Naukowcy z Uniwersytetu Wrocławskiego udowodnili, że można chemicznie „zaprogramować” komórki, aby podnieść skuteczność leków w terapiach celowanych. Opisany przez nich proces powoduje, że lek pobierany jest przez komórkę nowotworową, a nie zdrową.

Rezultaty badań prowadzonych przez zespół prof. Łukasza Opalińskiego z Wydziału Biotechnologii Uniwersytetu Wrocławskiego zostały opisane w czasopiśmie „Journal of American Chemical Society”. Większość prac eksperymentalnych dotyczących tzw. terapii celowanych wykonali pod okiem prof. Opalińskiego bardzo młodzi naukowcy z UWr – doktoranci Aleksandra Chorążewska i Krzysztof Ciura oraz dr Natalia Porębska – podała wrocławska uczelnia.

Wrocławski zespół współpracował z naukowcami z Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN, Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu oraz Goethe University w Frankfurcie.

Do tej pory przyjmowano, że opracowanie skutecznych nowoczesnych terapii celowanych w postaci koniugatów lek-przeciwciało (ADC) oraz lek-białko (PDC) sprowadza się do poszukiwania antygenu o wysokiej ekspresji w guzie i minimalnej w tkance prawidłowej, a następnie wprowadzeniu substancji cytotoksycznej drogą endocytozy. W praktyce znalezienie takiego „celu idealnego” dla terapii celowanych jest bardzo trudne, a dla części nowotworów do tej pory niemożliwe – wskazano w materiale uczelni na temat badań prowadzonych przez wrocławskich naukowców.

Badacze z zespołu prof. Opalińskiego i współpracujący z nim naukowcy udowodnili, że „zamiast szukać unikalnego antygenu, można przejąć kontrolę nad mechanizmem wchłaniania leku – sterując nim równocześnie od zewnątrz, jak i od wnętrza komórki”.

Wykazano, że sterując biologią komórki synchronicznie – z zewnątrz za pomocą geometrii cząsteczki rozpoznającej antygen i od wewnątrz poprzez precyzyjną farmakoterapię inhibitorami – można wprowadzać do terapii onkologicznej cele molekularne, które dotychczas uznawano za nieselektywne lub wręcz „niedostępne dla leków”.

– Może to w przyszłości umożliwić leczenie nowotworów, dla których nowoczesne terapie celowane są dotychczas niedostępne, jak rak trzustki, ze względu na brak specyficznych celów molekularnych – powiedziała cytowana w komunikacie uczelni naukowczyni z Uniwersytetu Wrocławskiego Aleksandra Chorążewska.

Prof. Opaliński podkreślił, że przeniesienie tej technologii do kliniki będzie wymagało dalszych badań. – Jednak zaprezentowane wyniki otwierają niezwykle obiecujący kierunek w rozwoju multimodalnych terapii celowanych – dodał.(PAP)

Źródło: Nauka w Polsce

Polscy naukowcy zmodyfikowali probiotyczną bakterię tak, by skuteczniej chroniła przed zakażeniem Salmonellą. W badaniach na myszach wykazali, że zmiana poprawiła zdolność probiotyku do konkurowania z patogenem o miejsce w jelicie, a jednocześnie nasilała odpowiedź układu odpornościowego.

Badanie przeprowadzili naukowcy z Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu. Jego wyniki opublikowano w czasopiśmie „npj Biofilms and Microbiomes”.

Pomysł ulepszenia bakterii probiotycznych tak, by skuteczniej chroniły gospodarza przed patogenem, pojawił się w zespole dr. hab. Krzysztofa Grzymajły, prof. UPWr kilka lat temu.

– Od dawna zajmuję się adhezją, czyli przyleganiem bakterii do komórek, przede wszystkim w przypadku patogenów, zwłaszcza Salmonelli. W pewnym momencie uznałem jednak, że sam układ gospodarz-patogen jest zbyt prosty, bo w rzeczywistości bakterie funkcjonują przecież wśród całego mikrobiomu. Postanowiłem więc włączyć ten trzeci element do badań. A ponieważ częścią mikrobiomu są także bakterie probiotyczne, pojawił się pomysł, by spróbować je ulepszyć – wyjaśnił naukowiec w rozmowie z PAP.

