Medicalpress
Europejska Agencja Leków (EMA) przyjęła wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Jemperli (dostarlimab) w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu  pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium u pacjentek z zaburzeniami mechanizmu naprawy niesparowanych zasad dMMR i niestabilnością mikrosatelitarną MSI-H. Oznacza to rozpoczęcie przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA procesu oficjalnego przeglądu w celu wydania zalecenia dla Komisji Europejskiej w sprawie pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu w potencjalnym nowym wskazaniu. Wnioski rejestracyjne zostały złożone na podstawie kluczowych danych z części 1. badania III fazy RUBY. 
Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała przyjęciu przez Europejską Agencję Leków wniosku o ocenę ws. dopuszczenia do obrotu leku Jemperli (dostarlimab) w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu dorosłych pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z zaburzeniami mechanizmu naprawy niesparowanych zasad dMMR i niestabilnością mikrosatelitarną MSI-H. Jest to potencjalne nowe wskazanie dla tego leku. Dotychczas dostarlimab został przez EMA dopuszczony do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium dMMR/MSI-H po progresji lub po wcześniejszym leczeniu schematem obejmującym pochodną platyny.

Wnioski rejestracyjne są oparte o tymczasowe wyniki badania fazy III RUBY/ENGOT-EN6/GOG3031/NSGO, które zostały opublikowane w The New England Journal of Medicine oraz zaprezentowane podczas wirtualnej konferencji plenarnej ESMO i dorocznego spotkania SGO. Jak wynika z publikacji, badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie badacza. Schemat leczenia w oparciu o dostarlimab w skojarzeniu z chemioterapią wykazał statystycznie i klinicznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w skojarzeniu z chemioterapią w populacji pacjentek z dMMR/MSI-H. Ponadto profil bezpieczeństwa i tolerancji dostarlimabu stosowanego w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem był ogólnie zgodny ze znanymi już profilami bezpieczeństwa poszczególnych leków.
Utrzymujący się od pewnego czasu ogólnoświatowy rosnący trend zachorowań na raka endometrium oraz czynniki za to odpowiadające sprawiają, że można nazwać go chorobą cywilizacyjną. Dostępne dane wskazują na to, że w kolejnych latach chorych na ten nowotwór będzie przybywać. Jako firma GSK jesteśmy w pełni świadomi tego wyzwania, dlatego nasze wysiłki skupiają się na intensywnych pracach nad rozwojem cząsteczki o wysokim potencjale zarówno w nowotworach ginekologicznych jak i całej onkologii. Mając na uwadze rosnące potrzeby związane z leczeniem raka endometrium, dotychczasowe wnioski płynące z badań III fazy RUBY są optymistyczne. Mam nadzieję, że już wkrótce sytuacja chorych na ten nowotwór w Polsce będzie znacznie lepsza – powiedział Krzysztof Kępiński, Dyrektor Relacji Zewnętrznych w firmie GSK.
Firma GSK spodziewa się, że ocena dokumentacji regulacyjnej w USA w oparciu o wyniki badania fazy III RUBY nastąpi w pierwszej połowie 2023 roku.
 
Rak endometrium

Rak endometrium rozwija się w błonie śluzowej wyścielającej macicę nazywanej endometrium. Jest to najczęstszy nowotwór ginekologiczny w krajach rozwiniętych, a każdego roku na całym świecie zgłasza się około 417 000 nowych przypadków, przy czym prognozuje się, że wskaźniki częstości występowania tej choroby wzrosną o prawie 40% do roku 2040. U około 15–20% pacjentek w chwili rozpoznania choroba jest w stadium zaawansowanym.
 
