Zmiana w leczeniu pacjentów z SMA, której jesteśmy świadkami, jest naprawdę fundamentalna. Jeszcze stosunkowo niedawno rdzeniowy zanik mięśni był chorobą głównie dziecięcą, o ciężkim, często dramatycznym przebiegu. Dziś, dzięki ogromnemu postępowi terapeutycznemu, widzimy coś zupełnie nowego, a mianowicie rosnącą populację pacjentów dorosłych. To najlepszy dowód na skuteczność leczenia, ale jednocześnie początek zupełnie nowego etapu w myśleniu o tej chorobie. Coraz częściej mamy do czynienia z pacjentami, którzy żyją długo, a SMA przyjmuje charakter choroby przewlekłej, ustabilizowanej. To automatycznie zmienia nasze cele terapeutyczne. Nie koncentrujemy się już wyłącznie na ratowaniu życia, ale na jego jakości – na funkcjonowaniu ruchowym, oddechowym, społecznym. To z kolei wymusza rozwój długoterminowych strategii opieki nad pacjentami, zwłaszcza w zakresie rehabilitacji i wsparcia wielospecjalistycznego.

Czyli zmieniło się podejście do samej terapii?

Zdecydowanie tak. Przeszliśmy od pytania „czy leczyć?” do pytania „jak leczyć najlepiej?”. Pojawienie się przełomowych terapii – takich jak nusinersen, risdiplam czy terapia genowa onasemnogene abeparvovec – oraz ich refundacja w ramach programu lekowego całkowicie zmieniło krajobraz terapeutyczny. Obecnie w Polsce w programie lekowym leczymy 655 pacjentów nusinersenem i 474 risdiplamem, terapię genową otrzymało 85 dzieci. Nie dyskutujemy już więc o dostępności leczenia, ale o jego optymalizacji. Z tego względu coraz większego znaczenia nabierają koncepcje terapii sekwencyjnych i skojarzonych. Zastanawiamy się, kiedy zmienić leczenie, a kiedy łączyć różne terapie. Każda taka decyzja musi być bardzo precyzyjna i uwzględniać wiek pacjenta, jego stan funkcjonalny, a także historię wcześniejszego leczenia, w tym udział w badaniach klinicznych. Jest to nowe podejście, które sprawia, że leczenie staje się procesem ciągłego dostosowywania do zmieniającej się sytuacji pacjenta.

Czy to oznacza, że wchodzimy w erę medycynie spersonalizowanej w rdzeniowym zaniku mięśni?

Medycyna personalizowana to jeden z najważniejszych kierunków rozwoju. Odchodzimy od modelu „jedna terapia dla wszystkich chorych” i coraz wyraźniej zmierzamy w stronę leczenia szytego na miarę. Chcemy dobierać terapię nie tylko do rozpoznania, ale też do konkretnego pacjenta – jego wieku, fenotypu, dynamiki choroby i wcześniejszych doświadczeń terapeutycznych. Ogromną rolę odegrają tutaj biomarkery. Dziś najbardziej zaawansowanym kandydatem są neurofilamenty (łańcuchy lekkie), które zostały uznane przez Europejską Agencję Leków za biomarker rozwojowy. U dzieci obserwujemy wyraźną zależność – wysokie wartości neurofilamentów odpowiadają aktywnej chorobie, a ich spadek świadczy o skuteczności leczenia. U dorosłych sytuacja jest bardziej skomplikowana, bo ta korelacja nie jest już tak wyraźna. Dlatego coraz częściej mówi się o biomarkerach złożonych, które będą łączyć parametry biologiczne, takie jak neurofilamenty, z oceną kliniczną i neuropsychologiczną.

Jednym z przełomów w SMA jest także bardzo wczesne leczenie…

To prawda – leczenie presymptomatyczne, czyli jeszcze przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów choroby, jest absolutnym przełomem. W Polsce jest to możliwe dzięki badaniom przesiewowym noworodków. Efekty takiego postępowania, kiedy staramy się wyprzedzać chorobę, są zdecydowanie najlepsze, co potwierdzają nasze doświadczenia kliniczne.

