Komisja Europejska zatwierdziła pierwszą terapię opartą na monitorowaniu mutacji ESR1 przed progresją raka piersi

Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie camizestrantu w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 u dorosłych pacjentek z estrogenozależnym (ER-dodatnim), HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których podczas leczenia pierwszej linii wykryto mutację genu ESR1, mimo braku radiologicznych cech progresji choroby.

Decyzja opiera się na wynikach badania III fazy SERENA-6, opublikowanego w The New England Journal of Medicine. To pierwsze badanie rejestracyjne, które wykazało korzyści z monitorowania krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) i zmiany leczenia jeszcze przed wystąpieniem progresji choroby. Eksperci oceniają, że może to oznaczać początek nowego podejścia do leczenia hormonozależnego raka piersi.

Oporność na leczenie rozwija się wcześniej, niż widać to w badaniach obrazowych

Rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych (HR-dodatni), w tym estrogenowych (ER-dodatni), stanowi około 70% wszystkich przypadków raka piersi. Standardem leczenia miejscowo zaawansowanej i przerzutowej choroby jest terapia hormonalna – najczęściej inhibitorem aromatazy – w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6.

U części pacjentek z czasem dochodzi jednak do rozwoju oporności na leczenie. Jednym z najważniejszych mechanizmów tego zjawiska są mutacje genu ESR1, które pojawiają się w trakcie terapii i sprawiają, że komórki nowotworowe przestają odpowiadać na inhibitory aromatazy.

Szacuje się, że mutacje ESR1 rozwijają się u około 30% pacjentek leczonych w pierwszej linii, często jeszcze przed pojawieniem się klinicznych lub radiologicznych cech progresji choroby.

Płynna biopsja pozwala wykryć oporność wcześniej

Badanie SERENA-6 wykorzystało zupełnie nowe podejście do monitorowania leczenia.

U pacjentek regularnie wykonywano badanie krwi w celu oznaczenia krążącego DNA nowotworowego (ctDNA). Analizy prowadzono co 2–3 miesiące, równolegle z rutynowymi badaniami obrazowymi.

Jeżeli w próbce krwi wykrywano pojawienie się mutacji ESR1, ale nie stwierdzano jeszcze progresji choroby, leczenie hormonalne zmieniano z inhibitora aromatazy na camizestrant. Jednocześnie pacjentki kontynuowały terapię tym samym inhibitorem CDK4/6.

Takie postępowanie miało na celu zahamowanie rozwoju oporności, zanim doprowadzi ona do pogorszenia stanu klinicznego chorej.

Badanie SERENA-6

SERENA-6 było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy obejmującym 315 pacjentek z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi.

Do badania kwalifikowano kobiety otrzymujące w pierwszej linii inhibitor aromatazy (anastrozol lub letrozol) w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (palbocyklibem, rybocyklibem lub abemacyklibem), u których w trakcie leczenia wykryto mutację ESR1, ale nie stwierdzono progresji choroby.

Pacjentki losowo przydzielano do kontynuacji dotychczasowej terapii lub zamiany inhibitora aromatazy na camizestrant przy zachowaniu tego samego inhibitora CDK4/6.

Ryzyko progresji zmniejszyło się o ponad połowę

W zaplanowanej analizie pośredniej zastosowanie camizestrantu w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 zmniejszyło ryzyko progresji choroby lub zgonu o 56% w porównaniu ze standardowym leczeniem (HR 0,44).

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła:

• 16,0 miesiąca w grupie camizestrantu,
• 9,2 miesiąca w grupie kontynuującej leczenie inhibitorem aromatazy.

Kolejna analiza wykazała również wydłużenie czasu do drugiej progresji choroby (PFS2), który wyniósł 25,7 miesiąca wobec 19,1 miesiąca w grupie kontrolnej.

Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) pozostają jeszcze niedojrzałe, dlatego obserwacja uczestniczek badania jest nadal kontynuowana.

Znaczenie nie tylko dla leczenia, ale także dla diagnostyki

Zdaniem autorów badania największe znaczenie wyników SERENA-6 wykracza poza ocenę skuteczności samego leku.

Po raz pierwszy badanie III fazy wykazało, że rutynowe monitorowanie krążącego DNA nowotworowego może umożliwić wykrycie rozwijającej się oporności na leczenie hormonalne jeszcze przed wystąpieniem progresji widocznej w badaniach obrazowych. Otwiera to możliwość wcześniejszej modyfikacji terapii i dłuższego utrzymania kontroli nad chorobą.

W praktyce oznacza to przesunięcie momentu podejmowania decyzji terapeutycznej – z czasu po progresji na etap, gdy choroba pozostaje jeszcze stabilna, ale badania molekularne wskazują na rozwój mechanizmów oporności.

Profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami

Autorzy badania nie odnotowali nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa leczenia.

Profil działań niepożądanych camizestrantu stosowanego z inhibitorami CDK4/6 był zgodny z wcześniej poznanym profilem poszczególnych leków, a odsetek przerwania terapii z powodu działań niepożądanych był niski i porównywalny w obu grupach.

Co oznacza decyzja Komisji Europejskiej?

Zatwierdzenie przez Komisję Europejską oznacza dopuszczenie terapii do obrotu na terenie Unii Europejskiej u pacjentek spełniających kryteria rejestracyjne.

Jednocześnie skuteczne wykorzystanie nowego schematu leczenia wymaga dostępu do regularnego monitorowania mutacji ESR1 z wykorzystaniem badań krążącego DNA nowotworowego. Wyniki SERENA-6 pokazują, że diagnostyka molekularna może służyć nie tylko kwalifikacji do leczenia, ale również monitorowaniu skuteczności terapii i wykrywaniu rozwijającej się oporności jeszcze przed progresją choroby.

Nie oznacza to jednak automatycznej dostępności nowego schematu leczenia w Polsce. O jego praktycznym zastosowaniu będą decydować krajowe procedury refundacyjne oraz organizacja dostępu do badań molekularnych, w tym płynnej biopsji.

Źródła: AstraZeneca. Etcamah (camizestrant) in combination with a CDK4/6 inhibitor approved in the EU for 1st-line advanced ER-positive breast cancer.