Badanie RUBY

Badanie RUBY jest dwuczęściowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W części 1 ocenie podlega stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samego dostarlimabu w porównaniu z leczeniem karboplatyną-paklitakselem z placebo, a następnie samym placebo. W części 2 ocenia się stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie dostarlimabu w skojarzeniu z niraparybem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samym placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w części 1 są PFS w ocenie badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wer. 1.1 oraz OS. Plan analizy statystycznej uwzględnia określone z góry analizy PFS w populacjach dMMR/MSI-H i ITT oraz OS w populacji całkowitej. Przeprowadzono również określone z góry eksploracyjne analizy PFS w populacji MMRp/MSS oraz OS w populacji dMMR/MSI-H. Do części 1 badania RUBY włączono szeroką populację pacjentek, w tym pacjentki z typami histologicznymi nowotworu, jakie często wyklucza się z badań klinicznych; około 10% stanowiły pacjentki z rozpoznaniem mięsakoraka, a 20% z rozpoznaniem raka surowiczego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 badania jest PFS w ocenie badacza. Do drugorzędowych punktów końcowych w części 1 i 2 badania należą PFS w ocenie niezależnej zaślepionej komisji weryfikacyjnej, całkowity odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, wyniki zgłaszane przez pacjentki oraz bezpieczeństwo stosowania i tolerancja.
 
Produkt leczniczy Jemperli (dostarlimab)

Produkt leczniczy Jemperli to przeciwciało blokujące receptor programowanej śmierci 1 (PD-1), które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego interakcję z ligandami PD-1: PD-L1 i PD-L2.

Produkt leczniczy Jemperli w schemacie leczenia skojarzonego ze standardową chemioterapią (karboplatyna-paklitaksel), po którym następuje podawanie samego dostarlimabu, nie jest zatwierdzony w żadnym kraju na świecie w leczeniu chorych na pierwotnie zaawansowanego lub przerzutowego raka endometrium. W Stanach Zjednoczonych produkt leczniczy Jemperli jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem mechanizmu naprawy niesparowanych zasad (dMMR), wykrytym za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu, u których doszło do progresji w trakcie lub po wcześniejszej terapii opartej na związkach platyny w dowolnym schemacie i u których nie można przeprowadzić radykalnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii. W Stanach Zjednoczonych produkt leczniczy Jemperli jest również wskazany do stosowania u pacjentów z nawracającymi lub zaawansowanymi nowotworami litymi z dMMR, wykrytymi za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu, u których doszło do progresji w trakcie lub po wcześniejszej terapii i dla których nie są dostępne inne zadowalające możliwości leczenia. To drugie wskazanie zostało zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych w trybie przyspieszonym na podstawie odsetka odpowiedzi ze strony nowotworu i trwałości odpowiedzi. Utrzymanie decyzji o rejestracji wskazania do stosowania w nowotworach litych może być uzależnione od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.

Produkt leczniczy Jemperli został odkryty przez firmę AnaptysBio, która udzieliła licencji firmie TESARO, Inc., na mocy umowy o współpracy i licencji na wyłączność podpisanej w marcu 2014 r. Współpraca zaowocowała opracowaniem trzech monoswoistych przeciwciał, które przeszły do etapu badań klinicznych. Są to: produkt leczniczy Jemperli (GSK4057190) – antagonista PD-1, kobolimab (GSK4069889) – antagonista TIM-3 i GSK4074386 – antagonista LAG-3. GSK odpowiada za trwające badania naukowe, prace rozwojowe, wprowadzenie na rynek i wytwarzanie każdego z tych leków na mocy umowy.
 
Dostarlimab jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentek z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR)/wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), u których doszło do progresji w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego schematu leczenia opartego na związkach platyny.
 
Jemperli w UE – wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Jemperli jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium z komórkami, w których nie zachodzi naprawa nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR)/z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), który wykazuje progresję, lub po wcześniejszym leczeniu schematem obejmującym pochodną platyny.
 
Pełną listę zdarzeń niepożądanych oraz kompletne informacje dotyczące bezpieczeństwa można znaleźć w Informacjach Referencyjnych EMA dla produktu Jemperli
 
Pełna Charakterystyka Produktu Leczniczego jest dostępna tutaj:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf

źródło: GSK
Europejska Agencja Leków (EMA) przyjęła wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Jemperli (dostarlimab) w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu  pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium u pacjentek z zaburzeniami mechanizmu naprawy niesparowanych zasad dMMR i niestabilnością mikrosatelitarną MSI-H. Oznacza to rozpoczęcie przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA procesu oficjalnego przeglądu w celu wydania zalecenia dla Komisji Europejskiej w sprawie pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu w potencjalnym nowym wskazaniu. Wnioski rejestracyjne zostały złożone na podstawie kluczowych danych z części 1. badania III fazy RUBY. 
Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała przyjęciu przez Europejską Agencję Leków wniosku o ocenę ws. dopuszczenia do obrotu leku Jemperli (dostarlimab) w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu dorosłych pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z zaburzeniami mechanizmu naprawy niesparowanych zasad dMMR i niestabilnością mikrosatelitarną MSI-H. Jest to potencjalne nowe wskazanie dla tego leku. Dotychczas dostarlimab został przez EMA dopuszczony do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium dMMR/MSI-H po progresji lub po wcześniejszym leczeniu schematem obejmującym pochodną platyny.