A co z nowościami terapeutycznymi?

Tych zmian jest naprawdę dużo, biorąc pod uwagę, że SMA jest chorobą rzadką. Aktualnie mamy już dostęp do risdiplamu w formie tabletek, które znacząco ułatwiają codzienne funkcjonowanie pacjentów. Zarejestrowana jest wyższa dawka nusinersenu oraz terapia genowa podawana drogą dokanałową, przeznaczona dla starszych dzieci i dorosłych pacjentów. Ponadto rozwijane są nowe cząsteczki działające bezpośrednio na mięśnie i jednocześnie coraz większego znaczenia nabiera koncepcja łączenia terapii – na przykład obecnych leków wpływających na białko SMN z terapiami ukierunkowanymi na mięśnie. To może być kolejny krok w zwiększaniu skuteczności leczenia.

Rozwój terapii niesie jednak nowe wyzwania systemowe…

Tak, i to bardzo poważne. Jednym z największych wyzwań jest dziś płynna tranzycja pacjentów z opieki pediatrycznej do systemu dla osób dorosłych. Liczba dorosłych pacjentów z SMA rośnie, natomiast liczba ośrodków przygotowanych do ich leczenia pozostaje niewystarczająca. To może wpływać na ciągłość terapii. Z jednej strony potrzebujemy standaryzacji, czyli jasnych wytycznych i algorytmów postępowania, które zapewnią pacjentom bezpieczeństwo i spójność terapii, ale z drugiej – musimy zachować elastyczność i możliwość dostosowania leczenia do konkretnego chorego.

Jakie są najważniejsze kierunki na najbliższe lata?

Bez wątpienia dalszy rozwój medycyny personalizowanej czyli terapii szytych na miarę, opartych na kompleksowych danych i biomarkerach. Równolegle będą rozwijać się strategie łączenia i sekwencjonowania terapii oraz bardzo wczesnej interwencji terapeutycznej. Ale równie ważne będzie zarządzanie odniesionym już sukcesem, bo będąca jego efektem, rosnąca liczba dorosłych pacjentów z SMA oznacza nowe wyzwania, m.in. ortopedyczne, społeczne i związane z jakością życia.

Ale największa, najważniejsza zmiana już się dokonała – dziś nie pytamy już, czy możemy pomóc pacjentowi z SMA, lecz pytamy o to, jak najlepiej prowadzić go przez całe jego życie. I to jest zupełnie nowy rozdział w historii tej choroby.

Źródło: inf pras

Zmiana w leczeniu pacjentów z SMA, której jesteśmy świadkami, jest naprawdę fundamentalna. Jeszcze stosunkowo niedawno rdzeniowy zanik mięśni był chorobą głównie dziecięcą, o ciężkim, często dramatycznym przebiegu. Dziś, dzięki ogromnemu postępowi terapeutycznemu, widzimy coś zupełnie nowego, a mianowicie rosnącą populację pacjentów dorosłych. To najlepszy dowód na skuteczność leczenia, ale jednocześnie początek zupełnie nowego etapu w myśleniu o tej chorobie. Coraz częściej mamy do czynienia z pacjentami, którzy żyją długo, a SMA przyjmuje charakter choroby przewlekłej, ustabilizowanej. To automatycznie zmienia nasze cele terapeutyczne. Nie koncentrujemy się już wyłącznie na ratowaniu życia, ale na jego jakości – na funkcjonowaniu ruchowym, oddechowym, społecznym. To z kolei wymusza rozwój długoterminowych strategii opieki nad pacjentami, zwłaszcza w zakresie rehabilitacji i wsparcia wielospecjalistycznego.

Czyli zmieniło się podejście do samej terapii?

