Jeszcze kilkanaście lat temu HER2-dodatni rak piersi należał do podtypów kojarzonych z agresywnym przebiegiem i wysokim ryzykiem nawrotu. Dziś jest jednym z najbardziej wyrazistych przykładów tego, jak poznanie biologii nowotworu może całkowicie zmienić możliwości leczenia. Trzeci tom serii „Biblioteka Raka Piersi”, przygotowany pod redakcją naukową dr Katarzyny Pogody i dr hab. Barbary Radeckiej, porządkuje wiedzę o diagnostyce i terapii HER2-dodatniego raka piersi, ale jednocześnie opowiada historię jednego z największych sukcesów medycyny precyzyjnej w onkologii.

Historia HER2-dodatniego raka piersi dobrze pokazuje, jak bardzo współczesna onkologia oddaliła się od czasów, gdy o wyborze leczenia decydowała przede wszystkim lokalizacja nowotworu i jego zaawansowanie. Dziś równie istotna jest biologia guza. To właśnie poznanie roli receptora HER2 pozwoliło stworzyć terapie, które z czasem radykalnie zmieniły rokowanie części pacjentek.

Jeszcze stosunkowo niedawno nadmierna ekspresja HER2 oznaczała przede wszystkim bardziej agresywną chorobę. Pojawienie się trastuzumabu rozpoczęło jednak proces, który trwa do dziś. Do leczenia weszły kolejne przeciwciała, podwójna blokada HER2, inhibitory kinazy tyrozynowej i nowoczesne koniugaty przeciwciało–lek. W efekcie podtyp nowotworu, który kiedyś budził szczególny niepokój, stał się jednym z najlepszych przykładów skutecznego wykorzystania leczenia ukierunkowanego molekularnie.

Ten przełom jest głównym tematem książki „HER2-dodatni rak piersi”, trzeciego tomu serii „Biblioteka Raka Piersi”. Publikację przygotowano pod redakcją naukową dr n. med. Katarzyny Pogody z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Narodowego Instytutu Onkologii – PIB w Warszawie oraz dr hab. n. med. Barbary Radeckiej, prof. Uniwersytetu Opolskiego. Recenzję naukową przygotowała prof. Beata Jagielska, dyrektor NIO-PIB.

„Historia HER2-dodatniego raka piersi pokazuje, że poznanie biologii nowotworu może realnie przełożyć się na losy pacjentek. Dzięki terapiom celowanym wyraźnie wzrosły szanse na wyleczenie chorych z wczesnym rakiem piersi, a w chorobie uogólnionej możliwe stało się uzyskiwanie wieloletniej kontroli choroby, również u pacjentek z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. To ogromny sukces współczesnej onkologii” – podkreśla dr Katarzyna Pogoda.

Nie jest to jednak opowieść wyłącznie o kolejnych lekach. Im więcej skutecznych możliwości terapeutycznych pojawia się w praktyce klinicznej, tym bardziej skomplikowane stają się decyzje o tym, kiedy i u której pacjentki należy zastosować konkretną terapię. Sukces leczenia zależy więc nie tylko od dostępności nowoczesnej cząsteczki, ale również od prawidłowego rozpoznania biologii choroby, dokładnej diagnostyki patomorfologicznej i molekularnej, oceny zaawansowania, odpowiedniego sekwencjonowania terapii oraz monitorowania jej bezpieczeństwa.

Właśnie tę złożoność ma pokazywać nowa publikacja. Książka prowadzi przez kolejne etapy postępowania z pacjentką, od biologicznych podstaw HER2-dodatniego raka piersi i diagnostyki, przez leczenie przedoperacyjne, chirurgiczne, pooperacyjne i radioterapię, aż po terapię choroby uogólnionej.

Osobne rozdziały poświęcono przeciwciałom monoklonalnym, inhibitorom kinazy tyrozynowej oraz koniugatom przeciwciało–lek. Autorzy zajmują się także przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, kardiotoksycznością leczenia, terapią starszych pacjentek i aspektami psychologicznymi. Tak skonstruowana publikacja odzwierciedla szerszą zmianę w onkologii piersi. Coraz trudniej bowiem mówić o skutecznym leczeniu bez uwzględnienia współpracy wielu specjalistów.

Wśród autorów znaleźli się między innymi specjaliści NIO-PIB: dr Katarzyna Pogoda, prof. Anna Niwińska, prof. Katarzyna Dobruch-Sobczak, prof. Sebastian Szmit, dr Katarzyna Gepner, dr Mariola Kosowicz i dr Wojciech Olszewski, a także prof. Aleksandra Grela-Wojewoda z krakowskiego oddziału Instytutu. Już sam zakres reprezentowanych dziedzin pokazuje, jak daleko współczesne leczenie raka piersi wykracza poza decyzję o podaniu określonego leku.

Dobrze widać to na przykładzie kardiotoksyczności. Skuteczniejsze leczenie oznacza, że coraz więcej kobiet żyje długo po rozpoznaniu nowotworu, dlatego rośnie znaczenie późnych następstw terapii i bezpieczeństwa wieloletniego leczenia. Podobnie jest z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, które przez lata stanowiły szczególnie trudny problem w HER2-dodatnim raku piersi. Współczesne terapie poszerzyły możliwości leczenia także tej grupy chorych.

Złożoność wyborów terapeutycznych sprawia, że samo określenie HER2-dodatniego statusu nowotworu nie wystarcza już do opisania całej ścieżki leczenia. Inaczej wygląda postępowanie w chorobie wczesnej, inaczej w zaawansowanej, a odpowiedź na wcześniejsze leczenie może wpływać na kolejne decyzje. Znaczenie ma również to, jak długo pacjentka pozostawała bez progresji, jakie leczenie otrzymała wcześniej i jakie obciążenia zdrowotne mogą ograniczać zastosowanie określonych terapii.

„Postęp w leczeniu anty-HER2 nie oznacza jedynie pojawiania się kolejnych leków. Kluczowe są również właściwa diagnostyka, dobór terapii do etapu i biologii choroby, ocena odpowiedzi, optymalne sekwencjonowanie oraz świadome zarządzanie bezpieczeństwem. Chciałyśmy, aby książka była praktycznym przewodnikiem po tych coraz bardziej złożonych decyzjach” – mówi dr Pogoda.

To ważne zastrzeżenie, ponieważ rozwój medycyny precyzyjnej ma również swoją drugą stronę. Im więcej dostępnych terapii, tym większa potrzeba prawidłowego wyboru kolejności leczenia i identyfikowania pacjentek, które rzeczywiście odniosą korzyść z konkretnego rozwiązania. Nowoczesna onkologia coraz rzadziej polega na prostym wyborze pomiędzy leczeniem a jego brakiem. Częściej jest sztuką wyboru najlepszego spośród wielu możliwych scenariuszy.

W książce znalazła się również perspektywa samych pacjentek. Nie jest to jedynie uzupełnienie części klinicznej. W przypadku choroby, która dzięki skuteczniejszym terapiom coraz częściej może być kontrolowana przez wiele lat, pytania o jakość życia, skutki uboczne, powrót do codzienności czy funkcjonowanie podczas długotrwałej terapii stają się częścią oceny jej powodzenia.

Trzeci tom „Biblioteki Raka Piersi” kontynuuje serię rozpoczętą publikacjami „Potrójnie ujemny rak piersi” oraz „Rak piersi u młodych chorych”. Tym razem bohaterem jest podtyp choroby, którego historia niemal podręcznikowo ilustruje zmianę myślenia o nowotworach. Biologiczna cecha, która początkowo oznaczała niekorzystne rokowanie, stała się jednocześnie uchwytnym celem terapeutycznym.

Nie oznacza to, że problem HER2-dodatniego raka piersi został rozwiązany. Pozostają pytania o optymalną kolejność terapii, oporność na leczenie, skuteczność w szczególnych grupach chorych czy długoterminowe bezpieczeństwo. Jednak droga od rozpoznania agresywnej biologii nowotworu do możliwości uzyskiwania wieloletniej kontroli choroby pokazuje, jak ogromne znaczenie może mieć konsekwentne przełożenie badań biologicznych na praktykę kliniczną.

Premiera książki podczas Kongresu Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej jest więc nie tylko wydarzeniem wydawniczym. To także okazja do podsumowania jednej z najbardziej dynamicznych historii współczesnej onkologii, w której kolejne odkrycia przestały być wyłącznie wiedzą laboratoryjną, a zaczęły przekładać się na konkretne lata życia i szanse na wyleczenie pacjentek.

Źródło: NIO

Precyzyjne dotarcie do niewielkiej zmiany położonej głęboko w płucu, pobranie materiału bez operacji i powrót pacjenta do domu jeszcze tego samego dnia. Tak ma coraz częściej wyglądać diagnostyka chorób płuc w Mazowieckim Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy w Otwocku. Modernizacja za ponad 104 mln zł przyniosła placówce między innymi nawigację bronchoskopową, diagnostykę molekularną NGS i nowe wyposażenie torakochirurgiczne. W przypadku raka płuca, w którym czas od wykrycia podejrzanej zmiany do ustalenia rozpoznania ma bezpośredni wpływ na możliwość rozpoczęcia właściwego leczenia, znaczenie tej inwestycji nie sprowadza się jednak do zakupu nowoczesnego sprzętu.

Rak płuca pozostaje jednym z największych problemów polskiej onkologii. Szczególnym wyzwaniem jest nie tylko liczba zachorowań i zgonów, ale także konieczność przeprowadzenia diagnostyki, która odpowie na coraz więcej pytań. Dziś nie wystarczy bowiem stwierdzić, że pacjent ma nowotwór płuca. Trzeba pobrać odpowiedniej jakości materiał, określić typ nowotworu, a w wielu przypadkach również jego charakterystykę molekularną, ponieważ od niej może zależeć wybór leczenia.

Właśnie w tym kierunku poszła modernizacja Mazowieckiego Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy w Otwocku. Jeden z 30 monoprofilowych ośrodków leczenia chorób płuc w Polsce zakończył cztery projekty o łącznej wartości przekraczającej 104 mln zł. Największy z nich, wart ponad 69 mln zł, objął infrastrukturę oraz wyposażenie służące diagnostyce i leczeniu onkologicznemu.

Łącznie ponad 32,6 mln zł przeznaczono na roboty budowlane, 29,4 mln zł na sprzęt medyczny, a 18,7 mln zł na sprzęt informatyczny i oprogramowanie. Trzy czwarte finansowania inwestycji pochodziło z Krajowego Planu Odbudowy, pozostałe środki zapewnił Samorząd Województwa Mazowieckiego.

Lista zakupionego wyposażenia jest długa, ale z perspektywy pacjenta ważniejsze od liczby nowych urządzeń jest to, co dzięki nim może zmienić się w przebiegu diagnostyki.