Wnioski rejestracyjne są oparte o tymczasowe wyniki badania fazy III RUBY/ENGOT-EN6/GOG3031/NSGO, które zostały opublikowane w The New England Journal of Medicine oraz zaprezentowane podczas wirtualnej konferencji plenarnej ESMO i dorocznego spotkania SGO. Jak wynika z publikacji, badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie badacza. Schemat leczenia w oparciu o dostarlimab w skojarzeniu z chemioterapią wykazał statystycznie i klinicznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w skojarzeniu z chemioterapią w populacji pacjentek z dMMR/MSI-H. Ponadto profil bezpieczeństwa i tolerancji dostarlimabu stosowanego w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem był ogólnie zgodny ze znanymi już profilami bezpieczeństwa poszczególnych leków.
Utrzymujący się od pewnego czasu ogólnoświatowy rosnący trend zachorowań na raka endometrium oraz czynniki za to odpowiadające sprawiają, że można nazwać go chorobą cywilizacyjną. Dostępne dane wskazują na to, że w kolejnych latach chorych na ten nowotwór będzie przybywać. Jako firma GSK jesteśmy w pełni świadomi tego wyzwania, dlatego nasze wysiłki skupiają się na intensywnych pracach nad rozwojem cząsteczki o wysokim potencjale zarówno w nowotworach ginekologicznych jak i całej onkologii. Mając na uwadze rosnące potrzeby związane z leczeniem raka endometrium, dotychczasowe wnioski płynące z badań III fazy RUBY są optymistyczne. Mam nadzieję, że już wkrótce sytuacja chorych na ten nowotwór w Polsce będzie znacznie lepsza – powiedział Krzysztof Kępiński, Dyrektor Relacji Zewnętrznych w firmie GSK.
Firma GSK spodziewa się, że ocena dokumentacji regulacyjnej w USA w oparciu o wyniki badania fazy III RUBY nastąpi w pierwszej połowie 2023 roku.
 
Rak endometrium

Rak endometrium rozwija się w błonie śluzowej wyścielającej macicę nazywanej endometrium. Jest to najczęstszy nowotwór ginekologiczny w krajach rozwiniętych, a każdego roku na całym świecie zgłasza się około 417 000 nowych przypadków, przy czym prognozuje się, że wskaźniki częstości występowania tej choroby wzrosną o prawie 40% do roku 2040. U około 15–20% pacjentek w chwili rozpoznania choroba jest w stadium zaawansowanym.
 
Badanie RUBY

Badanie RUBY jest dwuczęściowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W części 1 ocenie podlega stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samego dostarlimabu w porównaniu z leczeniem karboplatyną-paklitakselem z placebo, a następnie samym placebo. W części 2 ocenia się stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie dostarlimabu w skojarzeniu z niraparybem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samym placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w części 1 są PFS w ocenie badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wer. 1.1 oraz OS. Plan analizy statystycznej uwzględnia określone z góry analizy PFS w populacjach dMMR/MSI-H i ITT oraz OS w populacji całkowitej. Przeprowadzono również określone z góry eksploracyjne analizy PFS w populacji MMRp/MSS oraz OS w populacji dMMR/MSI-H. Do części 1 badania RUBY włączono szeroką populację pacjentek, w tym pacjentki z typami histologicznymi nowotworu, jakie często wyklucza się z badań klinicznych; około 10% stanowiły pacjentki z rozpoznaniem mięsakoraka, a 20% z rozpoznaniem raka surowiczego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 badania jest PFS w ocenie badacza. Do drugorzędowych punktów końcowych w części 1 i 2 badania należą PFS w ocenie niezależnej zaślepionej komisji weryfikacyjnej, całkowity odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, wyniki zgłaszane przez pacjentki oraz bezpieczeństwo stosowania i tolerancja.
 
