Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z enkorafenibem i chemioterapią FOLFOX w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) z mutacją BRAF V600E. To pierwszy schemat terapii celowanej dopuszczony w Unii Europejskiej do stosowania już na początku leczenia tej szczególnie niekorzystnie rokującej postaci nowotworu.

Decyzja została oparta na wynikach badania III fazy BREAKWATER, które wykazało istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego w porównaniu ze standardową chemioterapią. Nowy schemat został już uwzględniony w tegorocznych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z mutacją BRAF V600E.

Mutacja BRAF V600E wiąże się z niekorzystnym rokowaniem

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów na świecie i pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. U około 20% pacjentów choroba ma charakter przerzutowy już w momencie rozpoznania.

Mutacja BRAF V600E występuje u około 8–12% chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego. Jest uznawana za jeden z najważniejszych niekorzystnych czynników rokowniczych – pacjenci z tą zmianą molekularną mają wyraźnie gorsze wyniki leczenia niż chorzy bez mutacji BRAF, a ryzyko zgonu jest ponad dwukrotnie wyższe.

Do tej pory leczenie pierwszej linii opierało się przede wszystkim na chemioterapii z ewentualnym dodatkiem bewacyzumabu. Możliwości terapii ukierunkowanej molekularnie pojawiały się dopiero po progresji choroby.

Badanie BREAKWATER zmienia podejście do leczenia

Podstawą decyzji Komisji Europejskiej były wyniki międzynarodowego badania III fazy BREAKWATER, do którego włączono wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i potwierdzoną mutacją BRAF V600E.

Uczestnicy otrzymywali leczenie skojarzone obejmujące:

• cetuksymab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi EGFR,
• enkorafenib – inhibitor kinazy BRAF,
• chemioterapię FOLFOX.

Schemat porównano ze standardowym leczeniem opartym na chemioterapii (FOLFOX, FOLFOXIRI lub CAPOX) z bewacyzumabem lub bez niego.

Ponad dwukrotne wydłużenie mediany przeżycia

W badaniu BREAKWATER leczenie skojarzone przyniosło wyraźną poprawę wszystkich najważniejszych parametrów skuteczności.

Mediana czasu wolnego od progresji choroby (PFS) wyniosła:

• 12,8 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie celowane,
• 7,1 miesiąca w grupie standardowej.

Oznacza to zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 47% (HR 0,53).

Jeszcze większą różnicę odnotowano w zakresie przeżycia całkowitego (OS). Mediana przeżycia wyniosła:

• 30,3 miesiąca w grupie leczenia skojarzonego,
• 15,1 miesiąca w grupie standardowej.

Nowy schemat zmniejszył ryzyko zgonu o 51% (HR 0,49), ponad dwukrotnie wydłużając medianę przeżycia całkowitego.

Korzyści obserwowano również pod względem odsetka odpowiedzi na leczenie. Obiektywną odpowiedź uzyskano u 65,7% pacjentów leczonych nowym schematem wobec 37,4% w grupie kontrolnej.

Diagnostyka molekularna warunkiem zastosowania leczenia

Eksperci podkreślają, że skuteczność nowego schematu leczenia zależy od wcześniejszego wykrycia mutacji BRAF V600E.

Oznacza to, że diagnostyka molekularna staje się nieodzownym elementem kwalifikacji do leczenia już na początku terapii przerzutowego raka jelita grubego. Coraz większe znaczenie zyskują kompleksowe badania genetyczne wykonywane metodami sekwencjonowania nowej generacji (NGS), które pozwalają jednocześnie ocenić wiele biomarkerów predykcyjnych, w tym mutacje genów RAS i BRAF, a także inne zmiany molekularne mające wpływ na wybór leczenia.

Nowy standard postępowania

Znaczenie wyników BREAKWATER znalazło odzwierciedlenie w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), które rekomendują schemat cetuksymab–enkorafenib–FOLFOX jako standard leczenia pierwszej linii u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E (poziom rekomendacji I, A).

To jedna z niewielu sytuacji w onkologii, w której terapia celowana już w pierwszej linii leczenia wykazała tak znaczącą poprawę zarówno czasu do progresji, jak i przeżycia całkowitego u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem.

Co oznacza decyzja Komisji Europejskiej?

Dopuszczenie nowego schematu leczenia do stosowania w Unii Europejskiej oznacza możliwość jego wykorzystania u pacjentów spełniających kryteria rejestracyjne.

Nie oznacza jednak automatycznej dostępności terapii w poszczególnych krajach członkowskich. W Polsce praktyczne wdrożenie nowego standardu będzie zależało od decyzji refundacyjnych oraz zapewnienia powszechnego dostępu do diagnostyki molekularnej umożliwiającej wykrycie mutacji BRAF V600E przed rozpoczęciem leczenia.

Wyniki badania BREAKWATER po raz kolejny pokazują, że rozwój onkologii coraz silniej opiera się na medycynie precyzyjnej. Właściwa identyfikacja zmian molekularnych staje się równie ważna jak dostęp do nowoczesnych terapii, ponieważ to właśnie wynik badania genetycznego decyduje dziś o możliwości zastosowania najbardziej skutecznego leczenia.

Źródła: Merck. European Commission approves Erbitux® in combination with encorafenib and FOLFOX for first-line treatment of metastatic colorectal cancer with BRAF V600E mutation.