Komisja Europejska rozszerzyła wskazanie dla marstacimabu o leczenie dorosłych i młodzieży od 12. roku życia z hemofilią A lub B z inhibitorami. Terapia może być stosowana u pacjentów ważących co najmniej 35 kg i stanowi nową opcję profilaktyczną dla grupy chorych, u których klasyczne leczenie substytucyjne często przestaje działać. Decyzja została oparta na wynikach badania III fazy BASIS, w którym wykazano istotne zmniejszenie liczby epizodów krwawień w porównaniu z leczeniem doraźnym.

Zgoda obowiązuje we wszystkich 27 państwach członkowskich Unii Europejskiej, a także w Islandii, Liechtensteinie i Norwegii.

Czym są inhibitory i dlaczego stanowią problem?

Hemofilia to rzadka, wrodzona choroba krwi związana z niedoborem czynników krzepnięcia. W hemofilii A występuje niedobór czynnika VIII, natomiast w hemofilii B – czynnika IX. Choroba prowadzi do zaburzeń krzepnięcia i zwiększonego ryzyka krwawień, w tym krwawień do stawów, które z czasem mogą powodować trwałe uszkodzenia narządu ruchu.

Podstawą leczenia hemofilii od dekad pozostaje terapia substytucyjna, polegająca na podawaniu brakujących czynników krzepnięcia. U części pacjentów organizm zaczyna jednak wytwarzać przeciwciała neutralizujące leczenie – tzw. inhibitory. W praktyce oznacza to, że standardowa terapia przestaje być skuteczna.

Według danych przywołanych przez producenta, inhibitory rozwijają się u około 20 proc. osób z hemofilią A oraz około 3 proc. pacjentów z hemofilią B. W takich sytuacjach możliwości terapeutyczne stają się ograniczone, a ryzyko niekontrolowanych krwawień wzrasta.

„Inhibitory stanowią istotne wyzwanie dla osób żyjących z hemofilią, ponieważ neutralizują tradycyjne terapie zastępcze czynnikami krzepnięcia, ograniczając możliwości leczenia i pozostawiając pacjentów narażonych na niekontrolowane epizody krwawień” – powiedział dr Laurent Frenzel, kierownik Hemophilia Treatment and Research Center w Hôpital Necker-Enfants malades w Paryżu. – „Zatwierdzenie HYMPAVZI daje dorosłym i młodzieży w UE możliwość leczenia podskórnego raz w tygodniu, które wykazało zdolność do ograniczania liczby krwawień oraz utrzymania tego efektu w długoterminowej obserwacji” – dodaje ekspert (tłum. red.).

93 proc. mniej krwawień w badaniu III fazy

Rozszerzenie wskazania opiera się na wynikach globalnego badania III fazy BASIS, obejmującego młodzież i dorosłych od 12. do 75. roku życia z ciężką hemofilią A lub umiarkowanie ciężką i ciężką hemofilią B – zarówno z inhibitorami, jak i bez nich.

W grupie pacjentów z inhibitorami analizowano skuteczność terapii u 48 osób. W trakcie 12-miesięcznego aktywnego okresu leczenia pacjenci otrzymywali marstacimab podskórnie raz w tygodniu, porównując wyniki z wcześniejszym leczeniem doraźnym przy użyciu tzw. bypassing agents.

Jak wynika z danych badania, terapia doprowadziła do 93-procentowego zmniejszenia średniego rocznego wskaźnika leczonych krwawień (ABR) – z 19,78 epizodów rocznie podczas leczenia doraźnego do 1,39 podczas stosowania marstacimabu.

Przewagę terapii wykazano także w odniesieniu do wszystkich analizowanych drugorzędowych punktów końcowych związanych z krwawieniami, w tym krwawień spontanicznych, stawowych i dotyczących tzw. stawów docelowych.

W analizie pośredniej otwartego badania przedłużonego pacjenci byli leczeni marstacimabem nawet przez kolejne 41 miesięcy, co łącznie dawało do 53 miesięcy terapii. Utrzymywał się niski poziom wskaźników krwawień.

Terapia podskórna zamiast klasycznego uzupełniania czynników krzepnięcia

Marstacimab różni się mechanizmem działania od klasycznych terapii stosowanych w hemofilii. Nie polega na uzupełnianiu brakującego czynnika VIII lub IX.

Lek działa poprzez blokowanie inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI) – naturalnego mechanizmu organizmu ograniczającego rozpoczęcie procesu krzepnięcia. Według założeń terapia ma przywracać równowagę pomiędzy tendencją do krwawień a tworzeniem skrzepu.

Lek podawany jest w postaci podskórnego wstrzyknięcia raz w tygodniu. W badaniu stosowano dawkę nasycającą 300 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 150 mg raz tygodniowo, z możliwością zwiększenia do 300 mg.

Marstacimab był wcześniej dopuszczony w wielu krajach – w tym w Unii Europejskiej – dla części pacjentów z hemofilią A lub B bez inhibitorów. Zatwierdzenie przez Komisję Europejską rozszerza teraz możliwość stosowania terapii także u chorych z inhibitorami.