Zdecydowanie tak. Przeszliśmy od pytania „czy leczyć?” do pytania „jak leczyć najlepiej?”. Pojawienie się przełomowych terapii – takich jak nusinersen, risdiplam czy terapia genowa onasemnogene abeparvovec – oraz ich refundacja w ramach programu lekowego całkowicie zmieniło krajobraz terapeutyczny. Obecnie w Polsce w programie lekowym leczymy 655 pacjentów nusinersenem i 474 risdiplamem, terapię genową otrzymało 85 dzieci. Nie dyskutujemy już więc o dostępności leczenia, ale o jego optymalizacji. Z tego względu coraz większego znaczenia nabierają koncepcje terapii sekwencyjnych i skojarzonych. Zastanawiamy się, kiedy zmienić leczenie, a kiedy łączyć różne terapie. Każda taka decyzja musi być bardzo precyzyjna i uwzględniać wiek pacjenta, jego stan funkcjonalny, a także historię wcześniejszego leczenia, w tym udział w badaniach klinicznych. Jest to nowe podejście, które sprawia, że leczenie staje się procesem ciągłego dostosowywania do zmieniającej się sytuacji pacjenta.

Czy to oznacza, że wchodzimy w erę medycynie spersonalizowanej w rdzeniowym zaniku mięśni?

Medycyna personalizowana to jeden z najważniejszych kierunków rozwoju. Odchodzimy od modelu „jedna terapia dla wszystkich chorych” i coraz wyraźniej zmierzamy w stronę leczenia szytego na miarę. Chcemy dobierać terapię nie tylko do rozpoznania, ale też do konkretnego pacjenta – jego wieku, fenotypu, dynamiki choroby i wcześniejszych doświadczeń terapeutycznych. Ogromną rolę odegrają tutaj biomarkery. Dziś najbardziej zaawansowanym kandydatem są neurofilamenty (łańcuchy lekkie), które zostały uznane przez Europejską Agencję Leków za biomarker rozwojowy. U dzieci obserwujemy wyraźną zależność – wysokie wartości neurofilamentów odpowiadają aktywnej chorobie, a ich spadek świadczy o skuteczności leczenia. U dorosłych sytuacja jest bardziej skomplikowana, bo ta korelacja nie jest już tak wyraźna. Dlatego coraz częściej mówi się o biomarkerach złożonych, które będą łączyć parametry biologiczne, takie jak neurofilamenty, z oceną kliniczną i neuropsychologiczną.

Jednym z przełomów w SMA jest także bardzo wczesne leczenie…

To prawda – leczenie presymptomatyczne, czyli jeszcze przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów choroby, jest absolutnym przełomem. W Polsce jest to możliwe dzięki badaniom przesiewowym noworodków. Efekty takiego postępowania, kiedy staramy się wyprzedzać chorobę, są zdecydowanie najlepsze, co potwierdzają nasze doświadczenia kliniczne.

Obecnie idziemy jeszcze o krok dalej. Pojawiają się pierwsze doniesienia o leczeniu prenatalnym, czyli terapii rozpoczynanej jeszcze w czasie ciąży – podawanej matce, z myślą o dziecku. Dotyczy to bardzo szczególnej grupy przypadków, w których SMA zostaje rozpoznane już na etapie życia płodowego, na podstawie badań genetycznych – na przykład wtedy, gdy w rodzinie jest już chore dziecko i wykonuje się diagnostykę prenatalną. W tym kontekście mówimy o stosowaniu doustnego risdiplamu, podawanego jeszcze przed narodzinami, zanim choroba zdąży się ujawnić i doprowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń. Na razie jest to leczenie eksperymentalne, ale pierwsze wyniki są bardzo obiecujące. To podejście pokazuje, jak bardzo przesuwa się granica możliwości terapeutycznych w rdzeniowym zaniku mięśni.

A co z nowościami terapeutycznymi?

Tych zmian jest naprawdę dużo, biorąc pod uwagę, że SMA jest chorobą rzadką. Aktualnie mamy już dostęp do risdiplamu w formie tabletek, które znacząco ułatwiają codzienne funkcjonowanie pacjentów. Zarejestrowana jest wyższa dawka nusinersenu oraz terapia genowa podawana drogą dokanałową, przeznaczona dla starszych dzieci i dorosłych pacjentów. Ponadto rozwijane są nowe cząsteczki działające bezpośrednio na mięśnie i jednocześnie coraz większego znaczenia nabiera koncepcja łączenia terapii – na przykład obecnych leków wpływających na białko SMN z terapiami ukierunkowanymi na mięśnie. To może być kolejny krok w zwiększaniu skuteczności leczenia.