Jedną z najważniejszych inwestycji jest system nawigacji bronchoskopowej. Klasyczna bronchoskopia ma swoje ograniczenia, szczególnie gdy podejrzana zmiana jest niewielka i znajduje się w obwodowych częściach płuca. Nawigacja pozwala precyzyjniej dotrzeć do takich zmian i pobrać materiał do badania. Według informacji przekazanych przez placówkę skuteczność pobrania materiału może sięgać 90 proc.

Ośrodek dysponuje także możliwością wykonywania biopsji gruboigłowej pod kontrolą tomografii komputerowej. W obu przypadkach cel jest podobny: zdobyć materiał niezbędny do rozpoznania przy możliwie najmniejszym obciążeniu chorego.

„Najważniejsze w tych procedurach jest to, że są one mało inwazyjne. Nie operujemy pacjenta, nie narażamy na ciężkie powikłania, a uzyskujemy diagnozę” – wyjaśnia dr n. med. Jacek Nasiłowski, kierownik II Oddziału Chorób Płuc.

Zmiana dotyczy jednak nie tylko samej techniki wykonywania badania. Część diagnostyki bronchoskopowej może być obecnie prowadzona w trybie do 12 godzin. Dla pacjenta oznacza to możliwość przejścia procedury i opuszczenia szpitala tego samego dnia zamiast kilkudniowej hospitalizacji.

To różnica istotna także z punktu widzenia organizacji systemu. Rozwój diagnostyki jednodniowej może ograniczać wykorzystanie łóżek przez osoby, których stan nie wymaga całodobowego pobytu, a jednocześnie zwiększać przepustowość specjalistycznego ośrodka. W onkologii płuca ma to dodatkowe znaczenie. Nowoczesne urządzenie samo w sobie nie skraca bowiem ścieżki pacjenta, jeśli po badaniu trzeba długo czekać na kolejne etapy diagnostyki.

Drugim ważnym elementem inwestycji jest system sekwencjonowania nowej generacji, czyli NGS. To technologia szczególnie istotna we współczesnej diagnostyce molekularnej nowotworów. W raku płuca wyniki badań molekularnych mogą decydować o kwalifikacji do terapii ukierunkowanych na określone zaburzenia występujące w komórkach nowotworowych. Im bardziej leczenie onkologiczne staje się personalizowane, tym większe znaczenie ma możliwość wykonania odpowiednich badań na materiale pobranym podczas diagnostyki.

Inwestycja objęła również torakochirurgię. Ośrodek pozyskał system obrazowania z wykorzystaniem zieleni indocjaninowej, który może wspomagać chirurgów podczas precyzyjnych, oszczędzających resekcji płuca.

„W ramach projektu pozyskaliśmy system do obrazowania z zastosowaniem zieleni indocjaninowej, który umożliwia precyzyjne wykonanie resekcji określanych jako segmentektomie, dzięki czemu chorzy szybciej wracają do zdrowia, mają mniejsze dolegliwości bólowe, a efekty leczenia są lepsze” – mówi doc. dr hab. Dariusz Sagan, torakochirurg.

Segmentektomia polega na usunięciu anatomicznego segmentu płuca zamiast większej części narządu. Możliwość zastosowania leczenia oszczędzającego zależy jednak od konkretnej sytuacji klinicznej, między innymi lokalizacji i zaawansowania nowotworu. Nie każdy pacjent z rakiem płuca będzie więc kandydatem do takiego zabiegu.

Skala modernizacji pokazuje jednocześnie, jak bardzo w ciągu ostatnich dekad zmieniła się pneumonologia i torakochirurgia. Prof. Tomasz Grodzki, porównując obecne możliwości diagnostyczne z okresem, kiedy podstawowymi narzędziami były zdjęcie rentgenowskie i sztywny bronchoskop, określił różnicę krótko: „To jest niebo a ziemia, to jest przepaść”.

Nowy sprzęt nie rozwiązuje jednak wszystkich problemów diagnostyki raka płuca. O jego rzeczywistej wartości będzie decydowało między innymi to, ilu pacjentów będzie mogło z niego skorzystać, jak szybko otrzymają wynik i czy kolejne elementy ścieżki, od pobrania materiału przez diagnostykę patomorfologiczną i molekularną po decyzję terapeutyczną, będą ze sobą odpowiednio skoordynowane.

Znaczenie Otwocka jest przy tym większe niż typowego szpitala powiatowego czy wojewódzkiego. Mazowieckie Centrum jest jednym z zaledwie 30 monoprofilowych ośrodków leczenia chorób płuc w kraju. Dysponuje 301 łóżkami w zakresie chorób płuc i chirurgii klatki piersiowej, a w jego zespole pracuje 119 lekarzy, w tym 41 specjalistów chorób płuc.

„To jest ogromny ośrodek, ośrodek monoprofilowy, który jest w skali kraju wyjątkowy. Takich ośrodków jest tylko trzydzieści. Ten jest jednym z tych, które radzą sobie najlepiej” – mówił prof. Rafał Krenke, rektor Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i konsultant wojewódzki w dziedzinie chorób płuc.

Modernizacja nie kończy planów placówki. Centrum zapowiada utworzenie Dziennego Pododdziału Diagnostyki Bronchoskopowej oraz Oddziału Dziennego Chemioterapii i Immunoterapii. Chce również rozwijać badania przesiewowe z wykorzystaniem niskodawkowej tomografii komputerowej w grupach ryzyka oraz sieć poradni specjalistycznych.

Ten kierunek może być równie ważny jak zakup najnowocześniejszych urządzeń. W przypadku raka płuca przewagę daje bowiem nie tylko coraz bardziej precyzyjne leczenie, lecz przede wszystkim możliwość wykrycia choroby na etapie, na którym można zastosować leczenie radykalne. Jeśli rozwój diagnostyki małoinwazyjnej, molekularnej i jednodniowej zostanie połączony z wcześniejszym wykrywaniem zmian oraz sprawnym przechodzeniem pacjenta pomiędzy kolejnymi etapami opieki, modernizacja za ponad 104 mln zł może oznaczać coś więcej niż technologiczny skok jednego szpitala. Może stać się przykładem tego, jak powinna zmieniać się organizacja diagnostyki jednego z najbardziej śmiertelnych nowotworów w Polsce.

Źródło: Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy

Od 1 sierpnia w Polsce zmienia się sposób prowadzenia programu profilaktyki raka szyjki macicy. Tradycyjna cytologia przestaje być podstawowym badaniem przesiewowym finansowanym przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Od tego dnia jedynym standardem w programie profilaktycznym staje się test molekularny HPV HR, który wykrywa materiał genetyczny wirusa brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka odpowiedzialnego za rozwój niemal wszystkich przypadków raka szyjki macicy. To jedna z najważniejszych zmian w profilaktyce tego nowotworu w ostatnich latach.

Rak szyjki macicy pozostaje jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów u kobiet. Według danych Narodowego Instytutu Onkologii każdego roku w Polsce wykrywanych jest około 3 tys. nowych zachorowań, a od 1,5 do 1,8 tys. kobiet umiera z powodu tej choroby. Oznacza to, że każdego dnia życie z jej powodu traci około pięciu Polek.

Jednocześnie jest to nowotwór, któremu w dużej mierze można zapobiegać. Choroba przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, dlatego badania przesiewowe odgrywają kluczową rolę. Ich celem nie jest wykrywanie nowotworu dopiero wtedy, gdy pojawią się dolegliwości, lecz identyfikacja kobiet zagrożonych rozwojem choroby jeszcze na etapie zmian przednowotworowych.

Dotychczas podstawowym badaniem przesiewowym była klasyczna cytologia, opierająca się na mikroskopowej ocenie komórek pobranych z szyjki macicy. W ubiegłym roku do programu wprowadzono nowoczesny test HPV HR oraz cytologię na podłożu płynnym (LBC) jako badanie uzupełniające. Kobiety mogły wybierać pomiędzy obiema metodami. Od 1 sierpnia ten etap przejściowy dobiegł końca. Program profilaktyczny finansowany przez NFZ opiera się już wyłącznie na teście HPV HR.

Zmiana nie jest jedynie administracyjną modyfikacją programu. Wynika z odmiennego podejścia do profilaktyki. Test molekularny nie ocenia wyglądu komórek, lecz wykrywa obecność materiału genetycznego wirusa HPV wysokiego ryzyka, który odpowiada za rozwój niemal wszystkich przypadków raka szyjki macicy. Pozwala to zidentyfikować kobiety wymagające dalszej diagnostyki znacznie wcześniej, zanim rozwiną się poważne zmiany nowotworowe.

Pierwsze dane pokazują, że nowa strategia spotkała się z dużym zainteresowaniem pacjentek. W pierwszym półroczu 2026 roku z programu profilaktyki raka szyjki macicy skorzystało 450 509 kobiet. Aż 412 419 z nich zdecydowało się na wykonanie testu HPV HR, natomiast klasyczną cytologię wykonało już tylko 38 090 kobiet.

Jeszcze bardziej widoczny jest wzrost liczby wykonywanych badań. W ciągu pierwszych sześciu miesięcy 2026 roku wykonano ponad dwukrotnie więcej badań metodą HPV HR niż przez całe drugie półrocze 2025 roku, kiedy przeprowadzono 205 871 takich testów.

Rośnie również zgłaszalność do programu. W całym 2024 roku z badań profilaktycznych skorzystało 380 922 kobiet, co stanowiło zaledwie 11,35 proc. wszystkich uprawnionych. Tymczasem już w pierwszym półroczu 2026 roku badanie wykonało 450 509 kobiet, czyli 14,65 proc. populacji objętej programem. To wyraźny postęp, choć nadal oznacza, że zdecydowana większość kobiet nie korzysta z bezpłatnej profilaktyki.

NFZ podkreśla, że właśnie dzięki testowi HPV HR możliwe jest wykrywanie zmian na bardzo wczesnym etapie, zanim rozwinie się zaawansowany nowotwór.

Skuteczność nowego modelu potwierdzają także pierwsze wyniki diagnostyczne. Według danych z 15 lipca 2026 roku na badanie oparte na teście HPV zapisały się już 724 462 kobiety, a oceniono 639 627 wykonanych badań.

Dodatni wynik testu HPV HR uzyskano u 8,25 proc. badanych. W takich przypadkach wykonywana jest cytologia na podłożu płynnym (LBC), która pozwala ocenić, czy doszło już do zmian komórkowych. Badanie wykonano dotychczas u 52 782 kobiet, a u 54 proc. z nich potwierdzono obecność nieprawidłowych zmian komórkowych wymagających dalszej diagnostyki lub leczenia.

To właśnie ten dwuetapowy model stanowi podstawę nowego programu. Najpierw identyfikowane jest zakażenie wirusem wysokiego ryzyka, a dopiero później wykonywana jest szczegółowa ocena komórek szyjki macicy u kobiet z dodatnim wynikiem. Dzięki temu diagnostyka jest bardziej precyzyjna i pozwala skoncentrować dalsze postępowanie na pacjentkach rzeczywiście zagrożonych rozwojem nowotworu.