Działania niepożądane i ryzyko zakrzepicy

Profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był zgodny z wcześniejszymi analizami klinicznymi. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, świąd, nadciśnienie tętnicze oraz wysypka.

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych była zakrzepica. Producent wskazuje, że terapia może zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych, dlatego wymaga ostrożności u osób obciążonych czynnikami ryzyka.

Trwają także kolejne badania dotyczące stosowania marstacimabu u dzieci i młodszych pacjentów. W badaniu BASIS KIDS oceniane są bezpieczeństwo i skuteczność terapii u osób poniżej 18. roku życia z hemofilią A lub B – zarówno z inhibitorami, jak i bez nich.

Ministerstwo Zdrowia zapewnia, że każdy pacjent z hemofilią w Polsce ma dostęp do nowoczesnego leczenia profilaktycznego i stabilizującego chorobę. Resort podkreśla, że krajowy program jest „jednym z najlepszych w Europie”, a dostawy leków do domów pacjentów koordynuje Narodowe Centrum Krwi – rozwiązanie rzadko spotykane w innych schorzeniach. W tym samym komunikacie MZ wskazuje na kryteria, którymi kieruje się przy decyzjach refundacyjnych: skuteczność, bezpieczeństwo, interwał podawania i sposób podania.

W komunikacie zwrócono uwagę, że decyzje refundacyjne w hemofilii opierają się na czterech kluczowych kryteriach: skuteczności, bezpieczeństwie, interwale podawania oraz wygodzie dla pacjenta. Obecnie procedowany jest wniosek o rozszerzenie wskazań do stosowania emicizumabu (Hemlibra) zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, a także wniosek o objęcie refundacją nowego czynnika krzepnięcia o wydłużonym działaniu, podawanego raz w tygodniu .

W tym samym czasie europejski rynek terapii dla chorych na hemofilię dynamicznie się rozwija. Pod koniec 2024 roku Europejska Agencja Leków dopuściła do obrotu dwa nowe podskórne leki – marstacimab i concizumab – przeznaczone dla pacjentów z hemofilią A i B . Concizumab, początkowo wskazany tylko dla chorych z inhibitorami, w 2025 roku otrzymał rekomendację rozszerzenia stosowania także na pacjentów bez inhibitorów . Równolegle Komisja Europejska zatwierdziła efanesoctocog alfa (Altuvoct) – pierwszy czynnik VIII podawany raz w tygodniu w profilaktyce, leczeniu krwawień i w procedurach okołooperacyjnych .

Eksperci cytowani przez resort zdrowia wskazują, że największą korzyść z profilaktyki emicizumabem odnoszą pacjenci z trudnym dostępem dożylnym, w tym najmłodsze dzieci. Pozostali chorzy, w ocenie klinicystów, powinni być leczeni długodziałającymi czynnikami krzepnięcia, w tym o ultrawydłużonym działaniu, które podaje się raz na 7–10 dni. Takie rozwiązanie znacząco poprawia komfort życia i skutecznie zapobiega krwawieniom, choć w przypadku urazu lub zabiegu chirurgicznego konieczne jest szybkie podanie czynnika działającego natychmiast .

Ministerstwo zwróciło również uwagę na ekonomiczne realia terapii. Roczny koszt profilaktyki jednego pacjenta to od 400 do 900 tys. zł. W przypadku konieczności leczenia doraźnego całkowity koszt może sięgać 2 mln zł rocznie, a w najtrudniejszych przypadkach – kilkudziesięciu milionów złotych. Najbardziej kosztowna terapia pojedynczego pacjenta w ostatnich pięciu latach pochłonęła 43 mln zł ze środków publicznych. Dlatego, jak podkreśla resort, refundacja nie jest jednorazowym wydatkiem, lecz długoterminowym zobowiązaniem państwa .

MZ krytycznie oceniło działania części organizacji lobbingowych i fundacji, które promują wyłącznie jeden produkt, pomijając inne możliwości terapeutyczne. W ocenie resortu prowadzi to do niekorzystnych umów finansowych i ogranicza przestrzeń do uczciwej dyskusji o tym, jakie terapie faktycznie powinny znaleźć się w programach lekowych.

Resort jednoznacznie podkreśla, że priorytetem pozostaje zapewnienie pacjentom bezpłatnego dostępu do skutecznego i bezpiecznego leczenia. Jednocześnie zapowiada determinację w udostępnianiu terapii długodziałających, szczególnie dla pacjentów poniżej 18. roku życia, przy zachowaniu stabilności finansów publicznych.

Nowy komunikat Ministerstwa Zdrowia pokazuje, że Polska nie odstaje od europejskich trendów w hemofilii, a decydujące znaczenie będą miały nadchodzące rozstrzygnięcia refundacyjne. To one zadecydują, czy polscy pacjenci zyskają dostęp do terapii podskórnych i długodziałających czynników, które mogą zmienić codzienne funkcjonowanie tysięcy chorych.

Źródło: MZ