Produkt leczniczy Jemperli (dostarlimab)

Produkt leczniczy Jemperli to przeciwciało blokujące receptor programowanej śmierci 1 (PD-1), które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego interakcję z ligandami PD-1: PD-L1 i PD-L2.

Produkt leczniczy Jemperli w schemacie leczenia skojarzonego ze standardową chemioterapią (karboplatyna-paklitaksel), po którym następuje podawanie samego dostarlimabu, nie jest zatwierdzony w żadnym kraju na świecie w leczeniu chorych na pierwotnie zaawansowanego lub przerzutowego raka endometrium. W Stanach Zjednoczonych produkt leczniczy Jemperli jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem mechanizmu naprawy niesparowanych zasad (dMMR), wykrytym za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu, u których doszło do progresji w trakcie lub po wcześniejszej terapii opartej na związkach platyny w dowolnym schemacie i u których nie można przeprowadzić radykalnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii. W Stanach Zjednoczonych produkt leczniczy Jemperli jest również wskazany do stosowania u pacjentów z nawracającymi lub zaawansowanymi nowotworami litymi z dMMR, wykrytymi za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu, u których doszło do progresji w trakcie lub po wcześniejszej terapii i dla których nie są dostępne inne zadowalające możliwości leczenia. To drugie wskazanie zostało zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych w trybie przyspieszonym na podstawie odsetka odpowiedzi ze strony nowotworu i trwałości odpowiedzi. Utrzymanie decyzji o rejestracji wskazania do stosowania w nowotworach litych może być uzależnione od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.

Produkt leczniczy Jemperli został odkryty przez firmę AnaptysBio, która udzieliła licencji firmie TESARO, Inc., na mocy umowy o współpracy i licencji na wyłączność podpisanej w marcu 2014 r. Współpraca zaowocowała opracowaniem trzech monoswoistych przeciwciał, które przeszły do etapu badań klinicznych. Są to: produkt leczniczy Jemperli (GSK4057190) – antagonista PD-1, kobolimab (GSK4069889) – antagonista TIM-3 i GSK4074386 – antagonista LAG-3. GSK odpowiada za trwające badania naukowe, prace rozwojowe, wprowadzenie na rynek i wytwarzanie każdego z tych leków na mocy umowy.
 
Dostarlimab jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentek z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR)/wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), u których doszło do progresji w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego schematu leczenia opartego na związkach platyny.
 
Jemperli w UE – wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Jemperli jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium z komórkami, w których nie zachodzi naprawa nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR)/z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), który wykazuje progresję, lub po wcześniejszym leczeniu schematem obejmującym pochodną platyny.
 
Pełną listę zdarzeń niepożądanych oraz kompletne informacje dotyczące bezpieczeństwa można znaleźć w Informacjach Referencyjnych EMA dla produktu Jemperli
 
Pełna Charakterystyka Produktu Leczniczego jest dostępna tutaj:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf

źródło: GSK
Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała o ogłoszeniu wyników analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY z udziałem dorosłych pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W badaniu zaobserwowano istotną statystycznie i znaczącą klinicznie poprawę czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentek leczonych dostarlimabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i chemioterapię. Ryzyko progresji choroby lub zgonu było o 72% mniejsze w populacji dMMR/MSI-H oraz o 36% w całej populacji pacjentek.
 
Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała o ogłoszeniu wyników analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY z udziałem dorosłych pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W badaniu zaobserwowano istotną statystycznie i znaczącą klinicznie poprawę czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentek leczonych dostarlimabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i chemioterapię. Ryzyko progresji choroby lub zgonu było o 72% mniejsze w populacji dMMR/MSI-H oraz o 36% w całej populacji pacjentek[3].

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby oraz zgonu przy zastosowaniu leczenia dostarlimabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem w porównaniu do samej chemioterapii – to podstawowe wnioski, jakie płyną z analizy śródokresowej badania III fazy RUBY. Ponadto, stwierdzono klinicznie znaczący trend dotyczący przeżycia całkowitego (OS) w całkowitej populacji pacjentek stosujących dostarlimab w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie sam dostarlimab. Pozytywne wyniki badań stwarzają szansę na zmianę standardu leczenia pacjentek z rakiem endometrium[4].