Do eksperymentów wybrano Escherichia coli Nissle 1917. Choć niektóre szczepy E. coli odpowiadają za zakażenia jelitowe i inne infekcje, gatunek ten obejmuje również szczepy naturalnie zasiedlające jelita, a nawet wykorzystywane jako probiotyki. Nissle 1917 należy właśnie do tej ostatniej grupy.

– Wybraliśmy E. coli między innymi dlatego, że jest organizmem modelowym, co oznacza, że od dziesięcioleci bardzo intensywnie się ją bada. Dzięki temu dobrze znamy jej genetykę i dysponujemy wieloma sprawdzonymi metodami modyfikacji, które także stosujemy w naszym laboratorium – powiedział prof. Grzymajło.

Naukowcy zmodyfikowali białko FimH znajdujące się na końcach cienkich, włoskowatych struktur na powierzchni bakterii, które pomagają jej przyczepiać się do komórek gospodarza. Struktury te nazywane są fimbriami typu 1.

Wprowadzili trzy różne mutacje. Wszystkie powodowały, że bakterie lepiej przylegały do komórek, jednak jedna z nich, oznaczona G66R, dawała zdecydowanie najsilniejszy efekt. W badaniach laboratoryjnych na hodowlach komórkowych zmodyfikowany szczep przyczepiał się do komórek nabłonka jelitowego ok. czterokrotnie skuteczniej niż jego niezmodyfikowana wersja. Co ważne, skuteczniej konkurował też z Salmonellą.

– Kiedy taki probiotyk lepiej się przyczepia do komórek jelita, zajmuje więcej nisz i pozbawia Salmonellę miejsca oraz zasobów, dzięki którym może się tam rozprzestrzeniać – wytłumaczył ekspert.

Po obiecujących doświadczeniach na komórkach badacze przeszli do eksperymentów na myszach. Zwierzętom najpierw podawano zwykły albo zmodyfikowany szczep probiotyczny, a następnie zakażano je Salmonella Typhimurium.

Efekt okazał się bardzo wyraźny – myszy, które wcześniej otrzymywały zmodyfikowany probiotyk, znacznie łagodniej przechodziły zakażenie. Traciły mniej masy ciała, a liczba bakterii w ich jelitach i innych narządach wewnętrznych była znacznie niższa.

Autorzy wyliczyli, że w ich śledzionie komórek bakteryjnych było 7300 razy mniej, a w wątrobie 1700 razy mniej niż u myszy, które nie przyjmowały zmodyfikowanego probiotyku. Nie dochodziło też u nich do splenomegalii, czyli powiększenia śledziony, charakterystycznego dla ciężkiego ogólnoustrojowego zakażenia Salmonellą.

– Czyli fizycznie nasz probiotyk redukował skutki zakażenia – zaznaczył prof. Grzymajło.

Dalsze analizy zaskoczyły naukowców. Okazało się bowiem, że zmodyfikowany szczep Nissle 1917 chronił przed zakażeniem nie tylko dzięki skuteczniejszej konkurencji z Salmonellą w jelicie, ale także poprzez pobudzanie układu odpornościowego.

Badacze zauważyli, że u myszy, które go otrzymały, zwiększała się liczba limfocytów T, w tym limfocytów cytotoksycznych CD8+. Komórki te są szczególnie ważne w zwalczaniu patogenów, które ukrywają się wewnątrz komórek gospodarza.

Jak wyjaśnia prof. Grzymajło, Salmonella może ukrywać się i namnażać się w makrofagach – komórkach układu odpornościowego – oraz wykorzystywać je do rozprzestrzeniania się do kolejnych tkanek. Limfocyty cytotoksyczne niszczą natomiast zakażone komórki, ograniczając w ten sposób dalszy rozsiew bakterii. – Ochrona działa więc dwutorowo: lokalnie w jelicie, gdzie probiotyk konkuruje z patogenem, i systemowo poprzez pobudzenie układu odpornościowego – powiedział naukowiec.

