– Chorzy na szpiczaka plazmocytowego wymagają ciągłej opieki specjalistycznej, hematologicznej i hospitalizacji w ramach pobytu jednodniowego, jeden raz w tygodniu, czasami raz w miesiącu, natomiast jest to stały kontakt z oddziałem hematologicznym. Pacjentowi towarzyszy niepewność co do dalszego przebiegu choroby i postępowania leczniczego, ponieważ choroba ma charakter nawrotowy – podkreśla w rozmowie z agencją Newseria Agnieszka Szymczyk, hematolog z Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie.

Szpiczak plazmocytowy jest drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem krwi w Polsce i odpowiada za istotną część zachorowań w tej grupie chorób. Obecnie żyje z nim ok. 10 tys. pacjentów, a każdego roku diagnozuje się kolejne 2–2,5 tys. przypadków.

Szpiczak plazmocytowy to nowotwór układu krwiotwórczego wywodzący się z komórek plazmatycznych szpiku kostnego. W przebiegu choroby dochodzi do ich niekontrolowanego namnażania, co prowadzi m.in. do uszkodzeń kości, niedokrwistości, zaburzeń odporności czy niewydolności nerek. Choroba rozwija się powoli i długo pozostaje niewidoczna, a jej objawy – takie jak bóle kręgosłupa, przewlekłe zmęczenie czy pogorszenie wyników badań – są niespecyficzne i często przypisywane innym schorzeniom.

– Pacjenci z rozpoznaniem czy podejrzeniem szpiczaka plazmocytowego trafiają do naszej poradni od różnych specjalistów. Od lekarzy neurologów, neurochirurgów, bo pierwszym objawem mogą być bóle kręgosłupa, od lekarzy nefrologów, gdzie pierwszym objawem jest niewydolność nerek, czy od lekarzy rodzinnych, którzy stwierdzają np. niedokrwistość w morfologii krwi obwodowej – tłumaczy Agnieszka Szymczyk.

Szpiczak jest chorobą przede wszystkim osób starszych – mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi ok. 70 lat, a większość pacjentów ma powyżej 50 lat. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa liczba chorych będzie rosła, co dodatkowo obciąża system ochrony zdrowia i zwiększa zapotrzebowanie na opiekę wielospecjalistyczną.

– Dominuje przede wszystkim grupa pacjentów bardzo często z wielochorobowością, obciążonych, którzy wymagają nie tylko opieki hematologicznej, ale także opieki wielospecjalistycznej – zaznacza hematolożka.

Jeszcze na początku XXI wieku rokowania pacjentów były znacznie gorsze niż obecnie. Postęp w leczeniu jest związany przede wszystkim z wprowadzeniem nowych grup leków działających na różne mechanizmy choroby. Leczenie prowadzone jest w wyspecjalizowanych ośrodkach hematologicznych w ramach programów lekowych, a schematy terapii są dostosowywane do stanu pacjenta i przebiegu choroby.

Jednym z kluczowych wyzwań pozostaje dostęp do najnowocześniejszych terapii.

– Z perspektywy mojej i moich kolegów aktualne programy lekowe są niewystarczające. Pacjenci w Polsce czekają na refundację terapii CAR-T, refundację belantamabu w skojarzeniu z klasycznymi lekami, więc te potrzeby nadal istnieją – podkreśla Agnieszka Szymczyk.

Nowoczesne podejścia terapeutyczne obejmują m.in. terapie celowane oraz leczenie ukierunkowane na antygen BCMA, które w praktyce klinicznej pozwala na dłuższą kontrolę choroby. Wśród nich znajdują się zarówno terapie komórkowe CAR-T, jak i leki takie jak belantamab mafodotyny stosowany w skojarzeniu z innymi preparatami.

