Odkrycie polskich naukowców może otworzyć nowy kierunek badań nad sepsą

Pyroptoza przez lata była traktowana jak proces prowadzący komórkę do nieuchronnego rozpadu. Badacze z Politechniki Wrocławskiej i Genentech pokazali jednak, że między utworzeniem pierwszych porów w błonie komórkowej a jej śmiercią istnieje krótkie „okno terapeutyczne”. W tym czasie możliwe jest zahamowanie mechanizmu zapalnego, naprawienie uszkodzonej błony, a nawet uratowanie części komórek. Wyniki opublikowane w „Nature” są ważnym odkryciem biologii komórki i mogą wskazać nową drogę w poszukiwaniu terapii sepsy czy zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Do zastosowania u pacjentów jest jednak jeszcze daleko.

Kiedy komórka uruchamia mechanizm własnej śmierci, intuicyjnie można zakładać, że przekroczona została granica, zza której nie ma powrotu. Najnowsza publikacja w „Nature” podważa takie myślenie w odniesieniu do pyroptozy, szczególnego rodzaju programowanej śmierci komórkowej połączonej z gwałtowną reakcją zapalną.

Badanie przeprowadzili naukowcy z Genentech oraz Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej. Autorami korespondencyjnymi publikacji są prof. Marcin Poręba z PWr i prof. Vishva M. Dixit z Genentech, a równorzędny kluczowy wkład w badania miały dr Katarzyna Groborz oraz Melissa E. Truong. Praca zatytułowana „Gasdermin D-mediated delivery of caspase inhibitors to suppress pyroptosis” ukazała się 3 sierpnia 2026 roku.

Pyroptoza nie jest zjawiskiem patologicznym sama w sobie. To jeden z mechanizmów obronnych organizmu. Uruchamia się m.in. w odpowiedzi na zakażenie i pozwala komórce zaalarmować układ odpornościowy, że dzieje się coś niebezpiecznego. Problem zaczyna się wówczas, gdy reakcja jest zbyt intensywna lub wymyka się spod kontroli. Wtedy zamiast chronić organizm, może napędzać rozległy stan zapalny i uszkodzenie tkanek.

W centrum tego procesu znajdują się kaspazy prozapalne. U człowieka są to m.in. kaspazy 1, 4 i 5. Aktywują one gasderminę D, której fragmenty tworzą w błonie komórkowej duże pory. Przez powstające otwory uwalniane są m.in. cytokiny IL-1β i IL-18. Komórka pęcznieje, jej błona traci integralność i ostatecznie dochodzi do rozpadu.

To właśnie w porach, które dotychczas kojarzono przede wszystkim z destrukcją komórki, badacze dostrzegli możliwość jej uratowania.

Punktem wyjścia była biblioteka około stu związków zaprojektowanych w celu hamowania kaspaz prozapalnych. Jedna z cząsteczek zachowywała się pozornie paradoksalnie. Bardzo słabo przenikała przez prawidłową błonę komórkową, a mimo to potrafiła zahamować proces zachodzący wewnątrz komórki. Zamiast uznać wynik za laboratoryjną anomalię, naukowcy sprawdzili, czy inhibitor nie wykorzystuje do wejścia do komórki właśnie porów wytworzonych podczas pyroptozy.

Hipoteza się potwierdziła. Związek przedostawał się przez pory gasderminy D do komórek, w których pyroptoza już się rozpoczęła. Po znalezieniu się wewnątrz hamował kaspazy, ograniczał tworzenie następnych porów i zmniejszał uwalnianie cytokin zapalnych. Zdrowe komórki, których błony pozostawały nienaruszone, były dla inhibitora znacznie trudniej dostępne. To zasadnicza różnica wobec wcześniejszych prób opracowywania inhibitorów kaspaz, których przenikanie również do prawidłowych komórek ograniczało bezpieczeństwo i skuteczność takiej strategii.

Jednym z najlepiej przebadanych inhibitorów był KGR-3. Hamował pyroptozę uruchamianą przez kaspazy 1 i 4 oraz wydzielanie IL-1β. Nie chronił natomiast przed apoptozą, czyli innym rodzajem programowanej śmierci komórki, podczas którego pory gasderminy D nie powstają. Dla badaczy był to dodatkowy argument potwierdzający, że właśnie te otwory umożliwiały selektywny transport inhibitora.