„Rak endometrium to najczęstszy nowotwór ginekologiczny i coraz poważniejsze wyzwanie dla systemu ochrony zdrowia na całym świecie. Jak wskazują eksperci, jedną z przyczyn rosnącej liczby zachorowań są czynniki cywilizacyjne. W związku z tym należy oczekiwać wzrostu rosnących potrzeb medycznych w tym obszarze. Naszą ambicją jako GSK jest dostarczenie pacjentkom cierpiącym na raka endometrium jak najskuteczniejszego leczenia. Najnowsze wyniki badań nad dostarlimabem potwierdzają nasze wcześniejsze obserwacje, że jest to cząsteczka o wysokim potencjale immunoterapeutycznym, która może przyczynić się do istotnej poprawy sytuacji pacjentek z rakiem endometrium.” – powiedział Krzysztof Kępiński, Dyrektor Relacji Zewnętrznych i Rynku Publicznego Szczepionek w firmie GSK.

Badanie kliniczne III fazy RUBY, w którym udział biorą m.in. polskie ośrodki, ma na celu porównanie skuteczności leczenia dostarlimabem w skojarzeniu ze standardową chemioterapią karboplatyną i paklitakselem z samą chemioterapią. Pierwsze wyniki, analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY, które ogłosiła Spółka GSK, zostały jednocześnie opublikowane w The New England Journal of Medicine oraz zaprezentowane podczas wirtualnej konferencji plenarnej ESMO i dorocznego spotkania SGO[5].

„Warto zwrócić uwagę na fakt, że dotychczasowe wyniki badań wskazują na to, że zastosowanie dostarlimabu w schemacie leczenia raka endometrium zwiększa skuteczność leczenia w całej populacji pacjentek. Dotychczasowa rejestracja dostarlimabu w terapii nawrotowego, zaawansowanego raka endometrium, pozwalała zastosować lek jedynie u pacjentek z zaburzeniami naprawy nieprawidłowo sparowanych zasad (dMMR) i wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). W ramach poszczególnych projektów, dążymy do tego, by umożliwić rejestrację tej cząsteczki również w innych wskazaniach, a nawet w przypadku innych rodzajów nowotworów. Badanie RUBY to jeden z etapów na tej drodze i bardzo cieszą mnie jego pozytywne rezultaty” – powiedziała Olivera Tomanoski-Aleksic, Dyrektor Medyczny GSK w Polsce.

W odniesieniu do bezpieczeństwa leczenia oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, badanie fazy III RUBY potwierdziło dotychczas znane już profile bezpieczeństwa poszczególnych leków. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi w obu grupach leczenia były nudności, łysienie i zmęczenie. W przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanym z dostarlimabem najczęściej występowały zaburzenia endokrynologiczne oraz skórne. Charakter i rodzaje zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym, jakie odnotowano w profilu bezpieczeństwa dostarlimabu + chemioterapii, były zgodne z mechanizmem działania dostarlimabu i zbliżone do tych zgłaszanych dla innych inhibitorów PD-(L)1[6].

Złożenie wniosków rejestracyjnych planuje się w pierwszej połowie 2023 r.

Informacje o raku endometrium
Rak endometrium rozwija się w błonie śluzowej wyścielającej macicę nazywanej endometrium. Jest to najczęstszy nowotwór ginekologiczny w krajach rozwiniętych, a każdego roku na całym świecie zgłasza się około 417 000 nowych przypadków[7], przy czym prognozuje się, że wskaźniki częstości występowania tej choroby wzrosną o prawie 40% do roku 2040[8]. U około 15–20% pacjentek w chwili rozpoznania choroba jest w stadium zaawansowanym[9].