Samo badanie dla pacjentki wygląda bardzo podobnie jak dotychczasowa cytologia. Polega na pobraniu wymazu z szyjki macicy jednorazową szczoteczką, trwa kilka minut i nie wymaga specjalnego przygotowania ani skierowania.

Program skierowany jest do kobiet w wieku od 25 do 64 lat. Badania wykonywane są już w 1 979 placówkach w całym kraju, w tym w 1 676 poradniach ginekologiczno-położniczych oraz 303 gabinetach położnych podstawowej opieki zdrowotnej. Tak szeroka sieć ma ułatwić dostęp do profilaktyki niezależnie od miejsca zamieszkania.

Na bezpłatne badanie można zapisać się przez Centralną e-Rejestrację dostępną w Internetowym Koncie Pacjenta, aplikację mojeIKP, infolinię NFZ, wyszukiwarkę „Gdzie się leczyć” lub bezpośrednio w poradni realizującej program.

Narodowy Fundusz Zdrowia przypomina również o okresie przejściowym. Wszystkie wymazy pobrane do 31 lipca w ramach tradycyjnej cytologii zostaną ocenione i rozliczone do 31 sierpnia 2026 roku. Od sierpnia cały program profilaktyki raka szyjki macicy funkcjonuje już wyłącznie w oparciu o testy HPV HR.

Nowy model badań wpisuje się w kierunek przyjmowany przez coraz więcej krajów, które odchodzą od klasycznej cytologii na rzecz diagnostyki molekularnej. Wykrywanie samego wirusa odpowiedzialnego za rozwój raka pozwala wcześniej identyfikować kobiety wymagające szczególnego nadzoru, zwiększając szanse na skuteczną profilaktykę i ograniczenie liczby zachorowań oraz zgonów z powodu raka szyjki macicy.

Źródło: NFZ

Nowoczesne leczenie raka płuca zaczyna się od właściwie zaplanowanej diagnostyki molekularnej. W dobie rosnącej liczby biomarkerów i terapii ukierunkowanych molekularnie kluczowe staje się wykonywanie kompleksowych badań genetycznych oraz sprawna organizacja całej ścieżki diagnostycznej. O tym, dlaczego diagnostyka powinna opierać się na technologiach NGS, kiedy warto wykonać biopsję płynną i jakie zmiany są dziś najbardziej potrzebne w polskim systemie ochrony zdrowia, mówi dr Andrzej Tysarowski, konsultant wojewódzki w dziedzinie diagnostyki genetycznej oraz kierownik Zakładu Diagnostyki Genetycznej i Genomiki Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA, w rozmowie z MedicalPress. 

Panie Doktorze, w niedrobnokomórkowym raku płuca ocenia się dziś wiele biomarkerów predykcyjnych, dla których dostępne są terapie ukierunkowane molekularnie. Czy wykonywanie pojedynczych oznaczeń ma jeszcze uzasadnienie, czy diagnostyka powinna od początku opierać się na panelach NGS?

W raku płuca liczba markerów rzeczywiście jest duża. Zgodnie z obecnymi programami lekowymi oceniamy osiem markerów, natomiast ich liczba wzrasta, jeżeli uwzględnimy bardziej rozszerzoną diagnostykę, wykonywaną na przykład na potrzeby badań klinicznych lub w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL).

Schemat diagnostyczny raka płuca już od dawna powinien być ukierunkowany na diagnostykę zaawansowaną, opartą na panelach NGS. Laboratoria, które nie miały dostępu do tej technologii, wykonywały jednak proste testy jednogenowe. Niestety, mimo rozwoju i rozbudowy programów lekowych, nadal istnieją laboratoria, które ograniczają diagnostykę wyłącznie do takich oznaczeń.

Diagnostyka jednogenowa ma istotne ograniczenia. Przede wszystkim kolejne testy zużywają materiał tkankowy, którego w raku płuca często jest bardzo mało. W efekcie diagnostyka prowadzona etapami może nie zostać ukończona, ponieważ materiał wyczerpie się przed wykonaniem wszystkich potrzebnych oznaczeń.

Badania oparte na sekwencjonowaniu nowej generacji pozwalają natomiast uzyskać jednocześnie wyniki dotyczące wielu markerów z jednej porcji materiału. Jeden test, jedna próbka i kompleksowy wynik – bez konieczności wykonywania kolejnych oznaczeń.

Obecnie w diagnostyce raka płuca ocenia się między innymi zmiany w genach EGFR, ALK, ROS1, KRAS G12C i BRAF V600 oraz fuzje genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3. Trzeba przy tym pamiętać, że nie wszystkie te oznaczenia polegają na poszukiwaniu prostych zmian genetycznych. W przypadku genów takich jak KRAS czy EGFR analizujemy między innymi określone substytucje, niewielkie delecje lub insercje. Z kolei w przypadku ALK, ROS1 czy genów NTRK konieczne jest wykrywanie fuzji genowych, najlepiej na poziomie RNA.

Ważne jest również to, aby badanie pozwalało wykrywać wiele różnych wariantów fuzji, także nowych, wcześniej nieopisanych. Dlatego diagnostyka raka płuca wymaga nowoczesnych technologii, takich jak NGS. Tradycyjne testy jednogenowe, oparte na metodzie PCR lub badaniu FISH, mają znacznie mniejszy zakres analizy i nie zapewniają tak kompleksowej oceny materiału.

Czy obecny model diagnostyki w Polsce jest przygotowany na rosnącą liczbę biomarkerów w raku płuca? I dlaczego materiał tkankowy tak szybko się wyczerpuje, jeśli nie stosujemy zaawansowanych badań metodą NGS?

Można powiedzieć, że obecny model diagnostyki powoli dochodzi do granic swoich możliwości. Dziś w programach lekowych w raku płuca oceniamy osiem markerów, ale już wiadomo, że w najbliższych latach dołączą kolejne, między innymi dotyczące genów HER2, MET, FGFR czy RET. Niewykluczone, że w przyszłości rutynowo oceniane będą również sygnatury genomowe, takie jak niestabilność mikrosatelitarna (MSI) czy HRD. Tego typu diagnostyki nie da się już prowadzić za pomocą testów jednogenowych.

Obecnie, w ramach finansowania NFZ, dostępny jest panel NGS umożliwiający wykonanie zaawansowanych badań genetycznych w raku płuca. Na dziś rozwiązanie to odpowiada jeszcze potrzebom klinicznym, ale wraz z pojawianiem się nowych biomarkerów konieczne będzie przejście na jeszcze bardziej zaawansowane badania, czyli kompleksowe profilowanie genomowe (CGP).

Drugim problemem jest ilość materiału tkankowego. Około 30% próbek pobieranych od chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca stanowi materiał bardzo skąpy – czasami na tyle, że nie można wykonać badania genetycznego albo materiał okazuje się niediagnostyczny.

Trzeba pamiętać, że zanim materiał trafi do laboratorium genetycznego, jest wykorzystywany przez patomorfologa do postawienia rozpoznania oraz wykonania badań immunohistochemicznych, w tym między innymi oznaczenia ekspresji PD-L1. Już na tym etapie część materiału zostaje zużyta.

Dlatego, jeżeli materiał trafia już do diagnostyki molekularnej, powinien zostać wykorzystany możliwie najbardziej efektywnie. Zamiast wykonywać kolejne testy jednogenowe i stopniowo wyczerpywać próbkę, znacznie lepiej od razu przeprowadzić szerokie badanie metodą NGS. Dzięki temu z jednej porcji materiału uzyskujemy kompletną informację o wszystkich istotnych biomarkerach, bez ryzyka, że materiał skończy się przed zakończeniem diagnostyki.

Kiedy należy rozważyć wykonanie kompleksowego profilowania genomowego (CGP) i dlaczego tak ważne jest objęcie tych badań finansowaniem publicznym dla wybranych grup chorych?

Kompleksowe profilowanie genomowe można powiedzieć, że jest docelowym badaniem genetycznym, które spełnia oczekiwania diagnostyczne w raku płuca. Jest ono wykonywane z wykorzystaniem technologii NGS, jednak w porównaniu z prostym panelem obejmującym kilka genów daje znacznie większe możliwości diagnostyczne. 

Przede wszystkim pozwala przeanalizować jednocześnie kilkaset genów, nawet ponad 500, a każdy z nich oceniany jest z większą dokładnością niż w przypadku prostych paneli hotspotowych. Oznacza to, że nawet w obrębie tego samego genu kompleksowe profilowanie genomowe może wykryć więcej zmian niż standardowe badanie NGS.

CGP umożliwia również ocenę sygnatur genomowych, takich jak niestabilność mikrosatelitarna (MSI), ładunek mutacyjny guza (TMB) czy zaburzenia związane z deficytem rekombinacji homologicznej (HRD). Markery te mają coraz większe znaczenie nie tylko przy kwalifikacji do terapii ukierunkowanych molekularnie, ale także w przewidywaniu skuteczności immunoterapii. Badanie dostarcza również informacji o innych zmianach genetycznych, które mogą mieć znaczenie prognostyczne lub predykcyjne, a także pomaga lepiej scharakteryzować nowotwór.

To właśnie dlatego kompleksowe profilowanie genomowe jest tak wartościowym narzędziem. Pozwala podczas jednego badania uzyskać możliwie pełną charakterystykę molekularną nowotworu i na tej podstawie podjąć najbardziej racjonalną decyzję terapeutyczną.

Rak płuca jest nowotworem, który bardzo często rozpoznawany jest w stadium zaawansowanym. W takich sytuacjach nie ma czasu na wieloetapową diagnostykę i wykonywanie kolejnych badań. Dlatego uważam, że kompleksowe profilowanie genomowe powinno być dostępne przede wszystkim dla chorych z nieoperacyjnym, zaawansowanym rakiem płuca. Dzięki temu pacjent może jak najszybciej otrzymać pełną informację molekularną, a onkolog od początku zaplanować najbardziej odpowiednie leczenie.

Coraz więcej mówi się o biopsji płynnej. Dlaczego jest ona tak ważna w diagnostyce raka płuca i w jakich sytuacjach powinna być wykonywana?

Biopsja płynna odgrywa w raku płuca niezwykle ważną rolę. Jest to badanie zmian somatycznych nowotworu wykonywane na podstawie próbki krwi obwodowej. Analizujemy w niej krążące DNA nowotworowe uwalniane do krwiobiegu przez komórki nowotworowe.

Największe znaczenie ma u pacjentów, u których nie dysponujemy odpowiednim materiałem tkankowym. Może się zdarzyć, że materiału jest zbyt mało, jest on niediagnostyczny albo został niewłaściwie zabezpieczony i nie nadaje się do wykonania badań molekularnych. W takiej sytuacji pobranie krwi i wykonanie biopsji płynnej często jest jedyną możliwością uzyskania informacji o profilu molekularnym nowotworu.

