Najtrudniejsze przypadki ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci coraz częściej mogą być skutecznie leczone dzięki terapii CAR-T – jednej z najbardziej zaawansowanych metod współczesnej hematoonkologii. Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK we Wrocławiu, uznawana za lidera terapii CAR-T w Polsce, opracowała własną strategię tzw. spersonalizowanego pomostowania, która pozwala osiągać wyniki leczenia przewyższające rezultaty notowane w wielu zagranicznych ośrodkach.

Terapia CAR-T to jedna z najbardziej zaawansowanych metod leczenia nowotworów krwi. Polega na genetycznej modyfikacji limfocytów pacjenta w taki sposób, aby potrafiły one samodzielnie rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Zanim wyprodukowany w zagranicznym laboratorium „żywy lek” trafi z powrotem do chorego dziecka, mija około 4-5 tygodni. Ten czas oczekiwania ma kluczowe znaczenie – wyjaśnia kierownik Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, prof. Krzysztof Kałwak:

– Zindywidualizowane leczenie pomostowe wprowadzone w naszej klinice, oprócz standardowej chemioterapii, obejmuje również – dotąd uznawaną za „kontrowersyjną” – immunoterapię. Takie podejście pozwoliło na uzyskanie lepszych wskaźników przeżycia wolnego od choroby w porównaniu do ośrodków w Stanach Zjednoczonych oraz innych krajach Europy. Każdego pacjenta traktujemy indywidualnie, czyli jeśli trzeba, dostanie immunoterapię, na przykład blinatumomab (przeciwciało bispecyficzne) albo inotuzumab ozogamycyny (lek skierowany na cząsteczkę CD22, działający jak chemioimmunoterapeutyk). Jeśli jest w lepszym stanie i ma niski poziom tzw. „choroby resztkowej”, wystarczy leczenie podtrzymujące.

Kwalifikacja i precyzyjne przygotowanie do pobrania komórek

Terapia CAR-T nie jest leczeniem pierwszej linii. Rezerwuje się ją dla pacjentów w najcięższym stanie, opornych na standardową chemioterapię lub zmagających się ze wznową po wcześniejszym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Warunkiem koniecznym jest również obecność antygenu CD19 na komórkach białaczkowych.

Gdy pacjent zostaje zakwalifikowany, proces rozpoczyna się od aferezy – zabiegu przypominającego dializę, trwającego od 3 do 5 godzin. Specjalistyczny sprzęt odwirowuje krew, separując z niej jednojądrzaste komórki z limfocytami – tłumaczy koordynatorka programu leczenia nawrotów ALL w Polsce, dr n. med. Monika Mielcarek-Siedziuk:

– Najlepiej, gdy pacjent trafia do nas zaraz przy rozpoznaniu. Wykonujemy wtedy aferezę na świeżym materiale, na nieosłabionych przez chemioterapię komórkach, więc mają one szansę zadziałać lepiej. Za każdym razem w sposób zindywidualizowany dobieramy terapię przed aferezą, aby zminimalizować ryzyko dysfunkcji limfocytów T.

Inżynieria genetyczna

Pobrany od pacjenta materiał zostaje zamrożony w oparach ciekłego azotu w temperaturze niemal -190°C i wysłany do specjalistycznych laboratoriów (najczęściej w Szwajcarii lub USA).

– W laboratorium komórki są rozmrażane, izoluje się z nich limfocyty T, a następnie przeprowadza najważniejszą procedurę: wprowadzenie przy pomocy wektora lentiwirusowego genu kodującego CAR (chimeryczny receptor antygenowy anty-CD19) – tłumaczy prof. Krzysztof Kałwak. – Dzięki temu komórka T nabiera możliwości precyzyjnego zabijania nowotworu oraz namnażania się i przetrwania w organizmie pacjenta przez miesiące, a nawet lata.

Podczas gdy lek powstaje za granicą, kluczową rolę odgrywa wspomniane leczenie pomostowe.

