Biopsja płynna może pomóc monitorować leczenie radem-223 w zaawansowanym raku prostaty

Analiza krążącego DNA nowotworowego może dostarczać informacji o rokowaniu i przebiegu leczenia pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty z przerzutami do kości, którzy otrzymują dichlorek radu-223. W prospektywnym badaniu KYUCOG-1901 wysoki poziom ctDNA oraz określone zmiany genomowe wiązały się z krótszym czasem do progresji choroby i krótszym przeżyciem całkowitym.

Dichlorek radu-223 jest radiofarmaceutykiem ukierunkowanym na zmiany nowotworowe w kościach. Stosuje się go u wybranych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty, czyli chorobą postępującą mimo utrzymywania kastracyjnego poziomu testosteronu.

Terapia może poprawiać przeżycie całkowite, ograniczać zdarzenia kostne i korzystnie wpływać na jakość życia. Jej skuteczność nie jest jednak jednakowa u wszystkich chorych. Dotychczas nie ustalono również wiarygodnego biomarkera, który pozwalałby oceniać rokowanie przed rozpoczęciem leczenia i monitorować jego przebieg.

Genomowy obraz nowotworu na podstawie próbki krwi

Jednym z potencjalnych narzędzi może być analiza krążącego DNA nowotworowego, czyli ctDNA. Są to fragmenty materiału genetycznego uwalniane przez komórki nowotworowe do krwiobiegu. W porównaniu z biopsją tkankową pobranie krwi jest mniej inwazyjne i może być wielokrotnie powtarzane. Analiza ctDNA może także dostarczać informacji o zróżnicowaniu molekularnym nowotworu oraz zmianach zachodzących w nim pod wpływem leczenia.

– W porównaniu z biopsją guza ctDNA może być pobierane w mniej inwazyjny sposób i wielokrotnie, zapewniając aktualny obraz genomowy nowotworu oraz jego heterogeniczności, co może dostarczać cennych informacji w kontekście terapii radem-223 – wyjaśnił dr Masaki Shiota z Kyushu University w Fukuoce (tłum red.).

Dane dotyczące wykorzystania ctDNA u pacjentów leczonych radem-223 były dotychczas ograniczone. Autorzy badania KYUCOG-1901 postanowili więc ocenić profil zmian genomowych oraz kliniczną przydatność tego biomarkera.

Badanie przeprowadzono w 19 ośrodkach

KYUCOG-1901 było prospektywnym, obserwacyjnym i wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w 19 instytucjach w Japonii. Do pełnej analizy włączono 93 pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i co najmniej dwiema zmianami przerzutowymi w kościach. Chorzy nie mieli przerzutów do narządów wewnętrznych ani mózgu.

Pacjenci otrzymywali do sześciu dożylnych podań radu-223 w odstępach czterotygodniowych. Próbki krwi pobierano przed rozpoczęciem leczenia oraz w ciągu czterech tygodni od jego zakończenia.

Profilowanie ctDNA przeprowadzono z wykorzystaniem panelu obejmującego 88 genów. Badacze analizowali zależności między profilem ctDNA a odpowiedzią biomarkerową, czasem przeżycia bez progresji radiologicznej oraz przeżyciem całkowitym. Analizę ctDNA przed rozpoczęciem terapii udało się przeprowadzić u 84 pacjentów. Próbki pobrane zarówno przed leczeniem, jak i po jego zakończeniu były dostępne u 68 chorych.

Wysoka frakcja ctDNA wiązała się z gorszym rokowaniem

Krążące DNA nowotworowe wykryto przed leczeniem u 48 z 84 pacjentów, czyli u 57,1 proc. analizowanej grupy. Mediana frakcji ctDNA w próbkach, w których było ono wykrywalne, wynosiła 11,7 proc. Badacze ustalili wartość graniczną frakcji ctDNA na poziomie 5 proc. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia udział ctDNA wynosił co najmniej 5 proc., mieli krótszy czas przeżycia bez progresji radiologicznej oraz krótsze przeżycie całkowite.

Podwyższona frakcja ctDNA wiązała się z 2,44-krotnie wyższym ryzykiem progresji radiologicznej lub zgonu oraz 3,3-krotnie wyższym ryzykiem zgonu. W analizie wieloczynnikowej, uwzględniającej m.in. rozległość choroby, wcześniejsze leczenie systemowe i wyjściowy poziom fosfatazy alkalicznej, wysoka frakcja ctDNA pozostawała niezależnie związana z krótszym czasem bez progresji i krótszym przeżyciem całkowitym.

Wysoki poziom ctDNA był również związany z mniejszym spadkiem stężenia PSA, krótszym czasem do progresji PSA i fosfatazy alkalicznej oraz częstszym zakończeniem leczenia przed podaniem wszystkich sześciu cykli radu-223.