Rozwój terapii niesie jednak nowe wyzwania systemowe…

Tak, i to bardzo poważne. Jednym z największych wyzwań jest dziś płynna tranzycja pacjentów z opieki pediatrycznej do systemu dla osób dorosłych. Liczba dorosłych pacjentów z SMA rośnie, natomiast liczba ośrodków przygotowanych do ich leczenia pozostaje niewystarczająca. To może wpływać na ciągłość terapii. Z jednej strony potrzebujemy standaryzacji, czyli jasnych wytycznych i algorytmów postępowania, które zapewnią pacjentom bezpieczeństwo i spójność terapii, ale z drugiej – musimy zachować elastyczność i możliwość dostosowania leczenia do konkretnego chorego.

Kolejnym wyzwaniem jest monitorowanie efektów leczenia. Potrzebujemy dobrze prowadzonych rejestrów, które pozwolą nam ocenić skuteczność i bezpieczeństwo terapii – szczególnie w przypadku terapii sekwencyjnych i skojarzonych – a także ich wpływ na jakość życia pacjentów. Jest to niezwykle ważne również w kontekście decyzji refundacyjnych, ponieważ mówimy o terapiach bardzo kosztownych.

Jakie są najważniejsze kierunki na najbliższe lata?

Bez wątpienia dalszy rozwój medycyny personalizowanej czyli terapii szytych na miarę, opartych na kompleksowych danych i biomarkerach. Równolegle będą rozwijać się strategie łączenia i sekwencjonowania terapii oraz bardzo wczesnej interwencji terapeutycznej. Ale równie ważne będzie zarządzanie odniesionym już sukcesem, bo będąca jego efektem, rosnąca liczba dorosłych pacjentów z SMA oznacza nowe wyzwania, m.in. ortopedyczne, społeczne i związane z jakością życia.

Ale największa, najważniejsza zmiana już się dokonała – dziś nie pytamy już, czy możemy pomóc pacjentowi z SMA, lecz pytamy o to, jak najlepiej prowadzić go przez całe jego życie. I to jest zupełnie nowy rozdział w historii tej choroby.

Źródło: inf pras

Antysensowne oligonukleotydy są przełomem w leczeniu uwarunkowanych genetycznie chorób neurodegeneracyjnych.

Jak terapia wpływa na pacjentów?

Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, które prowadzi do zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1 (gen przeżycia motoneuronów), polegająca na delecji eksonu 7. Gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję białka SMN, którego brak prowadzi do degeneracji motoneuronów.

Opublikowana w Advanced Therapy Metaanaliza Hegenackera, obejmująca dostępne wyniki badań nad skutecznością nusinersenu do 2024 r., ma duże znaczenie – zwłaszcza w kontekście leczenia dorosłych, którzy pierwotnie nie byli włączani do badań klinicznych, choć lek zarejestrowano dla całej populacji, zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dzięki obserwacjom i metaanalizom można ocenić efekty terapii u dorosłych i lepiej rozumieć jej działanie poza ściśle kontrolowanymi warunkami badań klinicznych.

Z metaanalizy wynika, że nusinersen powoduje stabilizację, a u wielu pacjentów także poprawę funkcji motorycznych i to w dłuższej perspektywie czasowej. Pamiętajmy, że zatrzymanie postępu choroby w takich schorzeniach jak SMA, w których stan pacjenta nieuchronnie się pogarsza, jest już dużym sukcesem. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań zawodowych, naukowych, w życiu rodzinnym a także umożliwia realizację marzeń. Poprawa jakości życia jest realna i wyraźna w wielu aspektach codziennego funkcjonowania.

W metaanalizie Hagenackera pacjentów podzielono na grupy według czasu obserwacji. Wykazano, że poprawa występowała u wszystkich pacjentów – zarówno u chorych leczonych przez mniej niż rok, jak i tych objętych terapią przez dwa do trzech lat, a także u pacjentów pozostających w leczeniu ponad cztery lata.