– Musimy pacjenta czekającego na terapię doprowadzić do najlepszego możliwego stanu (uzyskać najniższy poziom „choroby resztkowej”), aby optymalnie wykorzystać potencjał komórek CAR-T

– precyzuje dr Karolina Liszka z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej. –  Przed samą infuzją chory przechodzi jeszcze krótką chemioterapię (tzw. protokół limfodeplecyjny), aby wyhamować działanie jego własnych, niezmodyfikowanych limfocytów i zrobić miejsce dla tych „zaprogramowanych” do walki z nowotworem.

Cud medycyny przypominający kroplówkę

Gotowy, innowacyjny lek jest szczytowym osiągnięciem inżynierii genetycznej, jednak jego podanie to po prostu szybka infuzja. Rozmrożony preparat trafia do krwiobiegu dziecka zaledwie w kilka minut. Oznaki skuteczności zwykle pojawiają się błyskawicznie. Według dr Mielcarek-Siedziuk już po 3-4 dniach we krwi pacjenta widać komórki CAR-T. Często towarzyszy temu podwyższona temperatura – objaw tzw. zespołu uwalniania cytokin (CRS).

– Paradoksalnie to doskonały znak świadczący o tym, że zmodyfikowane limfocyty napotkały antygen i rozpoczęły destrukcję białaczki – dodaje dr Mielcarek-Siedziuk.

Spektakularne statystyki „Przylądka Nadziei”

Od 2020 roku terapię CAR-T otrzymało w Polsce 55 pacjentów (46 we Wrocławiu, 9 w Bydgoszczy). Specjaliści nie mają wątpliwości, że spersonalizowane pomostowanie daje rewelacyjne efekty.
W grupie dzieci leczonych z powodu wznowy po wcześniejszej transplantacji przeżycie ogólne wynosi aż 87 proc., a przeżycie wolne od choroby – 70 proc. Z kolei w skali wszystkich leczonych pacjentów wskaźniki te utrzymują się na poziomie odpowiednio 80 proc. oraz 60 proc. Dla porównania, analogiczny wskaźnik w grupie amerykańskiej wynosi 50 proc.

Twarze Nadziei: Olek i Piotrek

Za każdą innowacją medyczną kryją się historie konkretnych pacjentów. Pierwszym dzieckiem w Polsce, które przeszło terapię CAR-T, był 11-letni Olek. Chłopiec nie odpowiadał na standardowe leczenie, a dziś – sześć lat po podaniu „żywego leku” – pozostaje całkowicie zdrowy. Kolejnym wyjątkowym pacjentem był 22-letni Piotrek, u którego z powodu złożonej historii choroby terapię zastosowano po raz drugi. Biorąc pod uwagę doskonałą reakcję jego organizmu na wcześniejszą modyfikację i ogromne ryzyko związane z tradycyjnym przeszczepem, lekarze zdecydowali się na kolejną infuzję. Odbyła się ona na początku 2026 roku i przyniosła wymarzony skutek, pozwalając pacjentowi na bezpieczny powrót do domu.

Polskie rekomendacje poszły w świat

Aby zapewnić jednolite i bezpieczne stosowanie terapii, Zespół Koordynacyjny ds. CAR-T we współpracy z Polskim Towarzystwem Onkologii i Hematologii Dziecięcej opracował kompleksowe wytyczne. Dokument, którego autorem jest między innymi prof. Krzysztof Kałwak, jest dziś fundamentem pracy polskich klinicystów. Dzięki znakomitym wynikom leczenia polskie standardy realnie kształtują globalne podejście do tej terapii. Dowodem tego są liczne cytowania w prestiżowych czasopismach naukowych oraz ścisła współpraca nawiązana z wiodącymi ośrodkami w Europie i Azji.

Źródło: inf pras

Tegoroczna Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny trafiła do trojga badaczy: Mary E. Brunkow z Institute for Systems Biology w Seattle, Freda Ramsdella z Sonoma Biotherapeutics w San Francisco oraz Shimona Sakaguchiego z Uniwersytetu w Osace. Uhonorowano ich za przełomowe odkrycia dotyczące mechanizmów tzw. immunotolerancji obwodowej, które pozwalają układowi odporności skutecznie chronić organizm – ale nie zwracać się przeciwko niemu samemu.