Wcześniej wspominałem, że około 30% materiałów pobranych od chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca nie pozwala na wykonanie pełnej diagnostyki genetycznej. To właśnie dla tej grupy pacjentów biopsja płynna może mieć kluczowe znaczenie, ponieważ umożliwia kwalifikację do leczenia ukierunkowanego molekularnie.

Drugim bardzo ważnym zastosowaniem biopsji płynnej jest monitorowanie odpowiedzi na leczenie. U pacjentów otrzymujących terapie celowane z czasem mogą pojawić się mutacje odpowiedzialne za rozwój oporności na leczenie. Zamiast ponownie wykonywać inwazyjną biopsję tkanki, wystarczy pobrać krew i ocenić, czy pojawiły się nowe zmiany genetyczne.

Klasycznym przykładem jest mutacja oporności EGFR T790M, która może pojawić się u chorych leczonych inhibitorami EGFR pierwszej i drugiej generacji. Jej wykrycie w biopsji płynnej pozwalało zakwalifikować pacjenta do leczenia inhibitorami trzeciej generacji, przełamującymi ten mechanizm oporności. Był to jeden z pierwszych przykładów praktycznego wykorzystania biopsji płynnej w onkologii.

Co istotne, biopsja płynna może ujawnić rozwijającą się oporność molekularną jeszcze zanim progresja choroby będzie widoczna w badaniach obrazowych. Oznacza to, że jesteśmy w stanie wcześniej wykryć rozwój oporności i odpowiednio wcześnie zmodyfikować leczenie.

Mechanizmy oporności nie dotyczą jednak wyłącznie genu EGFR. Mogą pojawiać się również u chorych z zaburzeniami w genach ALK, ROS1 czy NTRK. Choć pacjentów z tymi zmianami jest znacznie mniej niż chorych z mutacjami EGFR, również oni wymagają monitorowania w trakcie leczenia. Wraz z rosnącą liczbą pacjentów otrzymujących terapie ukierunkowane molekularnie znaczenie biopsji płynnej będzie systematycznie rosło.

Dzięki biopsji płynnej można ustalić przyczynę progresji choroby, zidentyfikować mechanizm oporności i dobrać kolejne leczenie, które pozwoli ponownie uzyskać kontrolę nad nowotworem.

Jakiej skali wykonywania biopsji płynnej można spodziewać się w Polsce?

Szacujemy, że mogłoby to być około trzech tysięcy badań rocznie. Oczywiście liczba ta może się zmienić wraz ze wzrostem dostępności tej metody i jej finansowania, jednak obecnie wydaje się mało prawdopodobne, aby przekroczyła około pięciu tysięcy badań rocznie.

Trzeba pamiętać, że u większości pacjentów odpowiedni materiał tkankowy pozwala wykonać pełną diagnostykę molekularną. Biopsja płynna jest więc badaniem uzupełniającym, przeznaczonym przede wszystkim dla chorych, u których diagnostyka tkankowa nie jest możliwa lub nie dostarcza wystarczających informacji.

Jak z Pana perspektywy powinna wyglądać modelowa ścieżka diagnostyczna pacjenta z nowo rozpoznanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca – od pobrania materiału do rozpoczęcia leczenia?

Do tej pory rozmawialiśmy przede wszystkim o diagnostyce molekularnej, ale trzeba pamiętać, że pierwszym etapem jest zawsze diagnostyka patomorfologiczna, czyli postawienie rozpoznania. Ponieważ rak płuca bardzo często rozpoznawany jest już w stadium zaawansowanym, cały proces diagnostyczny powinien być maksymalnie uporządkowany i prowadzony równolegle.

Najważniejszym rozwiązaniem systemowym byłoby wprowadzenie obowiązkowego skierowania jednoczasowego na badania patomorfologiczne i genetyczne. Innymi słowy, lekarz podejrzewający raka płuca powinien od razu wystawić skierowanie na oba rodzaje badań.

Dzięki temu patomorfolog, jeżeli potwierdzi rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca, może natychmiast zabezpieczyć materiał do diagnostyki molekularnej i przekazać go do laboratorium genetycznego. Nie tracimy wówczas kolejnych dni czy nawet tygodni na wystawienie dodatkowego skierowania i rozpoczęcie kolejnego etapu diagnostyki.

Równie ważne jest, aby u każdego chorego z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykonywać badania molekularne metodą NGS. To obecnie najbardziej wiarygodna metoda oceny biomarkerów i nie powinniśmy opierać diagnostyki wyłącznie na testach jednogenowych.

Równolegle z badaniami molekularnymi powinny być wykonywane również badania predykcyjne, takie jak oznaczenie ekspresji PD-L1. Nie ma uzasadnienia, aby czekać na wynik badań genetycznych i dopiero wtedy rozpoczynać ocenę ekspresji PD-L1. Te procesy powinny przebiegać jednocześnie, aby pacjent jak najszybciej otrzymał komplet wyników niezbędnych do podjęcia decyzji terapeutycznej.

Czy Pana zdaniem warto stworzyć system monitorowania wykonywanych badań biomarkerów, w tym oznaczeń PD-L1, aby lepiej śledzić przebieg diagnostyki i leczenia pacjentów?

Zdecydowanie tak. Doświadczenia z ostatnich lat pokazały, jak dużą wartość ma centralna ewidencja wykonywanych badań. Dzięki temu wiadomo, jakie badania zostały już wykonane, przez kogo i kiedy.

Taki system pozwoliłby uniknąć niepotrzebnego powtarzania badań, co w praktyce nadal się zdarza. Często sami pacjenci nie wiedzą, jakie oznaczenia mieli już wykonane, a dostęp do pełnej informacji usprawniłby zarówno diagnostykę, jak i dalsze leczenie.

Oczywiście stworzenie takiego rozwiązania nie jest proste od strony organizacyjnej, jednak centralna ewidencja badań biomarkerów mogłaby znacząco poprawić koordynację opieki nad pacjentami i zwiększyć efektywność całego procesu diagnostyczno-terapeutycznego.

Wspomniał Pan o obowiązkowym skierowaniu jednoczasowym na badania patomorfologiczne i molekularne. Dlaczego takie rozwiązanie nadal nie jest standardem w całej Polsce? I dlaczego warto je wdrożyć we wszystkich ośrodkach?

Trudno mi odpowiedzieć, dlaczego nie jest to jeszcze powszechna praktyka, bo wydaje się, że jest to rozwiązanie korzystne zarówno dla pacjenta, jak i dla całego procesu diagnostycznego. Pacjent trafia do klinicysty z podejrzeniem raka płuca i już podczas tej samej wizyty można wystawić obowiązkowe skierowanie jednoczasowe na badania patomorfologiczne i genetyczne oraz uzyskać świadomą zgodę na wykonanie diagnostyki. Wszystkie te formalności można załatwić równocześnie.

Być może problemem jest liczba dokumentów i kwestie administracyjne. W dużych ośrodkach onkologicznych takie rozwiązanie na ogół już funkcjonuje, ponieważ na miejscu dostępna jest zarówno patomorfologia, jak i diagnostyka molekularna. Wystarczy decyzja zespołu i taki model można wdrożyć praktycznie od razu.

Większe trudności dotyczą mniejszych ośrodków, które nie dysponują własnym zapleczem patomorfologicznym i genetycznym. Tam najwięcej czasu traci się na organizację całego procesu – przekazywanie materiału, dokumentacji i uzgadnianie współpracy pomiędzy poszczególnymi jednostkami.

Problemem bywa również brak wiedzy organizacyjnej. Klinicysta nie zawsze wie, z którym laboratorium patomorfologicznym współpracuje jego szpital ani do którego laboratorium genetycznego powinien trafić materiał. Z kolei laboratoria genetyczne nie zawsze wiedzą, które pracownie patomorfologii obsługują poszczególne szpitale. To powoduje niepotrzebne opóźnienia.

A czas w raku płuca ma ogromne znaczenie. Jeżeli diagnostyka molekularna nie zostanie wykonana odpowiednio szybko, pacjent może nie zdążyć skorzystać z leczenia ukierunkowanego molekularnie i konieczne będzie rozpoczęcie standardowej chemioterapii.

Dlatego uważam, że obowiązkowe skierowanie jednoczasowe powinno stać się standardem we wszystkich ośrodkach. Znacząco usprawniłoby ono ścieżkę diagnostyczną i poprawiło dostęp pacjentów do nowoczesnego leczenia.

Na zakończenie chciałbym zapytać o przyszłość. Czy rozwój diagnostyki molekularnej będzie postępował w takim tempie, że za kilka lat kompleksowe profilowanie genomowe stanie się standardem również w Polsce?

Zdecydowanie zmierzamy w kierunku coraz szerszego wykorzystania diagnostyki molekularnej. W wielu nowotworach, w tym w raku płuca, staje się ona podstawą podejmowania decyzji terapeutycznych. Równocześnie rozwijają się technologie diagnostyczne, które pozwalają analizować coraz większą liczbę genów z coraz większą dokładnością.

Kompleksowe profilowanie genomowe jest obecnie najwyższym standardem diagnostyki molekularnej. W przypadku raka płuca badanie to jest już wykonywane i finansowane w części krajów europejskich, między innymi w Niemczech, Francji, Wielkiej Brytanii czy w niektórych regionach Włoch. Jest również stosowane w Stanach Zjednoczonych.

Jestem przekonany, że również w Polsce stanie się ono w najbliższych latach standardem. Nasze laboratoria są przygotowane do wykonywania takich badań. Potrzebne jest przede wszystkim zapewnienie odpowiedniego finansowania. Gdy tylko ono się pojawi, wdrożenie kompleksowego profilowania genomowego do rutynowej diagnostyki będzie mogło nastąpić bardzo szybko.

Na zakończenie chciałbym jeszcze zwrócić uwagę na jedną bardzo ważną i aktualną informację. Od 23 lipca mamy pełne finansowanie biopsji płynnej w raku płuca. Do tej pory zaawansowana diagnostyka molekularna z wykorzystaniem biopsji płynnej nie była finansowana przez NFZ.

Obecnie, w związku z nowym zarządzeniem NFZ, do konsultacji trafiła propozycja wprowadzenia produktu rozliczeniowego umożliwiającego wykonywanie biopsji płynnej w lecznictwie szpitalnym w trybie ambulatoryjnym. Obejmuje ona trzy zakresy badań – proste, złożone i zaawansowane.

To bardzo ważna zmiana, ponieważ pacjenci, u których nie ma możliwości wykonania diagnostyki z materiału tkankowego, będą mogli skorzystać z zaawansowanych badań molekularnych opartych na biopsji płynnej. To kolejny istotny krok w rozwoju diagnostyki raka płuca w Polsce i warto o nim mówić, bo niewiele osób jeszcze o tym wie.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał Marek Kustosz, redaktor MedicalPress.pl

Rak żołądka w Polsce nadal jest rozpoznawany zbyt późno, a pacjenci nie mają dostępu do części możliwości terapeutycznych rekomendowanych przez międzynarodowe wytyczne. Zmiany w organizacji opieki, szybsza i bardziej rozwinięta diagnostyka molekularna oraz zapewnienie dostępu do nowoczesnych terapii już w pierwszej linii leczenia – to najważniejsze wnioski z raportu „Leczenie chorych z rakiem żołądka. Analiza systemowa i rekomendacje zmian”, opracowanego przez Modern Healthcare Institute.