Z perspektywy pacjentów choroba oznacza jednak nie tylko kolejne linie leczenia, ale także długotrwałe funkcjonowanie z ograniczeniami wynikającymi z samej choroby oraz działań niepożądanych terapii

– Szpiczak jest chorobą nawrotową, w dalszym ciągu nieuleczalną, dlatego pacjenci mierzą się z wieloma wyzwaniami ze względu na to, że choroba wcześniej czy później wraca. Musimy się mierzyć z tymi wyzwaniami, jakimi jest dostępność do terapii, z tym, że chorzy nie mogą normalnie funkcjonować, muszą się mierzyć z efektami ubocznymi samego leczenia. Jako organizacja staramy się pokazać, jak można z tą chorobą żyć – mówi Łukasz Rokicki, prezes Fundacji Carita im. W. Adamiec.

Na znaczenie edukacji i zwiększania świadomości społecznej zwraca uwagę kampania „1 choroba. 10 000 żyć”, realizowana w ramach globalnej inicjatywy Myeloma Action Month. Jej elementem są m.in. działania informacyjne oraz symboliczne akcje w przestrzeni publicznej.

– Jako Fundacja Carita przyłączyliśmy się do globalnej inicjatywy i razem z 40 innymi państwami i z organizacją International Myeloma Foundation stwierdziliśmy, że zrobimy coś, co pokaże, czym jest szpiczak, poprzez kampanię świadomościową, która polega na podświetleniu niezwykłych miejsc na całym świecie. Mowa o Operze w Sydney, Rockefeller Center w Nowym Jorku, został też podświetlony Pałac Kultury i Nauki w Warszawie – tłumaczy Łukasz Rokicki.

W poprzednich latach w akcji uczestniczyły m.in. Niagara Falls, Empire State Building czy Opera w Sydney. W tym roku do globalnej mapy działań po raz pierwszy dołączyła Warszawa.

– W marcu podświetliliśmy Pałac Kultury i Nauki na czerwono ze względu na to, że kampania globalna ma znamiona koloru czerwonego, koloru krwi, bo szpiczak plazmocytowy jest chorobą krwi – mówi prezes Fundacji Carita im. W. Adamiec. – Pacjenci, organizacja, lekarze oraz osoby, które nic nie wiedziały o samej chorobie, spotkały się pod Pałacem Kultury i Nauki, żeby go wspólnie zaświecić i powiedzieć o chorobie – jak ją diagnozować, czym jest szpiczak, żeby zwiększać świadomość problemu.

Źródło: Newseria

Jak podkreślają, w Polsce wciąż brakuje kompleksowej opieki nad tą grupą pacjentów oraz sieci specjalistycznych, referencyjnych ośrodków, które mogłyby ją świadczyć. W 2026 r. Światowy Dzień NChZJ jest obchodzony pod hasłem „NChZJ nie znają granic: Dostęp do opieki zdrowotnej” (z ang. „IBD Has No Borders: Access to Care”). Celem obchodów tego dnia jest zwrócenie uwagi na konieczność równego dostępu do diagnostyki, do specjalistów, a także do skutecznego i bezpiecznego leczenia dla wszystkich osób, które zmagają się z tymi schorzeniami.

„Lepsze życie i opieka nad chorymi na nieswoiste choroby zapalne jelit nie może zależeć od miejsca, gdzie mieszkamy. Chcemy zwrócić uwagę na problemy pacjentów z mniejszych miejscowości, gdzie często nie ma dobrych specjalistów oraz na to, że problem NChZJ nie jest tylko sprawą pacjenta i jego rodziny, ale także sprawą państwa” – skomentował cytowany w informacji prasowej przesłanej PAP Jacek Hołub, rzecznik prasowy Polskiego Towarzystwa Wspierania Osób z Nieswoistymi Zapaleniami Jelita „J-elita”, który sam choruje na chorobę Leśniowskiego-Crohna.

Wiceprezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii prof. Grażyna Rydzewska, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA, przypomniała na spotkaniu prasowym zorganizowanym 15 maja br., że w Polsce ok. 100 tys. osób cierpi na NZChJ, do których zalicza się: chorobę Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Są to choroby autoimmunologiczne, będące efektem błędnego ataku układu odpornościowego na tkanki własnego organizmu.

Szczyt zachorowań obserwuje się w grupie wiekowej 15-40 lat. Z danych zebranych w polskim rejestrze choroby Leśniowskiego-Crohna wynika, że ponad 70 proc. pacjentów ma poniżej 35 lat, a 25 proc. stanowią dzieci. – Jeśli ci chorzy będą dobrze leczeni, będą mogli żyć normalnie, będą mogli funkcjonować w rodzinach, będą mogli pracować – wymieniała prof. Rydzewska.

NChZJ mają znaczący negatywny wpływ na życie pacjentów. Typowe objawy tych chorób to: częste biegunki (nawet kilkadziesiąt wizyt w toalecie w ciągu dnia), biegunki z krwią, częste bóle brzucha, chudnięcie, niedokrwistość. – Ale należą tu również objawy pozajelitowe: skórne, ze strony jamy ustnej, objawy okulistyczne, reumatologiczne – opisała prof. Rydzewska. Typowe jest też współwystępowanie innych chorób autoimmunologicznych, jak reumatoidalne zapalenie stawów, astma, łuszczyca. Dodała, że wielu pacjentów cierpi na zespół przewlekłego zmęczenia, który sprawia, że nie mogą chodzić do pracy, albo chodzą i nie pracują (tzw. prezenteizm).

Proces zapalny utrzymujący się w jelitach nieodwracalnie je niszczy: pojawiają się przetoki (również w okolicach intymnych), zwłóknienia, zwężenia. – My mamy pacjentów, którzy przeszli kilkanaście operacji z powodu nieswoistego zapalenia jelit. Także niestety czasami kończy się to po prostu zespołem krótkiego jelita i koniecznością żywienia pozajelitowego – podkreśliła prof. Rydzewska.

Ponieważ objawy NChZJ często są niespecyficzne, mogą być mylnie kojarzone ze stresem, zespołem jelita drażliwego, a nawet anoreksją. Mimo obietnic resortu zdrowia wciąż nierefundowane jest proste badanie diagnostyczne, tj. oznaczanie kalprotektyny w kale, które mogłyby przyspieszyć rozpoznanie, na co zwróciła uwagę prof. Rydzewska.

– Brak skoordynowanego systemu, ograniczone zasoby kadrowe, sprzętowe, rozproszenie placówek medycznych, to znacznie utrudnia diagnostykę. Średnie opóźnienia diagnostyczne w NChZJ szacujemy na około 3,5 roku od objawów do diagnozy – powiedziała specjalistka.

W ocenie Marka Lichoty, prezesa stowarzyszenia Apetyt na Życie, który cierpi na chorobę Leśniowskiego-Crohna, zwłaszcza osoby mieszkające daleko od dużego ośrodka są „skazane na błąkanie się od lekarza do lekarza i mają problem, żeby trafić do odpowiedniego specjalisty”. W tym czasie choroba postępuje i niszczy jelita.

Prof. Rydzewska podkreśliła na spotkaniu, że obecnie celem leczenia NChZJ jest remisja choroby, która jest rozumiana obecnie nie tylko jako brak objawów, ale jako wygojenie błony śluzowej jelita. – To powinna być remisja tzw. endoskopowa, remisja histologiczna. Pacjent powinien mieć wygojone jelito, bo jak ma niewygojone, to np. czterokrotnie rośnie ryzyko, że w przyszłości zachoruje na raka jelita grubego, nie mówiąc już o tym, że rośnie ryzyko hospitalizacji, ryzyko interwencji chirurgicznych – wymieniała specjalistka.

Jak zaznaczyła, ociągnięcie tego celu jest możliwe, ale konieczny jest dobry dostęp do nowoczesnych leków biologicznych oraz stworzenie sieci ośrodków referencyjnych, które mogłyby oferować chorym na NChZj opiekę kompleksową.