Każdego dnia nasz układ odporności staje do walki z tysiącami drobnoustrojów, które próbują wtargnąć do organizmu. Aby uniknąć błędów, musi precyzyjnie rozróżniać, co jest wrogiem, a co częścią własnego ciała. Gdy ten mechanizm zawiedzie, dochodzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych – takich jak toczeń, stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu 1 czy reumatoidalne zapalenie stawów.

Laureaci Nagrody Nobla 2025 odkryli kluczowy element tej biologicznej równowagi – regulatorowe limfocyty T (Treg), nazywane też „strażnikami układu odporności”. Komórki te nadzorują aktywność innych limfocytów i zapobiegają niszczeniu własnych tkanek przez układ immunologiczny.

„Ich odkrycia były decydujące dla zrozumienia, jak działa układ odpornościowy i dlaczego nie wszyscy rozwijamy ciężkie choroby autoimmunologiczne” – powiedział prof. Olle Kämpe, przewodniczący Komitetu Noblowskiego.

Pierwszy przełom nastąpił w 1995 roku, gdy Shimon Sakaguchi wykazał, że układ odporności jest bardziej złożony, niż dotychczas sądzono. Wbrew powszechnym przekonaniom, że tolerancja immunologiczna powstaje jedynie poprzez eliminację potencjalnie niebezpiecznych komórek w grasicy (tzw. tolerancja centralna), japoński badacz odkrył nową klasę limfocytów, które zapobiegają rozwojowi autoagresji – właśnie komórki regulatorowe T.

Kolejny etap historii miał miejsce w 2001 roku. Mary Brunkow i Fred Ramsdell niezależnie zidentyfikowali gen, który odpowiada za podatność na choroby autoimmunologiczne. Analizując szczep myszy wyjątkowo narażony na takie schorzenia, odkryli mutację w genie nazwanym Foxp3. Następnie wykazali, że u ludzi zmiany w tym samym genie prowadzą do ciężkiej choroby autoimmunologicznej znanej jako zespół IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome).

Dwa lata później Sakaguchi powiązał oba odkrycia, dowodząc, że gen Foxp3 steruje rozwojem limfocytów T regulatorowych. W ten sposób potwierdził, że to właśnie te komórki odpowiadają za tzw. immunotolerancję obwodową – proces, dzięki któremu układ odporności toleruje własne tkanki i nie traktuje ich jak wroga.

Odkrycia Brunkow, Ramsdella i Sakaguchiego dały początek nowej dziedzinie badań – nauki o immunotolerancji obwodowej. Ich prace otworzyły drogę do opracowania terapii, które mogą pomóc w leczeniu chorób autoimmunologicznych, nowotworów oraz w zwiększeniu skuteczności przeszczepów. Część z opracowywanych terapii – opartych na modulacji działania limfocytów T regulatorowych – jest już testowana w badaniach klinicznych.

W opinii ekspertów z Karolinska Institutet, badania tegorocznych noblistów zdefiniowały na nowo pojęcie równowagi immunologicznej i zainspirowały rozwój nowoczesnych terapii komórkowych.

• Mary E. Brunkow, ur. w 1961 r., uzyskała doktorat na Uniwersytecie Princeton (USA). Obecnie pełni funkcję starszej menedżerki programowej w Institute for Systems Biology w Seattle.

• Fred Ramsdell, ur. w 1960 r., obronił doktorat na University of California w Los Angeles. Pracuje jako doradca naukowy w Sonoma Biotherapeutics w San Francisco – firmie rozwijającej terapie komórkowe dla pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi i zapalnymi.

• Shimon Sakaguchi, ur. w 1951 r., uzyskał tytuł doktora na Uniwersytecie w Kioto, a dziś jest profesorem w Immunology Frontier Research Center na Uniwersytecie w Osace. Jego badania przyczyniły się również do rozwoju immunoterapii nowotworów.

Wysokość Nagrody Nobla w 2025 roku wynosi 11 milionów koron szwedzkich (około 4,3 mln złotych). Laureaci podzielą się tą kwotą po równo.

Źródło: https://www.nobelprize.org