Nusinersen wykazuje więc długoterminową skuteczność w stabilizacji i poprawie funkcji motorycznych.

Metaanaliza dotyczyła głównie młodzieży i dorosłych, czyli grupy rzadziej badanej w początkowych fazach rozwoju terapii. Zebrane dane okazują się bardzo przydatne przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dla nowych pacjentów. Pozwalają porównać dostępne opcje leczenia w sposób obiektywny i na podstawie dowodów, a nie tylko przypuszczeń.

Co wiemy na temat efektów terapii w zakresie poprawy jakości życia i stanu emocjonalnego pacjentów?

Standaryzowane i powszechnie stosowane testy, HFMSE, RULM czy 6MWT, pozwalają porównywać wyniki w skali międzynarodowej. Są one nie tylko narzędziem oceny skuteczności leczenia, ale również podstawą do komunikacji między zespołami badawczymi i klinicznymi na całym świecie.

Poprawa siły mięśniowej, wydolności oddechowej i sprawniejsze odkrztuszanie wydzieliny prowadzą do mniejszej liczby powikłań, takich jak infekcje dróg oddechowych, w tym groźne dla życia zapalenie płuc. Pacjenci zyskują większą samodzielność, co przekłada się również na komfort ich rodzin i opiekunów.

W jaką stronę idą badania kolejnych właściwości antysensownych oligonukleotydów? Czy nadzieją dla chorych może być stosowanie wyższych dawek nusinersenu

Dane z badań klinicznych, a także dane z RWE (real-world experiences), czyli z rzeczywistej praktyki klinicznej, wykazały, że lek stosowany nawet kilka lat jest bezpieczny. Działania niepożądane związane są głównie z dokanałową drogą podania, nie zaś z samym lekiem. Już na etapie badań klinicznych było wiadomo, że wyższy poziom białka SMN, uzyskiwany dzięki większej dawce, przekłada się na lepsze efekty kliniczne.

Powyższe fakty wskazują, że wyższa dawka leku może być skuteczniejsza przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa. Ta koncepcja została zrealizowana w badaniu DEVOTE, w którym dawkę podtrzymującą nusinersenu zwiększono z 12 do 28 mg, co oznacza wzrost aż o 230%.

Czym jest SMA?

Rdzeniowy zanik mięśni (ang. Spinal Muscular Atrophy, SMA) jest chorobą neurodegeneracyjną o podłożu genetycznym. To ciężka choroba z grupy schorzeń nerwowo-mięśniowych. W konsekwencji wady genetycznej u osób chorych dochodzi do obumierania neuronów w rogach przednich rdzenia kręgowego, odpowiadających za prawidłową pracę mięśni. Brak przewodzenia impulsów nerwowych pomiędzy rdzeniem a mięśniami prowadzi do postępującego zaniku mięśni i uogólnionego wyniszczenia organizmu. Czucie i dotyk nie są zaburzone, a rozwój poznawczy i emocjonalny przebiegają prawidłowo. SMA jest chorobą dotyczącą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Pojawienie się pierwszych objawów bezpośrednio po urodzeniu, w okresie niemowlęcym, wiąże się z najcięższym przebiegiem choroby i złym rokowaniem dla przeżycia.

SMA dotyka osoby w różnym wieku, jednak w ponad 70% przypadków objawy pojawiają się w okresie niemowlęcym albo w wczesnym dzieciństwie. Średnio u jednego na 7 tys. urodzonych niemowląt występuje wada genetyczna będąca przyczyną SMA, która prowadzi do rozwoju choroby i jej objawów na pewnym etapie życia. Podstawę SMA stanowi mutacja w genie odpowiedzialnym za kodowanie białka SMN (ang. survival motor neuron protein), niezbędnego do przeżycia i prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych. Taką mutację ma w Polsce średnio jedna na 35 osób.

Szacuje się, że w Polsce żyje około 1300 osób z SMA, a każdego roku rodzi się około 35–40 dzieci z tą chorobą.

Więcej informacji o SMA na stronie: www.fsma.pl