Eksperci obecni na spotkaniu ocenili, że choć dostęp do terapii biologicznych dla pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit się poprawił w ostatnich latach, to wciąż korzysta z nich – w ramach programu lekowego – jedynie 10 proc. chorych; częściej są to chorzy mieszkający w dużych miastach. Jak uznali, to nadal za mało, bo odsetek ten powinien wynosić 20 proc. lub więcej.

Kolejnym problemem jest brak refundacji leków z grupy selektywnych inhibitorów interleukiny 23 (IL-23). Blokują one interleukinę 23, czyli kluczową cząsteczkę „napędzającą” przewlekły stan zapalny w jelitach.

– Dzięki stosowaniu nowych leków pacjenci nie mają nie tylko biegunki, krwawień z odbytu czy bólów brzucha, ale też zmęczenia, zaburzeń snu czy zaburzeń lękowych, które towarzyszą chorobie – wymieniała prof. Rydzewska. Dodała, że są one na tyle skuteczne i bezpieczne, że wg nowych wytycznych amerykańskich, jeśli kobieta otrzymująca te leki zajdzie w ciążę, to nie powinno się przerywać terapii. – Dla nas to jest najwyższa gwarancja bezpieczeństwa – skomentowała specjalistka. Dodatkowym atutem leków z tej grupy jest to, że działają efektywnie nie tylko w jelitach, ale też w innych miejscach organizmu, w których toczy się proces zapalny.

Według prof. Rydzewskiej im większy dostęp do leków o różnych mechanizmach działania, tym większe szanse, że uda się pomóc większej grupie pacjentów. Najważniejsza jest personalizacja terapii, czyli dobranie leczenia na podstawie przebiegu choroby, jej charakterystyki, ale też na bazie oczekiwań pacjenta, bezpieczeństwa leczenia i innych czynników, oceniła prof. Rydzewska.

Uznała przy tym, że ogromną barierą na drodze do szybszej diagnostyki i skutecznego leczenia pacjentów z NChZJ jest fakt, iż pacjenci nie docierają do odpowiednich ośrodków, ponieważ jest ich zbyt mało i leczą zbyt wielu chorych.

„Nierzadko do naszej kliniki są przyjmowani pacjenci z poważnymi powikłaniami, którzy przez wiele lat byli leczeni w małych ośrodkach. Nie byli kierowani do ośrodków specjalistycznych” – tłumaczyła prof. Rydzewska, cytowana w informacji prasowej.

Dlatego wraz z innymi ekspertami z Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii specjalistka od kilku lat walczy o wprowadzenie modelu kompleksowej opieki nad chorymi z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Zakłada on powstanie sieci ośrodków referencyjnych, która objęłaby całą Polską, żeby pacjenci nie musieli dojeżdżać np. 350 km do placówki oferującej leczenie biologiczne. Chorzy mieliby w nich możliwość konsultacji nie tylko z gastroenterologiem, ale też z innymi specjalistami, m.in. z psychologiem, reumatologiem, dermatologiem, chirurgiem czy dietetykiem.

– To teoretycznie może wydawać się droższe, ale per saldo opłaci nie tylko pacjentowi, ale i społeczeństwu. My będziemy mniej płacić za takiego pacjenta, bo mamy dowody na to, że to jest pacjent, który ma mniej zwolnień lekarskich, mniej hospitalizacji, mniej interwencji chirurgicznych, nie będzie potem musiał być żywiony pozajelitowo – podsumowała ekspertka na spotkaniu. (PAP)

Źródło: Nauka w Polsce

Przewlekła obturacyjna choroba płuc pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny. Mimo dostępności leczenia wziewnego wielu pacjentów nadal doświadcza zaostrzeń, które nie tylko pogarszają jakość życia, ale także przyspieszają progresję choroby i zwiększają ryzyko hospitalizacji oraz zgonu. Właśnie dlatego poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych – wykraczających poza standardową terapię inhalacyjną – staje się jednym z kluczowych kierunków badań.

