, co utrudnia monitorowanie zmian w dynamice przepływu limfy podczas terapii. Mimo to kierunek badań wydaje się obiecujący i otwiera nową przestrzeń w rozumieniu patofizjologii ostrej niewydolności serca.

– Obecnie prowadzimy dalsze badania nad zależnościami układu limfatycznego i niewydolnością serca – dodaje Ponikowska. – Kluczowym wyzwaniem jest brak klinicznie dostępnych, nieinwazyjnych metod, które pozwalałyby na ciągły pomiar przepływu limfy. Rozwój takich technologii mógłby zrewolucjonizować opiekę nad pacjentami z AHF.

Ważny element układu krążenia

Przez lata o limfie mówiło się głównie w kontekście onkologii czy obrzęków limfatycznych po operacjach. Teraz okazuje się, że może ona decydować o powodzeniu jednego z kluczowych elementów leczenia choroby, która dotyka milionów ludzi na świecie. Być może więc czas przestać traktować układ limfatyczny jak poboczną ścieżkę krążenia i uznać go za ważny element, bez którego walka z niewydolnością serca nie będzie pełna. Jeśli kolejne badania potwierdzą te obserwacje, układ limfatyczny może stać się nowym celem terapeutycznym, nie tylko wspierającym pracę serca i nerek, ale wręcz decydującym o tym, czy pacjent otrzyma szansę na skuteczne odbarczenie. To zmiana perspektywy, od myślenia o układzie limfatycznym jako systemie pomocniczym do traktowania jej jako równorzędnego partnera w utrzymaniu zdrowia krążeniowego.

Ostra niewydolność serca pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny, a skuteczność terapii moczopędnej od lat budzi wątpliwości. Odkrycie, że układ limfatyczny może pełnić kluczową rolę w tym procesie, stanowi przełom w zrozumieniu patofizjologii choroby. Choć potrzebne są dalsze badania, perspektywa wykorzystania limfy jako nowego celu terapeutycznego daje nadzieję na skuteczniejsze leczenie pacjentów. Być może czas przestać traktować układ limfatyczny jako „cichą podporę” krążenia i uznać go za równorzędnego partnera w walce o życie i zdrowie pacjentów z niewydolnością serca.

 

Nowotwory to jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny – każdego roku w Polsce diagnozę słyszy ponad 170 tysięcy osób. Skuteczność terapii w dużej mierze zależy od trafnej diagnozy i jak najdokładniejszego prognozowania przebiegu choroby. To właśnie w tym obszarze coraz większe znaczenie zaczyna odgrywać sztuczna inteligencja (AI), która ma szansę zrewolucjonizować onkologię.

Na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym ruszył właśnie projekt „Sztuczna inteligencja w prognozowaniu wyników leczenia nowotworów jamy brzusznej – wdrażanie metod uczenia maszynowego i głębokiego uczenia do kompleksowej analizy obrazów medycznych”, kierowany przez dr. Krzysztofa Bartnika z II Zakładu Radiologii Klinicznej WUM. Badania koncentrują się na raku wątrobowokomórkowym – najczęstszym pierwotnym nowotworze wątroby i jednym z najtrudniejszych do leczenia nowotworów jamy brzusznej. Projekt realizowany jest we współpracy z Politechniką Warszawską i Duke University (USA), a finansowanie zapewniło Narodowe Centrum Nauki w ramach programu SONATINA.

„Rozpoczynamy właśnie projekt, w którym zastosujemy AI do prognozowania przebiegu chorób onkologicznych. Skupimy się na raku wątrobowokomórkowym, który pozostaje jednym z najpoważniejszych wyzwań w onkologii. Niemniej jednak modele, które opracujemy, będą tak przygotowywane, aby mogły znaleźć zastosowanie również w innych nowotworach jamy brzusznej. Wszystko po to, aby wesprzeć planowanie leczenia oraz uczynić je bardziej spersonalizowanym” – podkreśla dr Bartnik.

Tradycyjne metody prognozowania, oparte na prostych cechach guza, takich jak jego rozmiar czy tempo wzrostu, często okazują się niewystarczające. U dwóch pacjentów z pozornie podobnym guzem przebieg choroby może być zupełnie różny. Wpływ mają na to inne czynniki – m.in. stan wątroby, choroby współistniejące, podtyp biologiczny raka czy reakcja na wcześniejsze leczenie. To pokazuje, że prognozowanie wymaga bardziej złożonych narzędzi niż te używane dotąd.

Współczesne badania obrazowe – tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) – dostarczają ogromnych ilości danych. Analiza obejmuje nie tylko obraz samego guza, ale także szczegółowe cechy takie jak struktura, unaczynienie czy dynamika kontrastowania. Problem w tym, że w praktyce klinicznej radiolodzy wykorzystują zwykle tylko część dostępnych informacji. AI ma szansę to zmienić.

„W strukturze, kształcie, unaczynieniu czy dynamice zmian guzów kryją się wskazówki, które mogą pomóc przewidzieć przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. To oznacza, że odpowiednio zaawansowana analiza obrazów – na przykład z użyciem sztucznej inteligencji – może otworzyć nowy rozdział w spersonalizowanej onkologii” – wyjaśnia dr Bartnik.

Projekt zakłada połączenie metod głębokiego uczenia (deep learning) i uczenia maszynowego (machine learning). Pierwsze z nich umożliwia komputerom samodzielne rozpoznawanie wzorców i zależności w danych, drugie – bazuje na cechach zdefiniowanych przez ekspertów, takich jak kształt guza czy tekstura tkanek. Dzięki temu modele mogą przewidywać m.in. długość życia pacjenta czy czas wolny od progresji choroby.

Nowością będzie także wykorzystanie tzw. foundation models – algorytmów trenowanych na ogromnych i zróżnicowanych zbiorach danych, które można dostosowywać do różnych zadań, od segmentacji po prognozowanie wyników leczenia. Podczas wizyty na WUM prof. Maciej Mazurowski, kierujący Duke Center for Artificial Intelligence in Radiology, mówił m.in. o projekcie The Human Body Project, którego celem jest stworzenie kompleksowego modelu AI dla całego ludzkiego ciała. Rozwiązania te będą wspierały także warszawski projekt.

Celem badania jest stworzenie nowej klasy modeli prognostycznych dla raka wątroby, a następnie sprawdzenie ich skuteczności także w innych nowotworach jamy brzusznej. Powstanie unikalny zbiór danych MRI pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, który będzie udostępniany społeczności naukowej. Zastosowane zostaną również metody federated learning, pozwalające trenować algorytmy na danych z wielu ośrodków bez konieczności ich przesyłania – to ważne z punktu widzenia ochrony prywatności pacjentów.

Jak podkreśla dr Bartnik, realizacja projektu „poprawi jakość predykcji przebiegu choroby i skuteczności leczenia, a także zmniejszy obciążenia radiologów dzięki automatyzacji analiz”. To także szansa na silniejszą współpracę interdyscyplinarną – pomiędzy lekarzami, informatykami, biologami i inżynierami.

Sztuczna inteligencja, która jeszcze kilka lat temu była tematem futurystycznych rozważań, staje się dziś narzędziem realnie wspierającym diagnostykę i leczenie. W przypadku raka wątroby – choroby trudnej, często wykrywanej późno i obarczonej złym rokowaniem – może oznaczać to nową nadzieję dla pacjentów i ich rodzin.

Źródło: WUM