Badanie nie pozwoliło jeszcze w pełni wyjaśnić, dlaczego zmodyfikowany probiotyk silniej pobudza odpowiedź immunologiczną ani co dokładnie uruchamia tę reakcję. Naukowcy podejrzewają jednak, że zmodyfikowane białko bakterii może aktywować dodatkowe receptory na komórkach gospodarza, które następnie uruchamiają szlaki prowadzące do zmian w układzie odpornościowym.

Kolejne prace zespołu mają pomóc wyjaśnić ten mechanizm i sprawdzić, czy podobny efekt można uzyskać także poprzez inne modyfikacje oraz w przypadku innych bakterii probiotycznych.

– To mógłby być bardziej uniwersalny mechanizm, ponieważ nie chodziłoby wyłącznie o ochronę przed Salmonellą, ale także o pobudzenie odpowiedzi organizmu gospodarza. Jeśli uda się ją uruchamiać w podobny sposób, zmodyfikowane probiotyki mogłyby pomagać również w ochronie przed innymi patogenami – stwierdził prof. Grzymajło.

Jednym z kolejnych pomysłów zespołu jest sprawdzenie zmodyfikowanego probiotyku u kurcząt. Zakażenia Salmonellą stanowią poważny problem w hodowli drobiu, więc skuteczna ochrona przed nimi mogłaby mieć duże znaczenie praktyczne.

Zdaniem prof. Grzymajły w przyszłości podobne rozwiązania będzie można wykorzystać także u ludzi.

– Coraz więcej bakterii staje się opornych na antybiotyki, przez co leczenie zakażeń jest coraz trudniejsze. W pewnym momencie leki te mogą przestać wystarczać. Musimy więc szukać innych sposobów, które pomogą nam się bronić. To może być potencjalnie jedna z takich alternatyw – podsumował naukowiec.

Źródło: Nauka w Polsce

Pyroptoza przez lata była traktowana jak proces prowadzący komórkę do nieuchronnego rozpadu. Badacze z Politechniki Wrocławskiej i Genentech pokazali jednak, że między utworzeniem pierwszych porów w błonie komórkowej a jej śmiercią istnieje krótkie „okno terapeutyczne”. W tym czasie możliwe jest zahamowanie mechanizmu zapalnego, naprawienie uszkodzonej błony, a nawet uratowanie części komórek. Wyniki opublikowane w „Nature” są ważnym odkryciem biologii komórki i mogą wskazać nową drogę w poszukiwaniu terapii sepsy czy zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Do zastosowania u pacjentów jest jednak jeszcze daleko.

Kiedy komórka uruchamia mechanizm własnej śmierci, intuicyjnie można zakładać, że przekroczona została granica, zza której nie ma powrotu. Najnowsza publikacja w „Nature” podważa takie myślenie w odniesieniu do pyroptozy, szczególnego rodzaju programowanej śmierci komórkowej połączonej z gwałtowną reakcją zapalną.

Badanie przeprowadzili naukowcy z Genentech oraz Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej. Autorami korespondencyjnymi publikacji są prof. Marcin Poręba z PWr i prof. Vishva M. Dixit z Genentech, a równorzędny kluczowy wkład w badania miały dr Katarzyna Groborz oraz Melissa E. Truong. Praca zatytułowana „Gasdermin D-mediated delivery of caspase inhibitors to suppress pyroptosis” ukazała się 3 sierpnia 2026 roku.

Pyroptoza nie jest zjawiskiem patologicznym sama w sobie. To jeden z mechanizmów obronnych organizmu. Uruchamia się m.in. w odpowiedzi na zakażenie i pozwala komórce zaalarmować układ odpornościowy, że dzieje się coś niebezpiecznego. Problem zaczyna się wówczas, gdy reakcja jest zbyt intensywna lub wymyka się spod kontroli. Wtedy zamiast chronić organizm, może napędzać rozległy stan zapalny i uszkodzenie tkanek.

W centrum tego procesu znajdują się kaspazy prozapalne. U człowieka są to m.in. kaspazy 1, 4 i 5. Aktywują one gasderminę D, której fragmenty tworzą w błonie komórkowej duże pory. Przez powstające otwory uwalniane są m.in. cytokiny IL-1β i IL-18. Komórka pęcznieje, jej błona traci integralność i ostatecznie dochodzi do rozpadu.