Raport został opracowany na podstawie debaty ekspertów klinicznych, przedstawicieli administracji publicznej, środowiska naukowego oraz organizacji pacjentów. Zawiera najważniejsze wnioski z dyskusji oraz rekomendacje zmian, które mają poprawić diagnostykę, leczenie i organizację opieki nad pacjentami z rakiem żołądka. Patronat nad tą inicjatywą objęła Federacja Przedsiębiorców Polskich.

Rak żołądka należy do najczęstszych typów nowotworów układu pokarmowego

Autorzy raportu podkreślają, że rak żołądka należy do nowotworów o bardzo niekorzystnym rokowaniu. W Polsce liczba zgonów z jego powodu jest zbliżona do liczby nowych rozpoznań. Według ostatnich opublikowanych danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2023 roku wykryto 4896 zachorowań, w tym 2974 u mężczyzn i 1922 u kobiet, jednocześnie odnotowano 4531 zgonów, w tym 2942 u mężczyzn i 1649 u kobiet. Choroba często rozwija się skrycie, a pierwsze objawy są niespecyficzne. W efekcie wielu pacjentów trafia do specjalisty dopiero w stadium zaawansowanym lub rozsiewu, kiedy możliwości leczenia radykalnego są już bardzo ograniczone.

Eksperci wskazują, że poprawa wyników leczenia wymaga przede wszystkim skrócenia czasu od pojawienia się pierwszych objawów do postawienia diagnozy oraz zapewnienia pacjentom dostępu do kompleksowej diagnostyki – zarówno patomorfologicznej, jak i molekularnej.

Szybsza diagnostyka szansą na wcześniejsze rozpoczęcie leczenia

Podstawowym badaniem umożliwiającym rozpoznanie raka żołądka pozostaje gastroskopia z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego. Eksperci zwracają uwagę, że wciąż zbyt wielu pacjentów trafia na to badanie z opóźnieniem – zarówno ze względu na nieswoisty charakter objawów, jak i ograniczoną dostępność terminów.

– Konieczne jest budowanie takiej ogólnej świadomości i pacjenckiej, i lekarskiej, że z perspektywy onkologicznej nie ma jednej gastroskopii za dużo. Zawsze jest jedna gastroskopia za mało – tłumaczył podczas zorganizowanej w lutym debaty dr n. med. Maciej Kawecki z Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii.

Autorzy raportu wskazują, że objawy ze strony układu pokarmowego utrzymujące się przez dłuższy czas powinny skłaniać do szybszej diagnostyki. Poprawy wymaga także organizacja dalszego procesu diagnostycznego, w tym dostępność badań patomorfologicznych i molekularnych.

Diagnostyka biomarkerów warunkiem leczenia precyzyjnego

Rozwój nowoczesnych terapii celowanych i immunoterapii sprawił, że coraz większe znaczenie ma określenie biologicznego profilu nowotworu. W praktyce klinicznej wykorzystuje się już oznaczenia takich biomarkerów jak HER2 czy PD-L1. Pewną nowością jest klaudyna 18.2 (CLDN18.2) – marker tkankowy, którego nadekspresję stwierdza się u około 40 proc. gruczolakoraków żołądka i raka połączenia żołądkowo-przełykowego.

– Chcemy, aby pacjenci byli leczeni zgodnie z aktualną wiedzą medyczną i mieli dostęp do rozwiązań, które mogą poprawić ich rokowanie. Wymaga to nie tylko dostępności nowoczesnych terapii, ale również odpowiedniej diagnostyki, która pozwala lekarzom właściwie kwalifikować chorych do leczenia. Tak ważne jest zatem zapewnienie dostępu do badań biomarkerów, w tym oznaczania ekspresji klaudyny 18.2. To właśnie diagnostyka molekularna daje szansę na to, aby pacjent otrzymał leczenie najlepiej dopasowane do jego choroby – powiedziała Joanna Konarzewska-Król, dyrektor Fundacji Onkologicznej Nadzieja.

Autorzy raportu wskazują, że oznaczanie ekspresji CLDN18.2 jest obecnie możliwe tylko w części laboratoriów, a rozwój terapii ukierunkowanych na ten biomarker wymaga równoległego zapewnienia dostępu do odpowiedniej diagnostyki.

Pacjenci potrzebują dostępu do nowoczesnego leczenia już w pierwszej linii

Jednym z najważniejszych wniosków płynących z raportu jest konieczność dostosowania polskiej praktyki klinicznej do aktualnych międzynarodowych standardów. Eksperci zwracają uwagę, że szczególne znaczenie ma dostęp do nowoczesnych terapii celowanych i immunoterapii już w pierwszej linii leczenia.

– Dla pacjentów z rakiem żołądka czas ma kluczowe znaczenie. Potrzebujemy nie tylko sprawniejszej organizacji opieki, ale także dostępu do nowoczesnej diagnostyki i terapii zgodnych z aktualną wiedzą medyczną. Pacjenci w Polsce czekają na refundację nowych możliwości leczenia – dodała Joanna Konarzewska-Król.

Autorzy raportu rekomendują rozszerzenie zakresu refundacji w ramach programu lekowego B.58 jednego leku –pembrolizumabu oraz objęcie refundacją kolejnego przeciwciała monoklonalnego – zolbetuksymabu, który zgodnie z wytycznymi ESMO i NCCN może być stosowany u pacjentów z odpowiednią ekspresją CLDN18.2 w pierwszej linii leczenia w skojarzeniu z chemioterapią.

Potrzebne zmiany organizacyjne w całej ścieżce pacjenta

Zgodnie z wnioskami z dokumentu, poprawa wyników leczenia raka żołądka wymaga również zmian organizacyjnych. Eksperci rekomendują m.in. centralizację leczenia chirurgicznego w ośrodkach o największym doświadczeniu, wdrożenie standardów diagnostycznych przed leczeniem operacyjnym, poprawę dostępności gastroskopii, rozwój współpracy między ośrodkami oraz zapewnienie kompleksowego wsparcia żywieniowego dla pacjentów.

Autorzy zwracają także uwagę, że leczenie raka żołądka powinno być prowadzone w sposób skoordynowany – od szybkiej diagnostyki, przez wykonanie badań biomarkerów, po dostęp do terapii zgodnych z aktualnymi standardami.

Raport „Leczenie chorych z rakiem żołądka. Analiza systemowa i rekomendacje zmian” ma stanowić punkt wyjścia do dalszej dyskusji z decydentami nad zmianami organizacyjnymi i refundacyjnymi, które pozwolą poprawić opiekę nad pacjentami z rakiem żołądka oraz zwiększyć dostęp do diagnostyki i leczenia zgodnego z aktualnymi standardami medycyny.

Źródło: inf pras

Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z enkorafenibem i chemioterapią FOLFOX w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) z mutacją BRAF V600E. To pierwszy schemat terapii celowanej dopuszczony w Unii Europejskiej do stosowania już na początku leczenia tej szczególnie niekorzystnie rokującej postaci nowotworu.

Decyzja została oparta na wynikach badania III fazy BREAKWATER, które wykazało istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego w porównaniu ze standardową chemioterapią. Nowy schemat został już uwzględniony w tegorocznych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z mutacją BRAF V600E.

Mutacja BRAF V600E wiąże się z niekorzystnym rokowaniem

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów na świecie i pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. U około 20% pacjentów choroba ma charakter przerzutowy już w momencie rozpoznania.

Mutacja BRAF V600E występuje u około 8–12% chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego. Jest uznawana za jeden z najważniejszych niekorzystnych czynników rokowniczych – pacjenci z tą zmianą molekularną mają wyraźnie gorsze wyniki leczenia niż chorzy bez mutacji BRAF, a ryzyko zgonu jest ponad dwukrotnie wyższe.

Do tej pory leczenie pierwszej linii opierało się przede wszystkim na chemioterapii z ewentualnym dodatkiem bewacyzumabu. Możliwości terapii ukierunkowanej molekularnie pojawiały się dopiero po progresji choroby.

Badanie BREAKWATER zmienia podejście do leczenia

Podstawą decyzji Komisji Europejskiej były wyniki międzynarodowego badania III fazy BREAKWATER, do którego włączono wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i potwierdzoną mutacją BRAF V600E.

Uczestnicy otrzymywali leczenie skojarzone obejmujące:

• cetuksymab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi EGFR,
• enkorafenib – inhibitor kinazy BRAF,
• chemioterapię FOLFOX.

Schemat porównano ze standardowym leczeniem opartym na chemioterapii (FOLFOX, FOLFOXIRI lub CAPOX) z bewacyzumabem lub bez niego.

Ponad dwukrotne wydłużenie mediany przeżycia

W badaniu BREAKWATER leczenie skojarzone przyniosło wyraźną poprawę wszystkich najważniejszych parametrów skuteczności.

Mediana czasu wolnego od progresji choroby (PFS) wyniosła:

• 12,8 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie celowane,
• 7,1 miesiąca w grupie standardowej.

Oznacza to zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 47% (HR 0,53).

Jeszcze większą różnicę odnotowano w zakresie przeżycia całkowitego (OS). Mediana przeżycia wyniosła:

• 30,3 miesiąca w grupie leczenia skojarzonego,
• 15,1 miesiąca w grupie standardowej.

Nowy schemat zmniejszył ryzyko zgonu o 51% (HR 0,49), ponad dwukrotnie wydłużając medianę przeżycia całkowitego.

Korzyści obserwowano również pod względem odsetka odpowiedzi na leczenie. Obiektywną odpowiedź uzyskano u 65,7% pacjentów leczonych nowym schematem wobec 37,4% w grupie kontrolnej.

Diagnostyka molekularna warunkiem zastosowania leczenia

Eksperci podkreślają, że skuteczność nowego schematu leczenia zależy od wcześniejszego wykrycia mutacji BRAF V600E.

Oznacza to, że diagnostyka molekularna staje się nieodzownym elementem kwalifikacji do leczenia już na początku terapii przerzutowego raka jelita grubego. Coraz większe znaczenie zyskują kompleksowe badania genetyczne wykonywane metodami sekwencjonowania nowej generacji (NGS), które pozwalają jednocześnie ocenić wiele biomarkerów predykcyjnych, w tym mutacje genów RAS i BRAF, a także inne zmiany molekularne mające wpływ na wybór leczenia.

Nowy standard postępowania

Znaczenie wyników BREAKWATER znalazło odzwierciedlenie w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), które rekomendują schemat cetuksymab–enkorafenib–FOLFOX jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E (poziom rekomendacji I, A).

To jedna z niewielu sytuacji w onkologii, w której terapia celowana już w pierwszej linii leczenia wykazała tak znaczącą poprawę zarówno czasu do progresji, jak i przeżycia całkowitego u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem.