Najbardziej interesujące okazało się jednak to, co działo się później. Zahamowanie procesu nie oznaczało jedynie przesunięcia śmierci komórki w czasie. Po zablokowaniu kaspaz przestawały powstawać kolejne pory, natomiast istniejące uszkodzenia błony mogły zostać usunięte dzięki naturalnym mechanizmom naprawczym związanym z kompleksem białek ESCRT. Część komórek rzeczywiście przeżywała i zachowywała zdolność do dalszego wzrostu. W jednym z eksperymentów obserwowano je przez 12 dni.

Co jeszcze bardziej istotne, efekt uzyskiwano nie tylko wtedy, gdy inhibitor podawano przed rozpoczęciem destrukcji. Działanie ochronne obserwowano także po kilku godzinach od uruchomienia pyroptozy. Oznacza to, że rozpoczęcie tego mechanizmu nie jest równoznaczne z natychmiastowym przekroczeniem biologicznego punktu bez powrotu.

Dr Katarzyna Groborz podsumowała znaczenie wyniku jednoznacznie: „Najważniejszym odkryciem projektu było wykazanie, że pyroptozę można zatrzymać nawet po jej rozpoczęciu.”

Badacze nie zatrzymali się na doświadczeniach komórkowych. Kolejny inhibitor, KGR-53P, został sprawdzony również w mysim modelu szoku endotoksycznego. Zwierzętom podawano lipopolisacharyd bakteryjny wywołujący silną odpowiedź zapalną. U myszy, które otrzymały badany inhibitor, stężenia prozapalnych cytokin IL-1β i IL-18 we krwi były wyraźnie niższe. Wynik pokazał, że mechanizm wykorzystujący pory gasderminy D może działać również w żywym organizmie, a nie wyłącznie w hodowli komórkowej.

To właśnie na tym etapie trzeba jednak szczególnie ostrożnie oddzielić przełomową obserwację biologiczną od gotowej terapii.

Badanie nie dowodzi, że powstał lek na sepsę. Eksperyment in vivo wykonano na mysim modelu szoku endotoksycznego, a KGR-3 i KGR-53P są związkami badawczymi, które wymagają dalszej optymalizacji. KGR-53P był szybko usuwany z organizmu, zaobserwowano też wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Na tym etapie nie wiadomo jeszcze, czy wynikało to z oddziaływania cząsteczki na inne cele molekularne.

To bardzo istotne zastrzeżenie, bo między wykazaniem mechanizmu w laboratorium i modelu zwierzęcym a bezpiecznym leczeniem człowieka znajduje się długa droga badań przedklinicznych i klinicznych.

Potencjał odkrycia polega więc obecnie przede wszystkim na czymś innym. Badacze pokazali nową strategię dostarczania leków. Zamiast projektować związek, który łatwo wnika do wszystkich komórek, można próbować wykorzystać uszkodzenie powstające w konkretnym procesie chorobowym jako swoistą „bramę” kierującą substancję tam, gdzie jest potrzebna. W tym przypadku mechanizm, który ma doprowadzić komórkę do śmierci, staje się jednocześnie drogą umożliwiającą jej uratowanie.

Jeśli podejście uda się rozwinąć, może mieć znaczenie w badaniach nad stanami, w których nadmierna pyroptoza i reakcja zapalna przyczyniają się do uszkodzenia narządów. Autorzy wskazują między innymi sepsę, zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz COVID-19. Na obecnym etapie są to jednak potencjalne przyszłe zastosowania, a nie wskazania kliniczne potwierdzone u pacjentów.

Polski wkład w pracę jest znaczący. Chemiczna i enzymologiczna część projektu rozpoczęła się na Wydziale Chemicznym Politechniki Wrocławskiej. Tam opracowywano inhibitory, przygotowano bibliotekę związków i badano ich interakcje z kaspazami. W projekcie uczestniczyły również Julia Nguyen i Małgorzata Kalinka, a współautorem publikacji jest prof. Marcin Drąg, twórca technologii HyCoSuL zastosowanej do badania preferencji kaspaz. Część prac zespołu PWr była finansowana przez Narodowe Centrum Nauki w ramach grantu OPUS.

Historia tego badania jest dobrym przykładem tego, jak odkrycia o potencjalnym znaczeniu klinicznym powstają z nauki podstawowej. Nie zaczęło się od poszukiwania „leku na sepsę”, lecz od pytania, w jaki sposób działają kaspazy, gasdermina D i błona komórkowa podczas pyroptozy. Odpowiedź przyniosła nieoczekiwaną możliwość: proces śmierci komórki może przez pewien czas pozostawać odwracalny.

Źródło: Politechnika Wrocławska

Foto: Politechnika Wrocławska