To właśnie w porach, które dotychczas kojarzono przede wszystkim z destrukcją komórki, badacze dostrzegli możliwość jej uratowania.

Punktem wyjścia była biblioteka około stu związków zaprojektowanych w celu hamowania kaspaz prozapalnych. Jedna z cząsteczek zachowywała się pozornie paradoksalnie. Bardzo słabo przenikała przez prawidłową błonę komórkową, a mimo to potrafiła zahamować proces zachodzący wewnątrz komórki. Zamiast uznać wynik za laboratoryjną anomalię, naukowcy sprawdzili, czy inhibitor nie wykorzystuje do wejścia do komórki właśnie porów wytworzonych podczas pyroptozy.

Hipoteza się potwierdziła. Związek przedostawał się przez pory gasderminy D do komórek, w których pyroptoza już się rozpoczęła. Po znalezieniu się wewnątrz hamował kaspazy, ograniczał tworzenie następnych porów i zmniejszał uwalnianie cytokin zapalnych. Zdrowe komórki, których błony pozostawały nienaruszone, były dla inhibitora znacznie trudniej dostępne. To zasadnicza różnica wobec wcześniejszych prób opracowywania inhibitorów kaspaz, których przenikanie również do prawidłowych komórek ograniczało bezpieczeństwo i skuteczność takiej strategii.

Jednym z najlepiej przebadanych inhibitorów był KGR-3. Hamował pyroptozę uruchamianą przez kaspazy 1 i 4 oraz wydzielanie IL-1β. Nie chronił natomiast przed apoptozą, czyli innym rodzajem programowanej śmierci komórki, podczas którego pory gasderminy D nie powstają. Dla badaczy był to dodatkowy argument potwierdzający, że właśnie te otwory umożliwiały selektywny transport inhibitora.

Najbardziej interesujące okazało się jednak to, co działo się później. Zahamowanie procesu nie oznaczało jedynie przesunięcia śmierci komórki w czasie. Po zablokowaniu kaspaz przestawały powstawać kolejne pory, natomiast istniejące uszkodzenia błony mogły zostać usunięte dzięki naturalnym mechanizmom naprawczym związanym z kompleksem białek ESCRT. Część komórek rzeczywiście przeżywała i zachowywała zdolność do dalszego wzrostu. W jednym z eksperymentów obserwowano je przez 12 dni.

Co jeszcze bardziej istotne, efekt uzyskiwano nie tylko wtedy, gdy inhibitor podawano przed rozpoczęciem destrukcji. Działanie ochronne obserwowano także po kilku godzinach od uruchomienia pyroptozy. Oznacza to, że rozpoczęcie tego mechanizmu nie jest równoznaczne z natychmiastowym przekroczeniem biologicznego punktu bez powrotu.

Dr Katarzyna Groborz podsumowała znaczenie wyniku jednoznacznie: „Najważniejszym odkryciem projektu było wykazanie, że pyroptozę można zatrzymać nawet po jej rozpoczęciu.”

Badacze nie zatrzymali się na doświadczeniach komórkowych. Kolejny inhibitor, KGR-53P, został sprawdzony również w mysim modelu szoku endotoksycznego. Zwierzętom podawano lipopolisacharyd bakteryjny wywołujący silną odpowiedź zapalną. U myszy, które otrzymały badany inhibitor, stężenia prozapalnych cytokin IL-1β i IL-18 we krwi były wyraźnie niższe. Wynik pokazał, że mechanizm wykorzystujący pory gasderminy D może działać również w żywym organizmie, a nie wyłącznie w hodowli komórkowej.

To właśnie na tym etapie trzeba jednak szczególnie ostrożnie oddzielić przełomową obserwację biologiczną od gotowej terapii.

Badanie nie dowodzi, że powstał lek na sepsę. Eksperyment in vivo wykonano na mysim modelu szoku endotoksycznego, a KGR-3 i KGR-53P są związkami badawczymi, które wymagają dalszej optymalizacji. KGR-53P był szybko usuwany z organizmu, zaobserwowano też wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Na tym etapie nie wiadomo jeszcze, czy wynikało to z oddziaływania cząsteczki na inne cele molekularne.