Co oznacza decyzja Komisji Europejskiej?

Dopuszczenie nowego schematu leczenia do stosowania w Unii Europejskiej oznacza możliwość jego wykorzystania u pacjentów spełniających kryteria rejestracyjne.

Nie oznacza jednak automatycznej dostępności terapii w poszczególnych krajach członkowskich. W Polsce praktyczne wdrożenie nowego standardu będzie zależało od decyzji refundacyjnych oraz zapewnienia powszechnego dostępu do diagnostyki molekularnej umożliwiającej wykrycie mutacji BRAF V600E przed rozpoczęciem leczenia.

Wyniki badania BREAKWATER po raz kolejny pokazują, że rozwój onkologii coraz silniej opiera się na medycynie precyzyjnej. Właściwa identyfikacja zmian molekularnych staje się równie ważna jak dostęp do nowoczesnych terapii, ponieważ to właśnie wynik badania genetycznego decyduje dziś o możliwości zastosowania najbardziej skutecznego leczenia.

Źródła: Merck. European Commission approves Erbitux® in combination with encorafenib and FOLFOX for first-line treatment of metastatic colorectal cancer with BRAF V600E mutation.

Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie camizestrantu w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 u dorosłych pacjentek z estrogenozależnym (ER-dodatnim), HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których podczas leczenia pierwszej linii wykryto mutację genu ESR1, mimo braku radiologicznych cech progresji choroby.

Decyzja opiera się na wynikach badania III fazy SERENA-6, opublikowanego w The New England Journal of Medicine. To pierwsze badanie rejestracyjne, które wykazało korzyści z monitorowania krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) i zmiany leczenia jeszcze przed wystąpieniem progresji choroby. Eksperci oceniają, że może to oznaczać początek nowego podejścia do leczenia hormonozależnego raka piersi.

Oporność na leczenie rozwija się wcześniej, niż widać to w badaniach obrazowych

Rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych (HR-dodatni), w tym estrogenowych (ER-dodatni), stanowi około 70% wszystkich przypadków raka piersi. Standardem leczenia miejscowo zaawansowanej i przerzutowej choroby jest terapia hormonalna – najczęściej inhibitorem aromatazy – w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6.

U części pacjentek z czasem dochodzi jednak do rozwoju oporności na leczenie. Jednym z najważniejszych mechanizmów tego zjawiska są mutacje genu ESR1, które pojawiają się w trakcie terapii i sprawiają, że komórki nowotworowe przestają odpowiadać na inhibitory aromatazy.

Szacuje się, że mutacje ESR1 rozwijają się u około 30% pacjentek leczonych w pierwszej linii, często jeszcze przed pojawieniem się klinicznych lub radiologicznych cech progresji choroby.

Płynna biopsja pozwala wykryć oporność wcześniej

Badanie SERENA-6 wykorzystało zupełnie nowe podejście do monitorowania leczenia.

U pacjentek regularnie wykonywano badanie krwi w celu oznaczenia krążącego DNA nowotworowego (ctDNA). Analizy prowadzono co 2–3 miesiące, równolegle z rutynowymi badaniami obrazowymi.

Jeżeli w próbce krwi wykrywano pojawienie się mutacji ESR1, ale nie stwierdzano jeszcze progresji choroby, leczenie hormonalne zmieniano z inhibitora aromatazy na camizestrant. Jednocześnie pacjentki kontynuowały terapię tym samym inhibitorem CDK4/6.

Takie postępowanie miało na celu zahamowanie rozwoju oporności, zanim doprowadzi ona do pogorszenia stanu klinicznego chorej.

Badanie SERENA-6

SERENA-6 było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy obejmującym 315 pacjentek z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi.

Do badania kwalifikowano kobiety otrzymujące w pierwszej linii inhibitor aromatazy (anastrozol lub letrozol) w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (palbocyklibem, rybocyklibem lub abemacyklibem), u których w trakcie leczenia wykryto mutację ESR1, ale nie stwierdzono progresji choroby.

Pacjentki losowo przydzielano do kontynuacji dotychczasowej terapii lub zamiany inhibitora aromatazy na camizestrant przy zachowaniu tego samego inhibitora CDK4/6.

Ryzyko progresji zmniejszyło się o ponad połowę

W zaplanowanej analizie pośredniej zastosowanie camizestrantu w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 zmniejszyło ryzyko progresji choroby lub zgonu o 56% w porównaniu ze standardowym leczeniem (HR 0,44).

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła:

• 16,0 miesiąca w grupie camizestrantu,
• 9,2 miesiąca w grupie kontynuującej leczenie inhibitorem aromatazy.

Kolejna analiza wykazała również wydłużenie czasu do drugiej progresji choroby (PFS2), który wyniósł 25,7 miesiąca wobec 19,1 miesiąca w grupie kontrolnej.

Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) pozostają jeszcze niedojrzałe, dlatego obserwacja uczestniczek badania jest nadal kontynuowana.

Znaczenie nie tylko dla leczenia, ale także dla diagnostyki

Zdaniem autorów badania największe znaczenie wyników SERENA-6 wykracza poza ocenę skuteczności samego leku.

Po raz pierwszy badanie III fazy wykazało, że rutynowe monitorowanie krążącego DNA nowotworowego może umożliwić wykrycie rozwijającej się oporności na leczenie hormonalne jeszcze przed wystąpieniem progresji widocznej w badaniach obrazowych. Otwiera to możliwość wcześniejszej modyfikacji terapii i dłuższego utrzymania kontroli nad chorobą.

W praktyce oznacza to przesunięcie momentu podejmowania decyzji terapeutycznej – z czasu po progresji na etap, gdy choroba pozostaje jeszcze stabilna, ale badania molekularne wskazują na rozwój mechanizmów oporności.

Profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami

Autorzy badania nie odnotowali nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa leczenia.

Profil działań niepożądanych camizestrantu stosowanego z inhibitorami CDK4/6 był zgodny z wcześniej poznanym profilem poszczególnych leków, a odsetek przerwania terapii z powodu działań niepożądanych był niski i porównywalny w obu grupach.

Co oznacza decyzja Komisji Europejskiej?

Zatwierdzenie przez Komisję Europejską oznacza dopuszczenie terapii do obrotu na terenie Unii Europejskiej u pacjentek spełniających kryteria rejestracyjne.

Jednocześnie skuteczne wykorzystanie nowego schematu leczenia wymaga dostępu do regularnego monitorowania mutacji ESR1 z wykorzystaniem badań krążącego DNA nowotworowego. Wyniki SERENA-6 pokazują, że diagnostyka molekularna może służyć nie tylko kwalifikacji do leczenia, ale również monitorowaniu skuteczności terapii i wykrywaniu rozwijającej się oporności jeszcze przed progresją choroby.

Nie oznacza to jednak automatycznej dostępności nowego schematu leczenia w Polsce. O jego praktycznym zastosowaniu będą decydować krajowe procedury refundacyjne oraz organizacja dostępu do badań molekularnych, w tym płynnej biopsji.

Źródła: AstraZeneca. Etcamah (camizestrant) in combination with a CDK4/6 inhibitor approved in the EU for 1st-line advanced ER-positive breast cancer.

Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zidesamtinib do leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z rearanżacją genu ROS1, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ROS1. Decyzję oparto na wynikach badania klinicznego ARROS-1, w którym wykazano trwałe odpowiedzi na leczenie, również u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

To pierwsza rejestracja leku GSK w obszarze raka płuca i kolejny przykład rozwoju terapii celowanych przeznaczonych dla niewielkich, molekularnie zdefiniowanych grup chorych.

ROS1 – rzadka, ale ważna zmiana molekularna

Rearanżacja genu ROS1 występuje u około 1–2 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Najczęściej dotyczy osób młodszych, niepalących lub z niewielką ekspozycją na dym tytoniowy oraz pacjentów z gruczolakorakiem płuca.

W ostatnich latach leczenie inhibitorami ROS1 znacząco poprawiło rokowanie tej grupy chorych. Problemem pozostaje jednak rozwój oporności na leczenie oraz pojawianie się przerzutów do mózgu, które stanowią jedną z najczęstszych przyczyn progresji choroby.

To właśnie z myślą o tych wyzwaniach opracowano zidesamtinib – inhibitor nowej generacji zaprojektowany tak, aby zachować aktywność wobec wielu mutacji oporności ROS1 oraz skuteczniej przenikać przez barierę krew–mózg.

Wyniki badania ARROS-1

Podstawą decyzji FDA były wyniki globalnego badania ARROS-1 fazy I/II, obejmującego pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym ROS1-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych inhibitorem ROS1.

Analiza obejmująca 117 chorych wykazała odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszący 44 proc. Odpowiedzi na leczenie były trwałe – po sześciu miesiącach utrzymywały się u 82 proc. pacjentów odpowiadających na terapię, a po roku u 69 proc.

Jak podkreślają autorzy badania, odpowiedzi obserwowano również u chorych z przerzutami do mózgu oraz u pacjentów, u których rozwinęły się mutacje oporności na wcześniejsze leczenie inhibitorami ROS1.

Leczenie ukierunkowane również na zmiany w mózgu

Rozwój przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego pozostaje jednym z największych wyzwań w leczeniu ROS1-dodatniego raka płuca. Dlatego jedną z najważniejszych cech nowego leku jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew–mózg.

Według producenta cząsteczka została zaprojektowana tak, aby zapewnić odpowiednie stężenie leku również w ośrodkowym układzie nerwowym, co może mieć znaczenie dla kontroli choroby u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były obrzęki, neuropatia obwodowa, zaparcia, zmęczenie oraz duszność.

Badacze podkreślają, że jednym z celów projektowania zidesamtinibu było nie tylko zwiększenie skuteczności leczenia, ale również poprawa jego tolerancji, aby umożliwić pacjentom długotrwałe stosowanie terapii.

– Mimo postępów w leczeniu mutacje oporności, progresja choroby w mózgu oraz działania niepożądane nadal stanowią istotne wyzwania dla pacjentów. Odpowiedzi obserwowane w badaniu ARROS-1, również u chorych intensywnie wcześniej leczonych, stanowią ważny krok naprzód (tłum. red.) – skomentował prof. Alexander Drilon z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, główny badacz programu ARROS-1.

Kolejny krok w rozwoju terapii celowanych

Rozwój terapii ukierunkowanych molekularnie sprawił, że rak płuca nie jest już jedną chorobą, lecz grupą nowotworów różniących się profilem genetycznym. Wykrycie zmian takich jak EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET czy NTRK pozwala dobrać leczenie celowane, które u wielu pacjentów jest skuteczniejsze i lepiej tolerowane niż klasyczna chemioterapia.

Eksperci podkreślają, że warunkiem zastosowania takich terapii pozostaje wykonanie odpowiedniej diagnostyki molekularnej. Coraz częściej oznacza to wykorzystanie kompleksowego profilowania genomowego (NGS), które umożliwia jednoczesne wykrycie wielu zmian predykcyjnych z jednej próbki materiału nowotworowego.