Informacje o badaniu RUBY
Badanie RUBY jest dwuczęściowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W części 1 ocenie podlega stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samego dostarlimabu w porównaniu z leczeniem karboplatyną-paklitakselem z placebo, a następnie samym placebo. W części 2 ocenia się stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie dostarlimabu w skojarzeniu z niraparybem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samym placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w części 1 są PFS w ocenie badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wer. 1.1 oraz OS. Plan analizy statystycznej uwzględnia określone z góry analizy PFS w populacjach dMMR/MSI-H i ITT oraz OS w populacji całkowitej. Przeprowadzono również określone z góry eksploracyjne analizy PFS w populacji MMRp/MSS oraz OS w populacji dMMR/MSI-H. Do części 1 badania RUBY włączono szeroką populację pacjentek, w tym pacjentki z typami histologicznymi nowotworu, jakie często wyklucza się z badań klinicznych; około 10% stanowiły pacjentki z rozpoznaniem mięsakoraka, a 20% z rozpoznaniem raka surowiczego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 badania jest PFS w ocenie badacza. Do drugorzędowych punktów końcowych w części 1 i 2 badania należą PFS w ocenie niezależnej zaślepionej komisji weryfikacyjnej, całkowity odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, wyniki zgłaszane przez pacjentki oraz bezpieczeństwo stosowania i tolerancja[10].

 
Pełna Charakterystyka Produktu Leczniczego jest dostępna tutaj:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf
 

 

Piśmiennictwo

[1] Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, dePont Christensen R, Novák Z, Black D, Gilbert L, Sharma S, Valabrega G, Landrum LM, Hanker LC, Stuckey A, Boere I, Gold MA, Auranen A, Pothuri B, Cibula D, McCourt C, Raspagliesi F, Shahin MS, Gill SE, Monk BJ, Buscema J, Herzog TJ, Copeland LJ, Tian M, He Z, Stevens S, Zografos E, Coleman RL, Powell MA; RUBY Investigators. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. New England Journal of Medicine. 2023 Mar 27. doi: 10.1056/NEJMoa2216334. Epub ahead of print. PMID: 36972026.

[2] Rak endometrium to choroba niejednorodna, jak np. rak piersi. Zgodnie z najnowszym stanem wiedzy medycznej wyróżniamy 4 grupy raków endometrium o różnych rokowaniach i możliwościach leczenia. Klasyfikacja została opracowana w oparciu o różnice molekularne i genetyczne pomiędzy poszczególnymi podtypami choroby. Te 4 grupy stanowią:

  1. nowotwory z mutacją w obrębie genu POLE;
    2. nowotwory z deficytem naprawy niesparowanych zasad (MMRd – mismatch repair deficient). Nowotwory z mutacją w obrębie genów należących do systemu naprawy błędnie sparowanych zasad, które charakteryzują się niestabilnością mikrosatelitarną (MSI – microsatellite instability);
    3. nowotwory z mutacją p53;
    4. nowotwory niesklasyfikowane pod względem molekularnym (NSMP – non-specific molecular profile).

Stelloo E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopathological factors in early-stage endometrial cancer – combined analysis of the PORTEC cohorts. Clin Cancer Res 2016;22(16):4215-24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2878

[3] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[4] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[5] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[6] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[7] Faizan U, Muppidi V. Uterine Cancer. [Updated 2022 Sep 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Dostępne pod adresem: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562313/

[8] Braun MM i wsp. Am Fam Physician. 2016;93(6):468-474.; International Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Tomorrow. https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/. Dostęp: 13 lipca 2022 r.

[9] Kantar Health, Cust Study (2018).

[10] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[11] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf

[12] Laken H, Kehry M, Mcneeley P i wsp. Identification and characterization of TSR-042, a novel anti-human PD-1 therapeutic antibody. European Journal of Cancer. 2016;69,S102. doi:10.1016/s0959-8049(16)32902-1.

 

źródło: GSK

Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała o ogłoszeniu wyników analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY z udziałem dorosłych pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W badaniu zaobserwowano istotną statystycznie i znaczącą klinicznie poprawę czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentek leczonych dostarlimabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i chemioterapię. Ryzyko progresji choroby lub zgonu było o 72% mniejsze w populacji dMMR/MSI-H oraz o 36% w całej populacji pacjentek.
 
Spółka GSK Commercial Sp. z o.o. poinformowała o ogłoszeniu wyników analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY z udziałem dorosłych pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W badaniu zaobserwowano istotną statystycznie i znaczącą klinicznie poprawę czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentek leczonych dostarlimabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i chemioterapię. Ryzyko progresji choroby lub zgonu było o 72% mniejsze w populacji dMMR/MSI-H oraz o 36% w całej populacji pacjentek[3].