To bardzo istotne zastrzeżenie, bo między wykazaniem mechanizmu w laboratorium i modelu zwierzęcym a bezpiecznym leczeniem człowieka znajduje się długa droga badań przedklinicznych i klinicznych.

Potencjał odkrycia polega więc obecnie przede wszystkim na czymś innym. Badacze pokazali nową strategię dostarczania leków. Zamiast projektować związek, który łatwo wnika do wszystkich komórek, można próbować wykorzystać uszkodzenie powstające w konkretnym procesie chorobowym jako swoistą „bramę” kierującą substancję tam, gdzie jest potrzebna. W tym przypadku mechanizm, który ma doprowadzić komórkę do śmierci, staje się jednocześnie drogą umożliwiającą jej uratowanie.

Jeśli podejście uda się rozwinąć, może mieć znaczenie w badaniach nad stanami, w których nadmierna pyroptoza i reakcja zapalna przyczyniają się do uszkodzenia narządów. Autorzy wskazują między innymi sepsę, zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz COVID-19. Na obecnym etapie są to jednak potencjalne przyszłe zastosowania, a nie wskazania kliniczne potwierdzone u pacjentów.

Polski wkład w pracę jest znaczący. Chemiczna i enzymologiczna część projektu rozpoczęła się na Wydziale Chemicznym Politechniki Wrocławskiej. Tam opracowywano inhibitory, przygotowano bibliotekę związków i badano ich interakcje z kaspazami. W projekcie uczestniczyły również Julia Nguyen i Małgorzata Kalinka, a współautorem publikacji jest prof. Marcin Drąg, twórca technologii HyCoSuL zastosowanej do badania preferencji kaspaz. Część prac zespołu PWr była finansowana przez Narodowe Centrum Nauki w ramach grantu OPUS.

Historia tego badania jest dobrym przykładem tego, jak odkrycia o potencjalnym znaczeniu klinicznym powstają z nauki podstawowej. Nie zaczęło się od poszukiwania „leku na sepsę”, lecz od pytania, w jaki sposób działają kaspazy, gasdermina D i błona komórkowa podczas pyroptozy. Odpowiedź przyniosła nieoczekiwaną możliwość: proces śmierci komórki może przez pewien czas pozostawać odwracalny.

Źródło: Politechnika Wrocławska

Foto: Politechnika Wrocławska

Naukowcy z The Wistar Institute opracowali nową metodę dostarczania bispecyficznych cząsteczek angażujących limfocyty T, która w badaniach laboratoryjnych i na modelach zwierzęcych skuteczniej hamowała rozwój raka jajnika niż wcześniejsze rozwiązania. Technologia wykorzystuje syntetyczne DNA, aby komórki mięśniowe organizmu samodzielnie i przez dłuższy czas wytwarzały cząsteczki immunoterapeutyczne. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Molecular Therapy”.

Bispecyficzne cząsteczki angażujące limfocyty T, określane skrótem BTE, łączą komórkę nowotworową z limfocytem T. Jedna część cząsteczki rozpoznaje antygen znajdujący się na powierzchni komórki nowotworowej, a druga wiąże receptor CD3 na limfocycie T. Dzięki temu komórka układu odpornościowego zostaje skierowana bezpośrednio przeciwko nowotworowi.

Tego rodzaju immunoterapie są już stosowane w leczeniu niektórych nowotworów hematologicznych. Znacznie trudniej wykorzystać je jednak przeciwko guzom litym, które są bardziej zróżnicowane i mogą utracić lub ograniczyć ekspresję antygenu będącego celem terapii.

Komórki mięśniowe jako „fabryka” immunoterapii

Jednym z ograniczeń pierwszej generacji BTE jest ich krótki czas utrzymywania się w organizmie. Wymaga to wielokrotnego podawania leku, a w niektórych przypadkach ciągłych wlewów dożylnych. Produkcja złożonych przeciwciał bispecyficznych jest ponadto kosztowna i technologicznie wymagająca.