Co oznacza decyzja FDA dla pacjentów?

Zatwierdzenie zidesamtinibu przez FDA oznacza możliwość stosowania leku w Stanach Zjednoczonych u pacjentów spełniających kryteria rejestracyjne.

Nie oznacza jednak automatycznej dostępności terapii w Europie. Obecnie lek nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Europejską Agencję Leków (EMA), dlatego nie jest jeszcze dostępny w ramach standardowego leczenia w krajach Unii Europejskiej, w tym w Polsce.

Badanie ARROS-1 jest nadal kontynuowane. Oprócz pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami ROS1 oceniana jest również skuteczność zidesamtinibu w pierwszej linii leczenia.

Wyniki kolejnych analiz pokażą, czy nowa terapia będzie mogła znaleźć zastosowanie także na wcześniejszych etapach leczenia ROS1-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca.

Źródła: GSK. FDA approves Jideytro (zidesamtinib) for previously treated ROS1-positive non-small cell lung cancer. 22 lipca 2026

Diagnostyka molekularna stała się jednym z najważniejszych elementów współczesnej onkologii. O tym, jak zmieniła leczenie nowotworów, kiedy wystarczą proste badania genetyczne, a kiedy potrzebne jest kompleksowe profilowanie genomowe, oraz dlaczego kluczowe znaczenie ma organizacja całej ścieżki diagnostycznej, mówi prof. Artur Kowalik, kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej i Zakładu Inżynierii Genetycznej Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach, członek zarządu Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, w rozmowie z MedicalPress.

Panie Profesorze, diagnostyka molekularna całkowicie zmieniła współczesną onkologię. Co sprawiło, że badania genetyczne z narzędzia stosowanego w wybranych przypadkach stały się jednym z filarów nowoczesnego leczenia?

Prof. Artur Kowalik: Trzeba jasno powiedzieć, że to efekt ogromnego postępu nauk podstawowych – przede wszystkim w poznawaniu biologii nowotworów oraz rozwoju technologii wysokoprzepustowego sekwencjonowania. Dzięki temu poznaliśmy molekularne mechanizmy rozwoju nowotworów, a z tej wiedzy skorzystała farmakoterapia. Przemysł farmaceutyczny zaczął opracowywać nowoczesne leki, które blokują nieprawidłowo działające białka kodowane przez zmutowane geny.

To z kolei sprawiło, że aby właściwie leczyć chorych, konieczne stało się wykonywanie badań genetycznych i sprawdzanie, czy określone zmiany molekularne są obecne w komórkach nowotworowych. Dlatego zapotrzebowanie na badania genetyczne systematycznie rośnie i będzie rosło nadal. W badaniach przedklinicznych znajduje się dziś wiele tysięcy nowych leków, kilkaset jest już w badaniach klinicznych, a kilkadziesiąt – w najbardziej zaawansowanych fazach badań.

Wszystko to jest konsekwencją ogromnego postępu badań podstawowych – od projektu poznania genomu człowieka, który otworzył zupełnie nowe możliwości, po wielkie projekty poświęcone genomom nowotworów. To właśnie one stworzyły podstawy rozwoju nowoczesnych terapii celowanych.

Jaką rolę odgrywają dziś badania genetyczne w procesie podejmowania decyzji terapeutycznych? Na ile ich wynik wpływa na wybór konkretnego leczenia?

Wynik badania genetycznego jest dziś jednym z najważniejszych elementów, które onkolog bierze pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Oczywiście analizuje cały obraz kliniczny pacjenta, ale to właśnie wynik badania genetycznego wskazuje – w zależności od sytuacji – czy dana mutacja występuje i czy otwiera drogę do zastosowania terapii ukierunkowanej molekularnie.

Badania genetyczne pełnią jednak znacznie szerszą rolę. Po pierwsze, mają znaczenie predykcyjne, czyli pozwalają dobrać odpowiednie leczenie. Po drugie, są wykorzystywane w profilaktyce, na przykład przy kwalifikacji nosicieli mutacji BRCA1 i BRCA2 do działań zmniejszających ryzyko rozwoju nowotworów.

Po trzecie, badania genetyczne pomagają w rozpoznaniu nowotworu. Dotyczy to między innymi mięsaków, w których klasyczne badanie histopatologiczne nie zawsze pozwala jednoznacznie określić typ nowotworu. Analiza genetyczna umożliwia wówczas jego właściwą klasyfikację. Są również sytuacje, w których wiemy, że pacjent ma nowotwór, ale nie udaje się ustalić ogniska pierwotnego. Także w takich przypadkach badania genetyczne mogą być bardzo pomocne.

Można więc powiedzieć, że współczesna diagnostyka genetyczna pełni trzy podstawowe funkcje: służy do doboru leczenia, wspiera profilaktykę oraz pomaga w rozpoznaniu i klasyfikacji nowotworów.

W praktyce klinicznej pojawia się dziś wiele pojęć: badania pojedynczych genów, sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), panele genowe czy kompleksowe profilowanie genomowe (CGP). Jak uporządkować te metody i czym się one różnią?

Wydaje się, że ten system jest już stopniowo porządkowany. Obecnie możemy mówić o trzech poziomach badań: prostych, złożonych i zaawansowanych, różniących się zarówno zakresem analiz, jak i wykorzystywaną technologią.

Wybór odpowiedniej metody zależy przede wszystkim od potrzeb klinicznych. Jeżeli w danym nowotworze trzeba ocenić dużą liczbę markerów, jak ma to miejsce na przykład w raku płuca, zasadne jest zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS), które pozwala w jednym badaniu ocenić wiele markerów jednocześnie.

Natomiast w nowotworach, w których do podjęcia decyzji terapeutycznej wystarczy ocena jednej lub dwóch zmian genetycznych, nie ma potrzeby wykonywania szerokiego panelu. Dobrym przykładem jest czerniak, w którym często wystarczy oznaczenie mutacji BRAF V600E.

To właśnie potrzeba kliniczna powinna decydować o zakresie wykonywanego badania. Jeżeli dostępnych jest wiele terapii zależnych od różnych zmian molekularnych, potrzebne są bardziej rozbudowane testy. Jeżeli wystarczy ocena pojedynczej mutacji, należy wykonać badanie prostsze.

W Polsce taki system jest obecnie stopniowo budowany. Dysponujemy badaniami prostymi, pozwalającymi wykrywać pojedyncze mutacje, badaniami złożonymi obejmującymi kilkanaście lub kilkadziesiąt genów oraz badaniami zaawansowanymi analizującymi jeszcze szersze panele. Trwają również konstruktywne rozmowy dotyczące wprowadzenia czwartego poziomu badań, który w wybranych nowotworach i ściśle określonych wskazaniach umożliwi analizę około 500 genów.

Kiedy warto wykonać kompleksowe profilowanie genomowe? W których nowotworach taka diagnostyka może przynieść pacjentom największe korzyści?

Kompleksowe profilowanie genomowe (CGP), czyli badanie obejmujące około 500 genów oraz różnego rodzaju sygnatury genomowe, nie jest przeznaczone dla wszystkich pacjentów ani wszystkich typów nowotworów. Obecnie tworzone są podstawy jego wdrożenia w ściśle określonych wskazaniach.

Jednym z nich są nowotwory o nieznanym ognisku pierwotnym, kiedy wiemy, że pacjent ma nowotwór, ale nie potrafimy ustalić, z jakiego narządu się wywodzi. Kolejnym przykładem są mięsaki, w których klasyczne badanie histopatologiczne nie zawsze pozwala jednoznacznie określić podtyp nowotworu. W takich przypadkach szerokie badanie genetyczne, obejmujące ocenę mutacji i fuzji genowych, może znacząco ułatwić postawienie właściwego rozpoznania i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Są także wybrane przypadki raka jajnika. Jeżeli nie stwierdza się mutacji BRCA1 i BRCA2, warto poszukiwać innych cech genomowych, takich jak obecność sygnatury HRD.

Co lekarz otrzymuje w wyniku kompleksowego profilowania genomowego? Jakie informacje, poza samym wykryciem mutacji, pomagają dobrać odpowiednią terapię?

Kompleksowe profilowanie genomowe dostarcza nie tylko informacji o obecności mutacji, ale także wielu dodatkowych danych, które mogą mieć znaczenie przy wyborze leczenia. Mówimy tutaj między innymi o różnych sygnaturach genomowych.

Jedną z nich jest ładunek mutacji (TMB), który – choć nie jest samodzielnym wskaźnikiem – w połączeniu z innymi markerami może pomóc przewidzieć odpowiedź na immunoterapię.

Kolejnym przykładem są markery umożliwiające zastosowanie leczenia niezależnie od lokalizacji nowotworu, określane jako tumor agnostic. Należą do nich między innymi określone fuzje genowe. Jeżeli zostaną wykryte, leczenie można wdrożyć niezależnie od typu nowotworu.

Bardzo istotnym markerem jest również niestabilność mikrosatelitarna (MSI). Jest to marker predykcyjny odpowiedzi na immunoterapię i można powiedzieć, że obecnie należy do najlepszych spośród dostępnych. W przeciwieństwie do ładunku mutacji, który jedynie określa liczbę mutacji, w przypadku niestabilności mikrosatelitarnej otrzymujemy informację o konkretnym, nieprawidłowo działającym mechanizmie naprawy DNA. Powoduje on powstawanie bardzo dużej liczby neoantygenów, dzięki czemu po zastosowaniu immunoterapii układ odpornościowy ma znacznie większą szansę ponownie rozpoznać i skutecznie eliminować komórki nowotworowe.

Coraz częściej mówi się o biopsji płynnej. Jaką rolę odgrywa ona we współczesnej diagnostyce nowotworów i jakie są jej najważniejsze zalety oraz ograniczenia?

Biopsja płynna polega na pobraniu próbki krwi, wyizolowaniu osocza i analizie krążącego DNA nowotworowego (ctDNA), które jest uwalniane do krwiobiegu przez komórki nowotworowe.

Jest to jednak narzędzie uzupełniające, a nie zastępujące diagnostykę tkankową. Zawsze rozpoczynamy od badania materiału tkankowego, natomiast biopsję płynną wykorzystujemy wtedy, gdy materiału nie można pobrać, jest go zbyt mało lub został już wyczerpany. Tak jest między innymi w raku płuca, gdzie analiza mutacji z wykorzystaniem biopsji płynnej stanowi cenne uzupełnienie diagnostyki. Metoda ta znajduje również zastosowanie w raku piersi, na przykład w ocenie mutacji ESR1, które mogą być czynnikiem predykcyjnym przy podejmowaniu decyzji o zmianie leczenia hormonalnego.

Biopsja płynna nadal nie ma takiej czułości jak analiza materiału tkankowego. Wynika to z biologii nowotworu – nie w każdym przypadku do krwiobiegu uwalnia się wystarczająca ilość DNA, aby możliwe było wykrycie wszystkich zmian molekularnych.