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby oraz zgonu przy zastosowaniu leczenia dostarlimabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem w porównaniu do samej chemioterapii – to podstawowe wnioski, jakie płyną z analizy śródokresowej badania III fazy RUBY. Ponadto, stwierdzono klinicznie znaczący trend dotyczący przeżycia całkowitego (OS) w całkowitej populacji pacjentek stosujących dostarlimab w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie sam dostarlimab. Pozytywne wyniki badań stwarzają szansę na zmianę standardu leczenia pacjentek z rakiem endometrium[4].

„Rak endometrium to najczęstszy nowotwór ginekologiczny i coraz poważniejsze wyzwanie dla systemu ochrony zdrowia na całym świecie. Jak wskazują eksperci, jedną z przyczyn rosnącej liczby zachorowań są czynniki cywilizacyjne. W związku z tym należy oczekiwać wzrostu rosnących potrzeb medycznych w tym obszarze. Naszą ambicją jako GSK jest dostarczenie pacjentkom cierpiącym na raka endometrium jak najskuteczniejszego leczenia. Najnowsze wyniki badań nad dostarlimabem potwierdzają nasze wcześniejsze obserwacje, że jest to cząsteczka o wysokim potencjale immunoterapeutycznym, która może przyczynić się do istotnej poprawy sytuacji pacjentek z rakiem endometrium.” – powiedział Krzysztof Kępiński, Dyrektor Relacji Zewnętrznych i Rynku Publicznego Szczepionek w firmie GSK.

Badanie kliniczne III fazy RUBY, w którym udział biorą m.in. polskie ośrodki, ma na celu porównanie skuteczności leczenia dostarlimabem w skojarzeniu ze standardową chemioterapią karboplatyną i paklitakselem z samą chemioterapią. Pierwsze wyniki, analizy śródokresowej z 1. części badania fazy III RUBY, które ogłosiła Spółka GSK, zostały jednocześnie opublikowane w The New England Journal of Medicine oraz zaprezentowane podczas wirtualnej konferencji plenarnej ESMO i dorocznego spotkania SGO[5].

„Warto zwrócić uwagę na fakt, że dotychczasowe wyniki badań wskazują na to, że zastosowanie dostarlimabu w schemacie leczenia raka endometrium zwiększa skuteczność leczenia w całej populacji pacjentek. Dotychczasowa rejestracja dostarlimabu w terapii nawrotowego, zaawansowanego raka endometrium, pozwalała zastosować lek jedynie u pacjentek z zaburzeniami naprawy nieprawidłowo sparowanych zasad (dMMR) i wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). W ramach poszczególnych projektów, dążymy do tego, by umożliwić rejestrację tej cząsteczki również w innych wskazaniach, a nawet w przypadku innych rodzajów nowotworów. Badanie RUBY to jeden z etapów na tej drodze i bardzo cieszą mnie jego pozytywne rezultaty” – powiedziała Olivera Tomanoski-Aleksic, Dyrektor Medyczny GSK w Polsce.

W odniesieniu do bezpieczeństwa leczenia oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, badanie fazy III RUBY potwierdziło dotychczas znane już profile bezpieczeństwa poszczególnych leków. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi w obu grupach leczenia były nudności, łysienie i zmęczenie. W przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanym z dostarlimabem najczęściej występowały zaburzenia endokrynologiczne oraz skórne. Charakter i rodzaje zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym, jakie odnotowano w profilu bezpieczeństwa dostarlimabu + chemioterapii, były zgodne z mechanizmem działania dostarlimabu i zbliżone do tych zgłaszanych dla innych inhibitorów PD-(L)1[6].

Złożenie wniosków rejestracyjnych planuje się w pierwszej połowie 2023 r.

Informacje o raku endometrium
Rak endometrium rozwija się w błonie śluzowej wyścielającej macicę nazywanej endometrium. Jest to najczęstszy nowotwór ginekologiczny w krajach rozwiniętych, a każdego roku na całym świecie zgłasza się około 417 000 nowych przypadków[7], przy czym prognozuje się, że wskaźniki częstości występowania tej choroby wzrosną o prawie 40% do roku 2040[8]. U około 15–20% pacjentek w chwili rozpoznania choroba jest w stadium zaawansowanym[9].