Naukowcy z Wistar Institute zastosowali platformę synDNA, w której do komórek mięśniowych dostarczane są plazmidy zawierające instrukcję wytwarzania terapeutycznych cząsteczek. Komórki gospodarza zaczynają następnie produkować i uwalniać BTE bezpośrednio w organizmie.

– To bardzo ekscytujące osiągnięcie, ponieważ pokazaliśmy, że możemy dostarczać tak złożone cząsteczki bezpośrednio w organizmie w modelach mysich. Demonstruje to potencjał tej technologii jako narzędzia nowej generacji, które może poprawić wyniki leczenia pacjentów (tłum. red.) – powiedział dr Pratik S. Bhojnagarwala, pierwszy autor badania.

Jak wyjaśnił, takie podejście mogłoby w przyszłości ograniczyć koszty terapii oraz zmniejszyć liczbę koniecznych podań, ponieważ komórki mięśniowe przez dłuższy czas wytwarzałyby cząsteczki terapeutyczne.

Konstrukcja typu „knob-into-hole”

Aby zapewnić prawidłowe składanie bispecyficznych cząsteczek, badacze wykorzystali technologię określaną jako „knob-into-hole”, czyli w uproszczeniu „wypustka i otwór”.

Jedna część przeciwciała została zmodyfikowana tak, aby tworzyła molekularną „wypustkę”, a druga – odpowiadające jej zagłębienie. Obie części mogły prawidłowo połączyć się tylko ze sobą, podobnie jak dopasowane elementy układanki.

Każdą z części zakodowano na osobnym plazmidzie DNA. Dopiero ich jednoczesna ekspresja w tej samej komórce prowadziła do powstania funkcjonalnej cząsteczki bispecyficznej. Według autorów ograniczało to ryzyko niewłaściwego łączenia się łańcuchów.

Symulacje wykonane z użyciem AlphaFold-Multimer wskazały, że zaprojektowane części powinny skutecznie tworzyć prawidłowe pary. Wyniki potwierdzono następnie w badaniach laboratoryjnych.

– Uważam, że jest to duży krok naprzód w dziedzinie przeciwciał bispecyficznych. Ma on również znaczenie dla raka jajnika, w którym istnieje rzeczywista potrzeba nowych możliwości leczenia, ale prawdopodobnie znajdzie też szersze zastosowanie w innych guzach litych (tłum. red.) – ocenił dr Bhojnagarwala.

Dwa cele na komórkach raka jajnika

Badacze opracowali dwie cząsteczki BTE. Pierwsza rozpoznawała receptor hormonu folikulotropowego FSHR, a druga receptor HER2. Oba antygeny mogą występować na powierzchni komórek raka jajnika.

Każda z cząsteczek jednocześnie wiązała antygen nowotworowy oraz receptor CD3 na limfocytach T. W badaniach in vitro prowadziło to do zbliżenia komórek odpornościowych do komórek nowotworowych, aktywacji limfocytów T oraz uwalniania cytokin i cząsteczek uczestniczących w zabijaniu komórek.

Obie cząsteczki wywoływały zależne od dawki niszczenie komórek raka jajnika wykazujących ekspresję właściwego antygenu. Nie obserwowano natomiast niszczenia komórek, które nie miały na powierzchni FSHR ani HER2, co wskazywało na swoistość działania.

BTE aktywowały również limfocyty znajdujące się w próbkach krwi pobranych od dziewięciu pacjentek z surowiczym rakiem jajnika wysokiego stopnia złośliwości. Materiał pochodził od pacjentek przed leczeniem, po chemioterapii neoadjuwantowej oraz z nawrotem choroby.

Nie oznacza to jednak, że terapię zastosowano u pacjentek. Badanie z wykorzystaniem ich komórek zostało przeprowadzone wyłącznie w warunkach laboratoryjnych.

Dłuższe utrzymywanie się terapii w organizmie

W badaniu na myszach pojedyncze podanie DNA prowadziło do długotrwałego wytwarzania obu cząsteczek BTE. Ich obecność w surowicy była wykrywana przez ponad 300 dni.