Podsumowując, biopsja płynna jest metodą komplementarną wobec diagnostyki tkankowej, a w sytuacji braku odpowiedniego materiału może być ostatnią szansą na wykonanie badania genetycznego i rozpoczęcie właściwego leczenia.

Jak biopsja płynna wypada pod względem kosztów w porównaniu z analizą materiału tkankowego?

Badanie metodą biopsji płynnej jest droższe od analizy materiału tkankowego. Z drugiej strony ma swoje zalety – jest nieinwazyjne i pozwala szybciej uzyskać wynik, ponieważ nie wymaga przygotowania materiału tkankowego. Analiza tej samej liczby markerów z wykorzystaniem biopsji płynnej jest jednak około trzykrotnie do pięciokrotnie bardziej kosztowna niż badanie materiału tkankowego. Dlatego konieczna jest odpowiednia wycena tej procedury. Mimo wyższych kosztów pozostaje ona bardzo ważnym narzędziem diagnostycznym, ponieważ w wielu przypadkach może umożliwić rozpoczęcie właściwego leczenia.

Od wielu miesięcy eksperci podkreślają znaczenie równoległego prowadzenia diagnostyki patomorfologicznej i molekularnej. Dlaczego jest to tak ważne z punktu widzenia pacjenta i co sprawia, że nadal nie jest powszechną praktyką?

Nie ma z tym problemu w dużych, kompleksowych ośrodkach referencyjnych. Trudności pojawiają się przede wszystkim tam, gdzie diagnostyka i leczenie są rozproszone, a w jednym miejscu nie funkcjonują zakład patomorfologii i laboratorium genetyczne.

Jednoczasowe skierowanie materiału do badania histopatologicznego i molekularnego ma ogromne znaczenie, ponieważ skraca czas diagnostyki. Jeżeli już na etapie badania histopatologicznego istnieje duże prawdopodobieństwo rozpoznania nowotworu, warto równolegle zlecić także badanie genetyczne. Dzięki temu oba procesy przebiegają jednocześnie, a lekarz otrzymuje kolejne wyniki bez konieczności ponownego kierowania pacjenta na diagnostykę molekularną.

Problem pojawia się w ośrodkach, które nie dysponują własnym laboratorium genetycznym, a często również zakładem patomorfologii, i korzystają z usług zewnętrznych. Wówczas po uzyskaniu wyniku badania histopatologicznego materiał musi zostać ponownie przekazany do laboratorium genetycznego, co wydłuża cały proces diagnostyczny.

Dlatego uważam, że rozwiązaniem są kompleksowe ośrodki, w których cała diagnostyka odbywa się w jednym miejscu. W takich jednostkach problem praktycznie nie występuje.

Jak powinna wyglądać optymalna ścieżka diagnostyczna pacjenta onkologicznego? Na których etapach system traci dziś najwięcej czasu i jakie rozwiązania mogłyby to zmienić?

W moim odczuciu najwięcej czasu tracimy na organizacji całego procesu diagnostycznego. Dobrym przykładem rozwiązania tego problemu są Lung Cancer Units, czyli ośrodki, w których cała diagnostyka prowadzona jest kompleksowo. Pacjent trafia do takiego ośrodka, gdzie wykonywane są wszystkie niezbędne badania, a następnie otrzymuje pełne rozpoznanie wraz z oceną czynników predykcyjnych. Dzięki temu jest przygotowany do rozpoczęcia odpowiedniego leczenia – chirurgicznego albo systemowego, w tym immunoterapii lub terapii ukierunkowanej molekularnie.

Badania molekularne są jednym z końcowych elementów całego procesu diagnostycznego. Wcześniej pacjent przechodzi badania obrazowe, badanie histopatologiczne i ocenę stopnia zaawansowania choroby. Diagnostyka genetyczna powinna być jednak prowadzona równolegle, tak aby wszystkie wyniki były dostępne w momencie podejmowania decyzji terapeutycznej.

Najlepsze efekty osiąga się wtedy, gdy cała diagnostyka odbywa się pod jednym dachem. Taki model funkcjonuje w wielu ośrodkach w Europie Zachodniej i Stanach Zjednoczonych. Po ustaleniu rozpoznania i planu leczenia część terapii mogłaby być prowadzona bliżej miejsca zamieszkania pacjenta, w ośrodkach o niższym stopniu referencyjności. Natomiast w sytuacji wymagającej bardziej złożonej diagnostyki lub zmiany leczenia chory powinien ponownie trafiać do ośrodka referencyjnego.

W jakich nowotworach wykonanie badań molekularnych przed rozpoczęciem leczenia powinno być dziś standardem postępowania?

Badania genetyczne powinny być wykonywane u wszystkich chorych, u których istnieje możliwość zastosowania terapii ukierunkowanej molekularnie. Dotyczy to przede wszystkim nowotworów w stadium zaawansowanym, jeżeli program lekowy przewiduje takie leczenie.

Coraz więcej terapii ukierunkowanych molekularnie znajduje zastosowanie również w leczeniu okołooperacyjnym, dlatego badania genetyczne powinny być wykonywane także na wcześniejszych etapach choroby. Dotyczy to również nowotworów o dużym ryzyku rozsiewu lub agresywnym przebiegu. Nie powinniśmy czekać do momentu wystąpienia przerzutów, jeżeli wynik badania może wcześniej wpłynąć na wybór najwłaściwszego leczenia.

Co może zrobić pacjent, jeśli ma wątpliwości, czy jego diagnostyka przebiega prawidłowo? Kiedy warto porozmawiać z lekarzem o jej rozszerzeniu lub zasięgnąć opinii innego ośrodka?

Pacjent ma prawo wybrać ośrodek, w którym będzie się leczył – zarówno w Polsce, jak i za granicą. Jeżeli uważa, że w innym miejscu może uzyskać bardziej odpowiednie leczenie, powinien rozważyć taką możliwość.

Jeżeli chory przeszedł już kilka linii leczenia, warto porozmawiać z lekarzem prowadzącym o tym, czy wykonanie bardziej zaawansowanego badania genetycznego mogłoby jeszcze wpłynąć na dalsze postępowanie. To właśnie lekarz, znając sytuację kliniczną pacjenta, może ocenić, czy rozszerzona diagnostyka będzie miała znaczenie i czy jej wynik będzie można wykorzystać przy wyborze leczenia.

Nie jestem zwolennikiem wykonywania bardzo kosztownych badań na własną rękę. Zdarza się, że pacjenci przynoszą gotowe raporty, z których później niewiele wynika albo które nie są w pełni wykorzystywane w procesie leczenia. Dlatego pierwszym krokiem zawsze powinna być rozmowa z lekarzem prowadzącym. Jeżeli nadal pozostają wątpliwości, warto skonsultować się w innym, bardziej doświadczonym ośrodku i zapytać, czy wykonanie rozszerzonego badania genetycznego mogłoby w danej sytuacji zmienić sposób leczenia.

Jak wyobraża sobie Pan Profesor rozwój diagnostyki molekularnej w najbliższych latach? Które kierunki będą miały największe znaczenie dla praktyki klinicznej?

Z obserwacji rynku wynika, że technologie wysokoprzepustowe, w tym sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), stają się coraz bardziej wydajne. Jednocześnie stopniowo spadają koszty ich wykonywania, dlatego należy spodziewać się coraz szerszego wykorzystania bardziej zaawansowanych badań genetycznych.

Będzie to również konsekwencją dynamicznego rozwoju farmakoterapii. Wystarczy spojrzeć na raka płuca – praktycznie co kilka miesięcy pojawiają się nowe leki lub nowe schematy leczenia, które wymagają oznaczenia kolejnych markerów molekularnych.

Dużą rolę odegrają także systemy wykorzystujące sztuczną inteligencję i uczenie maszynowe. Będą wspierały analizę oraz interpretację wyników badań, choć – przynajmniej na obecnym etapie – nie zastąpią specjalistów.

Myślę, że w ciągu najbliższych pięciu lat zapotrzebowanie na diagnostykę genetyczną może wzrosnąć nawet dwukrotnie. Coraz częściej wykonywane będą także bardziej złożone badania zamiast testów oceniających pojedyncze geny.

Na znaczeniu zyskają również nowe metody diagnostyczne, między innymi badania metylacji DNA. Coraz większą rolę będzie odgrywać biopsja płynna – nie tylko w wykrywaniu mutacji, ale także w analizie zmian epigenetycznych, które pomagają różnicować nowotwory.

Biopsja płynna w najbliższych latach nie zastąpi jednak diagnostyki opartej na materiale tkankowym. Będzie natomiast coraz szerzej wykorzystywana jako jej uzupełnienie – zarówno w diagnostyce, jak i monitorowaniu leczenia oraz przebiegu choroby, zwłaszcza wtedy, gdy pobranie materiału tkankowego nie jest możliwe lub nie może być wykonywane wielokrotnie.

Projektowane zmiany w zarządzeniu Prezesa NFZ odnoszą się również do możliwości finansowania biopsji płynnej w raku płuca. Jak ocenia Pan Profesor proponowane rozwiązania?

To bardzo potrzebny kierunek zmian, ale uważam, że powinien on objąć również finansowanie zaawansowanych badań genetycznych. Biopsja płynna jest badaniem kosztownym, a w diagnostyce raka płuca wymaga wykonania panelu badań, którego obecny model refundacji nie pozwala odpowiednio sfinansować.

Dlatego uważam, że w zarządzeniu powinien znaleźć się odrębny produkt dotyczący zaawansowanego badania genetycznego w diagnostyce raka płuca z wykorzystaniem biopsji płynnej. To umożliwiłoby właściwe finansowanie tej procedury.

Gdyby miał Pan wskazać jedną zmianę, która najszybciej poprawiłaby dostęp pacjentów do nowoczesnej diagnostyki molekularnej w Polsce, co byłoby dziś najważniejsze?

Najważniejsze byłoby zapewnienie pacjentom dostępu do kompleksowych ośrodków diagnostycznych możliwie jak najbliżej miejsca zamieszkania. To właśnie zmieniłoby najwięcej.

Zaawansowane badania genetyczne wymagają prawidłowego pobrania materiału, właściwego rozpoznania patomorfologicznego, wyboru odpowiedniej próbki oraz doświadczenia genetyków laboratoryjnych, którzy potrafią wykonać badanie metodą NGS i prawidłowo zinterpretować jego wynik, przygotowując użyteczny raport dla onkologa.

Największą korzyść przyniosłaby więc względna centralizacja tego pierwszego, najbardziej wymagającego etapu diagnostyki. Takie ośrodki powinny być jednak dostępne możliwie blisko miejsca zamieszkania chorego, aby pacjent nie musiał podróżować przez pół Polski, a materiał biologiczny nie był wielokrotnie przekazywany między różnymi jednostkami.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał Marek Kustosz, redaktor MedicalPress.pl