Najnowsze wyniki badań klinicznych wskazują, że jedną z takich opcji może być leczenie biologiczne ukierunkowane na mechanizmy zapalne leżące u podstaw choroby.

Mniej zaostrzeń mimo leczenia standardowego

W badaniu III fazy MIRANDA oceniano skuteczność przeciwciała monoklonalnego tozorakimab u pacjentów z objawową POChP, którzy mimo stosowania standardowego leczenia wziewnego nadal doświadczali zaostrzeń. Chorzy otrzymywali lek co dwa tygodnie, równolegle z dotychczasową terapią.

Wyniki wskazują na istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie rocznej liczby zaostrzeń o nasileniu umiarkowanym i ciężkim – zarówno w grupie byłych palaczy, stanowiącej populację pierwotną badania, jak i w całej analizowanej populacji, obejmującej również osoby nadal palące.

Co ważne, efekt ten obserwowano niezależnie od poziomu eozynofilów we krwi oraz stopnia zaawansowania zaburzeń wentylacji, co sugeruje potencjalnie szerokie zastosowanie terapii.

Pacjenci nadal pozostają bez wystarczającej kontroli choroby

Znaczenie tych wyników należy rozpatrywać w kontekście ograniczeń obecnego leczenia. Pomimo stosowania terapii wziewnych ponad połowa pacjentów nadal doświadcza zaostrzeń choroby.

Każde takie zaostrzenie wiąże się z pogorszeniem funkcji płuc, większym ryzykiem hospitalizacji oraz zwiększoną śmiertelnością. Dane epidemiologiczne pokazują, że przeżycie po pierwszym ciężkim zaostrzeniu pozostaje ograniczone, co podkreśla wagę skutecznej prewencji kolejnych epizodów.

Nowy mechanizm działania – celowanie w IL-33

Tozorakimab reprezentuje nową klasę leków biologicznych ukierunkowanych na interleukinę 33 (IL-33), która odgrywa istotną rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu odpowiedzi zapalnej w drogach oddechowych.

Mechanizm działania tej terapii polega na blokowaniu sygnalizacji IL-33 zarówno w jej zredukowanej, jak i utlenionej formie. W praktyce oznacza to oddziaływanie na jeden z kluczowych punktów kaskady zapalnej, co może przekładać się nie tylko na redukcję stanu zapalnego, ale także na ograniczenie zaburzeń związanych z nadprodukcją śluzu – jednego z ważnych elementów progresji choroby.

Spójne wyniki programu badań klinicznych

Badanie MIRANDA jest częścią szerszego programu badań III fazy LUNA, obejmującego także badania OBERON i TITANIA, w których oceniano skuteczność tej samej terapii przy innym schemacie dawkowania.

Wcześniejsze wyniki tych badań również wskazywały na korzystny wpływ leczenia na częstość zaostrzeń, co wzmacnia spójność obserwacji i sugeruje, że efekt terapeutyczny nie jest przypadkowy, lecz powtarzalny.

Dodatkowo prowadzone jest badanie PROSPERO, które ma ocenić długoterminowy wpływ terapii na najcięższe zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub prowadzące do zgonu.

Profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi badaniami

Terapia była dobrze tolerowana, a jej profil bezpieczeństwa pozostawał zgodny z wcześniejszymi obserwacjami klinicznymi. Nie odnotowano nowych, nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa, co ma istotne znaczenie w kontekście przewlekłego charakteru leczenia POChP.

POChP jako choroba o dużym obciążeniu społecznym

POChP dotyczy setek milionów osób na całym świecie i pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów. Choroba ma charakter postępujący i wiąże się z przewlekłym stanem zapalnym dróg oddechowych oraz trwałym ograniczeniem przepływu powietrza.