Informacje o badaniu RUBY
Badanie RUBY jest dwuczęściowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. W części 1 ocenie podlega stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samego dostarlimabu w porównaniu z leczeniem karboplatyną-paklitakselem z placebo, a następnie samym placebo. W części 2 ocenia się stosowanie dostarlimabu w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie dostarlimabu w skojarzeniu z niraparybem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z karboplatyną-paklitakselem, a następnie samym placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w części 1 są PFS w ocenie badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wer. 1.1 oraz OS. Plan analizy statystycznej uwzględnia określone z góry analizy PFS w populacjach dMMR/MSI-H i ITT oraz OS w populacji całkowitej. Przeprowadzono również określone z góry eksploracyjne analizy PFS w populacji MMRp/MSS oraz OS w populacji dMMR/MSI-H. Do części 1 badania RUBY włączono szeroką populację pacjentek, w tym pacjentki z typami histologicznymi nowotworu, jakie często wyklucza się z badań klinicznych; około 10% stanowiły pacjentki z rozpoznaniem mięsakoraka, a 20% z rozpoznaniem raka surowiczego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 badania jest PFS w ocenie badacza. Do drugorzędowych punktów końcowych w części 1 i 2 badania należą PFS w ocenie niezależnej zaślepionej komisji weryfikacyjnej, całkowity odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, wyniki zgłaszane przez pacjentki oraz bezpieczeństwo stosowania i tolerancja[10].

 
Pełna Charakterystyka Produktu Leczniczego jest dostępna tutaj:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf
 

 

Piśmiennictwo

[1] Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, dePont Christensen R, Novák Z, Black D, Gilbert L, Sharma S, Valabrega G, Landrum LM, Hanker LC, Stuckey A, Boere I, Gold MA, Auranen A, Pothuri B, Cibula D, McCourt C, Raspagliesi F, Shahin MS, Gill SE, Monk BJ, Buscema J, Herzog TJ, Copeland LJ, Tian M, He Z, Stevens S, Zografos E, Coleman RL, Powell MA; RUBY Investigators. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. New England Journal of Medicine. 2023 Mar 27. doi: 10.1056/NEJMoa2216334. Epub ahead of print. PMID: 36972026.

[2] Rak endometrium to choroba niejednorodna, jak np. rak piersi. Zgodnie z najnowszym stanem wiedzy medycznej wyróżniamy 4 grupy raków endometrium o różnych rokowaniach i możliwościach leczenia. Klasyfikacja została opracowana w oparciu o różnice molekularne i genetyczne pomiędzy poszczególnymi podtypami choroby. Te 4 grupy stanowią:

  1. nowotwory z mutacją w obrębie genu POLE;
    2. nowotwory z deficytem naprawy niesparowanych zasad (MMRd – mismatch repair deficient). Nowotwory z mutacją w obrębie genów należących do systemu naprawy błędnie sparowanych zasad, które charakteryzują się niestabilnością mikrosatelitarną (MSI – microsatellite instability);
    3. nowotwory z mutacją p53;
    4. nowotwory niesklasyfikowane pod względem molekularnym (NSMP – non-specific molecular profile).

Stelloo E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopathological factors in early-stage endometrial cancer – combined analysis of the PORTEC cohorts. Clin Cancer Res 2016;22(16):4215-24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2878

[3] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[4] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[5] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[6] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[7] Faizan U, Muppidi V. Uterine Cancer. [Updated 2022 Sep 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Dostępne pod adresem: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562313/

[8] Braun MM i wsp. Am Fam Physician. 2016;93(6):468-474.; International Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Tomorrow. https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/. Dostęp: 13 lipca 2022 r.

[9] Kantar Health, Cust Study (2018).

[10] Mirza MR, Chase DM (…), op. cit.

[11] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jemperli-epar-product-information_pl.pdf

[12] Laken H, Kehry M, Mcneeley P i wsp. Identification and characterization of TSR-042, a novel anti-human PD-1 therapeutic antibody. European Journal of Cancer. 2016;69,S102. doi:10.1016/s0959-8049(16)32902-1.

 

źródło: GSK