Terapię przerwano przedwcześnie u 43,8 proc. pacjentów z wysoką frakcją ctDNA i u 12 proc. chorych z niską frakcją ctDNA.

Znaczenie zmian w genach TP53 i PTEN

Autorzy badania ocenili również znaczenie poszczególnych zmian genomowych. Mutacje lub inne nieprawidłowości dotyczące genów TP53 i PTEN oraz szlaków związanych z cyklem komórkowym wiązały się z gorszymi wynikami leczenia. Zmiany w genie TP53 były związane z 2,46-krotnie wyższym ryzykiem progresji radiologicznej lub zgonu, a zmiany w genie PTEN – z ryzykiem wyższym 4,41 razy.

Nieprawidłowości dotyczące szlaków regulujących cykl komórkowy wiązały się z 3,5-krotnie wyższym ryzykiem progresji lub zgonu. Zależności te obserwowano niezależnie od samego poziomu ctDNA. Zmiany w TP53, PTEN i szlakach cyklu komórkowego były także związane z krótszym przeżyciem całkowitym oraz częstszym przedwczesnym zakończeniem terapii radem-223.

Zmiany ctDNA odzwierciedlały przebieg choroby

Badacze analizowali również, jak frakcja ctDNA zmieniała się w trakcie leczenia. Wśród pacjentów z niską frakcją ctDNA przed rozpoczęciem terapii 76,2 proc. utrzymało niski poziom również po jej zakończeniu. U 23,8 proc. doszło natomiast do wzrostu frakcji ctDNA do poziomu co najmniej 5 proc.

W grupie pacjentów z wysoką frakcją ctDNA przed leczeniem u 36 proc. odnotowano jej spadek poniżej 5 proc., a u 64 proc. poziom pozostał wysoki.

Zmniejszenie frakcji ctDNA z wysokiej do niskiej wiązało się z dłuższym czasem do progresji PSA i fosfatazy alkalicznej, dłuższym przeżyciem bez progresji radiologicznej oraz dłuższym przeżyciem całkowitym.

Wzrost frakcji ctDNA z niskiej do wysokiej był natomiast związany z gorszymi wynikami leczenia.

W trakcie terapii u części pacjentów pojawiały się także nowe zmiany genomowe. Liczba przypadków ze zmianami w genie PTEN wzrosła z trzech przed leczeniem do 11 po jego zakończeniu. Pojawienie się takich zmian wiązało się z krótszym czasem bez progresji, krótszym przeżyciem całkowitym oraz szybszym rozwojem przerzutów do narządów wewnętrznych.

– Rad-223 jest ważną metodą leczenia raka prostaty, który rozprzestrzenił się do kości, jednak nie wszyscy pacjenci odnoszą z niego taką samą korzyść – podkreślił dr Masaki Shiota. – Nasze wyniki sugerują, że genomowy test wykonywany z krwi może pomóc identyfikować pacjentów obciążonych większym lub mniejszym ryzykiem niekorzystnego przebiegu terapii. Może to pomóc lekarzom ostrożniej dobierać leczenie i dokładniej monitorować pacjentów, z myślą o bardziej spersonalizowanej opiece (tłum red.).

Potrzebne są dalsze badania

Autorzy zaznaczyli, że badanie miało charakter obserwacyjny, a decyzje terapeutyczne nie były podejmowane na podstawie wyników ctDNA. Nie można więc jeszcze określić, w jaki sposób profilowanie ctDNA powinno być stosowane w kwalifikacji pacjentów do leczenia, wyborze kolejności terapii ani w rutynowym monitorowaniu radu-223.

Ograniczeniem była także umiarkowana liczba uczestników, niewielka liczba przypadków niektórych zmian genowych oraz brak niezależnej grupy walidacyjnej. Badanie nie miało również grupy kontrolnej otrzymującej inne leczenie. Zdaniem autorów potrzebne są większe badania oraz próby interwencyjne, w których decyzje kliniczne będą podejmowane na podstawie wyników ctDNA.

Wyniki wskazują, że profilowanie krążącego DNA nowotworowego może w przyszłości pełnić funkcję biomarkera prognostycznego i narzędzia do monitorowania pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty z przerzutami do kości leczonych radem-223.

Źródła: Shiota M. i wsp. „Circulating Tumor DNA Genomic Profiling in 223Ra-Treated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The KYUCOG-1901 Study”, „Journal of Nuclear Medicine”, 2026; 67(7):1070–1078. DOI: 10.2967/jnumed.126.272073.
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, „DNA Blood Test Improves Patient Selection for Radiopharmaceutical Therapy in Prostate Cancer”, 16 lipca 2026 r.