Objawy takie jak duszność, przewlekły kaszel czy nadprodukcja śluzu stopniowo ograniczają codzienne funkcjonowanie pacjentów. Zaostrzenia choroby stanowią przełomowe momenty w jej przebiegu, przyspieszając pogorszenie stanu zdrowia i zwiększając ryzyko powikłań sercowo-płucnych.

Nowy kierunek leczenia POChP

Rozwój terapii biologicznych, takich jak tozorakimab, wskazuje na możliwą zmianę podejścia do leczenia POChP – od terapii skoncentrowanej głównie na łagodzeniu objawów do leczenia ukierunkowanego na konkretne mechanizmy zapalne.

Choć lek pozostaje na etapie badań klinicznych, a jego skuteczność i bezpieczeństwo wymagają dalszej oceny w procesie rejestracyjnym, uzyskane wyniki sugerują, że w przyszłości może on stać się istotnym uzupełnieniem dostępnych opcji terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z niewystarczającą kontrolą choroby.

W alergologii programy lekowe odegrały rolę przełomową. To one otworzyły drogę do refundowanego stosowania nowoczesnych, drogich terapii u chorych z ciężkim przebiegiem choroby, u których standardowe leczenie nie przynosi wystarczającej kontroli. W tym modelu pacjent nie tylko otrzymuje lek, ale pozostaje pod stałą opieką ośrodka specjalistycznego. Zyskuje więc nie tylko dostęp do farmakoterapii, lecz także do monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa, edukacji zdrowotnej i bardziej uporządkowanej ścieżki terapeutycznej. Taki model ma swoje ograniczenia, ale z perspektywy wielu środowisk pozostaje najlepszym dostępnym mechanizmem zapewniania finansowania innowacyjnych terapii w ciężkich chorobach przewlekłych.

Przez lata łuszczyca była postrzegana głównie jako problem dermatologiczny – choroba widoczna na skórze, uciążliwa, ale ograniczona do jednego narządu. Dziś wiemy, że takie myślenie jest nie tylko uproszczone, ale po prostu nieprawdziwe. Łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą ogólnoustrojową, której skutki wykraczają daleko poza skórę i mogą dotyczyć stawów, układu sercowo-naczyniowego, metabolizmu, a także zdrowia psychicznego.

Współczesna dermatologia coraz wyraźniej odchodzi od traktowania łuszczycy jako „choroby placków na skórze”. Zrozumienie mechanizmów, które stoją za jej rozwojem, pozwala dziś nie tylko skuteczniej leczyć zmiany skórne, ale także wcześniej identyfikować powikłania i współchorobowości, które w dłuższej perspektywie mogą decydować o jakości i długości życia pacjentów.

Predyspozycja genetyczna i czynniki, które „uruchamiają” chorobę

Wiemy dziś, że do rozwoju łuszczycy konieczna jest predyspozycja genetyczna. Zidentyfikowano około 60 loci chromosomalnych, które zwiększają ryzyko zachorowania. Jeszcze kilkanaście lat temu ta liczba była znacznie mniejsza, a badania genetyczne wciąż poszerzają naszą wiedzę na temat dziedzicznego podłoża choroby. W praktyce klinicznej nadal jednak nie zawsze udaje się potwierdzić wywiad rodzinny – nie wszyscy członkowie rodziny byli diagnozowani, a łagodne postacie choroby mogły nigdy nie zostać rozpoznane.

Sama predyspozycja genetyczna nie oznacza jednak, że choroba musi się ujawnić. Do jej wystąpienia lub zaostrzenia często potrzebny jest dodatkowy bodziec środowiskowy. Klasycznym przykładem są infekcje, zwłaszcza paciorkowcowe zapalenie gardła. U młodych osób, szczególnie nastolatków, po przebytej anginie paciorkowcowej może dojść do nagłego wysiewu łuszczycy, często po raz pierwszy w życiu, zwykle w postaci drobnogrudkowej.