Autorzy porównali także nowe cząsteczki z wcześniej opracowanymi BTE pierwszej generacji. Aktywność pierwszej generacji stopniowo zanikała w ciągu kilku tygodni, podczas gdy nowe cząsteczki zachowywały zdolność do kierowania limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym przez znacznie dłuższy czas.

W modelu raka jajnika u humanizowanych myszy obie nowe cząsteczki skuteczniej kontrolowały wzrost guzów niż BTE pierwszej generacji. Autorzy oszacowali, że kontrola nowotworu poprawiła się około 2,5-krotnie.

Podobny efekt uzyskano w eksperymentalnym modelu czerniaka, co zdaniem badaczy wskazuje, że opracowana platforma może znaleźć zastosowanie również w innych guzach litych.

Jednoczesne uderzenie w dwa antygeny

Istotnym problemem w leczeniu guzów litych jest ich heterogeniczność. Nie wszystkie komórki w obrębie jednego guza mają takie same antygeny, a pod wpływem terapii część z nich może ograniczać ekspresję celu i w ten sposób unikać działania układu odpornościowego.

Dlatego naukowcy sprawdzili, czy za pomocą jednej platformy DNA można jednocześnie wytwarzać BTE skierowane przeciwko FSHR i HER2.

Podanie obu konstrukcji nie zmniejszyło ich ekspresji. Terapia dwukierunkowa skuteczniej hamowała rozwój raka jajnika niż każda z cząsteczek podawana oddzielnie. Guzy u myszy leczonych obiema cząsteczkami były około trzykrotnie mniejsze niż po zastosowaniu pojedynczego BTE.

U 40 proc. zwierząt otrzymujących terapię skierowaną jednocześnie przeciwko FSHR i HER2 doszło do całkowitego zaniku guzów.

Analiza wykazała również, że po terapii skierowanej przeciwko jednemu antygenowi komórki nowotworowe ograniczały jego ekspresję. Jednoczesne działanie na dwa cele częściowo utrudniało nowotworowi wykorzystanie tego mechanizmu ucieczki.

Możliwe połączenie z immunoterapią anty-PD-1

Badacze sprawdzili też, czy opracowane cząsteczki można połączyć z przeciwciałami anty-PD-1, należącymi do inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych.

W warunkach laboratoryjnych dodanie przeciwciała anty-PD-1 do niewielkiej dawki BTE zwiększało niszczenie komórek raka jajnika w porównaniu z każdą z metod zastosowaną osobno.

Autorzy wskazują, że takie połączenie mogłoby pomóc w przełamywaniu wyczerpania limfocytów T. Na obecnym etapie nie wiadomo jednak, czy podobny efekt wystąpiłby u pacjentek.

To dopiero badania przedkliniczne

Chociaż wyniki są obiecujące, opracowana terapia znajduje się na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Badania przeprowadzono w hodowlach komórkowych oraz na modelach mysich. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności terapii u ludzi.

Autorzy zwracają uwagę, że długotrwała aktywacja receptora CD3 mogłaby potencjalnie prowadzić do nieswoistej aktywacji limfocytów T, ich wyczerpania lub rozwoju zespołu uwalniania cytokin. W przyszłości konieczne może być zatem opracowanie mechanizmu pozwalającego wyłączyć działanie terapii po zniszczeniu guza.

Kolejnym etapem mają być badania w bardziej zaawansowanych modelach wykorzystujących ludzkie komórki. Dopiero ich wyniki mogą zdecydować, czy technologia będzie mogła zostać skierowana do badań klinicznych.

Zdaniem autorów modułowa konstrukcja platformy mogłaby w przyszłości umożliwić szybkie dostosowywanie terapii do antygenów występujących w guzie konkretnego pacjenta oraz jednoczesne kierowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko kilku celom.

Źródła: Bhojnagarwala P.S. i wsp., „Efficient in vivo assembly of DNA encoded polyvalent BTEs for dual antigen targeting for broadening therapeutic impact in ovarian cancer”, „Molecular Therapy”, 2026, DOI: 10.1016/j.ymthe.2026.05.019.
The Wistar Institute, „Wistar Scientists Develop DNA-delivered Immunotherapy that Targets Ovarian Cancer More Effectively”, 20 lipca 2026 r.