Nie tylko infekcje bakteryjne mogą jednak prowokować chorobę. Równie istotną rolę odgrywa stres, który pacjenci bardzo często wskazują jako czynnik poprzedzający pojawienie się pierwszych zmian lub ich wyraźne zaostrzenie. Znaczenie mają także leki – klasycznie wymienia się sole litu [nazwa do potwierdzenia w autoryzacji], beta-blokery oraz inne leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Choć niektóre grupy leków są uważane za „bezpieczniejsze”, w praktyce klinicznej niemal wszystkie preparaty hipotensyjne mogą potencjalnie wpływać na przebieg choroby.

Istotne są również leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina czy hydroksychlorochina, szeroko stosowane m.in. w dermatologii i reumatologii. Alkohol jest czynnikiem, który wyraźnie nasila przebieg łuszczycy, natomiast palenie tytoniu ma szczególne znaczenie w łuszczycy krostkowej – postaci choroby na tyle odmiennej immunologicznie, że coraz częściej rozważa się jej wyodrębnienie jako osobnej jednostki chorobowej.

Zaburzenia immunologiczne i autoimmunologiczny charakter łuszczycy

Współczesna wiedza jednoznacznie klasyfikuje łuszczycę jako chorobę autoimmunologiczną. Zidentyfikowano już co najmniej cztery autoantygeny, przeciwko którym organizm pacjenta wytwarza odpowiedź immunologiczną. Choć odkrycia te mają ogromne znaczenie naukowe, na razie nie przekładają się bezpośrednio na codzienną praktykę kliniczną – nie dysponujemy rutynowymi testami pozwalającymi wykrywać te przeciwciała czy monitorować aktywność choroby w ten sposób.

Nie zmienia to jednak faktu, że obecnie łuszczyca jest postrzegana jako przewlekła, układowa choroba zapalna, a nie wyłącznie schorzenie skóry.

Łuszczyca a choroby współistniejące – znacznie szerszy problem

Jednym z najlepiej udokumentowanych powiązań jest związek łuszczycy z łuszczycowym zapaleniem stawów. Równie istotne są jednak relacje z zespołem metabolicznym – otyłością, cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym oraz zaburzeniami lipidowymi. Pacjenci z łuszczycą mają zwiększone ryzyko zawału serca i udaru mózgu, co sprawia, że choroba ta realnie wpływa na rokowanie długoterminowe.

Zwiększone jest także ryzyko nieswoistych zapaleń jelit, zwłaszcza choroby Leśniowskiego-Crohna. Opisywane są również zaburzenia okulistyczne oraz istotnie częstsze problemy natury psychicznej, w tym depresja i znaczące obniżenie jakości życia.

W kontekście chorób nerek sama łuszczyca nie została jednoznacznie uznana za czynnik uszkadzający nerki. Jednak częstsze występowanie cukrzycy i nadciśnienia, a także stosowanie niektórych leków – takich jak cyklosporyna czy przewlekle przyjmowane leki przeciwbólowe – może pośrednio zwiększać ryzyko przewlekłej choroby nerek.

Pojawiają się również doniesienia o zwiększonym ryzyku nowotworów, zwłaszcza chłoniaków skóry. W tym obszarze konieczna jest jednak szczególna czujność diagnostyczna, ponieważ wczesne postacie chłoniaków skórnych, takich jak ziarniniak grzybiasty, mogą klinicznie bardzo przypominać łuszczycę. Nawet badanie histopatologiczne bywa w początkowych stadiach niespecyficzne, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie.

Jakość życia – aspekt często niedoszacowany

Badania jakości życia jednoznacznie pokazują, że pacjenci z łuszczycą funkcjonują gorzej niż osoby bez chorób skóry. Najczęściej wskazywane obszary to niższa satysfakcja z wyglądu zewnętrznego, problemy w życiu seksualnym, większe nasilenie stresu oraz mniejsza aktywność fizyczna. Ta ostatnia ma szczególne znaczenie, ponieważ regularny ruch i redukcja masy ciała mogą realnie poprawiać przebieg choroby i zmniejszać nasilenie zmian skórnych.

Jak dziś leczy się łuszczycę?

Dobór terapii zależy od stopnia nasilenia chorob (często ocenianej w skali PASI), powierzchni zajętej skóry (wskaźnik BSA) oraz wpływu objawów na jakość życia pacjenta. W łagodniejszych postaciach stosuje się leczenie miejscowe. Preferowaną opcją są obecnie preparaty łączone, zawierające glikokortykosteroid oraz pochodną witaminy D, dostępne w różnych postaciach – maści, żelu czy piany. Forma piany charakteryzuje się największą biodostępnością składników aktywnych i jest uznawana za najskuteczniejszą.

W leczeniu miejscowym coraz rzadziej stosuje się wyłącznie steroidy, zwłaszcza długoterminowo. Wyjątkiem są okolice o grubszej skórze, takie jak podeszwy stóp, lub skóra owłosiona głowy, gdzie często łączy się je z preparatami złuszczającymi. Uzupełnieniem terapii są inhibitory kalcyneuryny, stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi, szczególnie w okolicach twarzy i narządów płciowych, gdzie bezpieczeństwo ma kluczowe znaczenie.

Ważną rolę odgrywa również fototerapia, zwłaszcza UVB 311 nm, która jest metodą bezpieczną także u dzieci i kobiet w ciąży. Jej ograniczeniem pozostaje dostępność i konieczność regularnych wizyt w ośrodkach dysponujących odpowiednim sprzętem.

W przypadku umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy stosuje się leczenie ogólne, obejmujące m.in. metotreksat, cyklosporynę, acytretynę oraz apremilast, który niedawno ponownie stał się dostępny w Polsce [status refundacyjny do potwierdzenia w autoryzacji]. Leki biologiczne są finansowane w ramach programu lekowego B.47 i wymagają spełnienia określonych kryteriów – zarówno pod względem nasilenia choroby, jak i wcześniejszych prób leczenia innymi metodami.

Obecnie w programie dostępnych jest 11 leków biologicznych, należących do trzech głównych grup: inhibitorów TNF-α, inhibitorów interleukiny 17 oraz inhibitorów interleukiny 23. Wybór konkretnego preparatu zależy m.in. od planów prokreacyjnych, chorób współistniejących oraz bezpieczeństwa długoterminowego.

Łuszczycowe zapalenie stawów – nie zawsze w parze ze skórą

Szacuje się, że do 30% pacjentów z łuszczycą skóry rozwinie łuszczycowe zapalenie stawów. Co istotne, u większości z nich zmiany skórne wyprzedzają objawy stawowe, ale nasilenie zmian skórnych nie koreluje z ciężkością zajęcia stawów. Jednym z ważniejszych czynników prognostycznych są zmiany w aparacie paznokciowym, zwłaszcza onycholiza, która powinna skłaniać do szczególnej czujności i ewentualnej konsultacji reumatologicznej.

O autorce

Julia Nowowiejska-Purpurowicz – specjalistka dermatologii i wenerologii, adiunkt, związana z leczeniem pacjentów z chorobami zapalnymi skóry, w tym łuszczycą i atopowym zapaleniem skóry. W swojej praktyce klinicznej koncentruje się na nowoczesnych terapiach, leczeniu biologicznym oraz opiece nad pacjentami z chorobami przewlekłymi i współistniejącymi. Autorka i współautorka publikacji naukowych oraz współredaktorka monografii poświęconej współchorobowości w łuszczycy. Prowadzi także działalność edukacyjną skierowaną do lekarzy i pacjentów.

Źródło: Artykuł powstał na podstawie wykładu dr hab. Julii Nowowiejska-Purpurowicz, specjalistki dermatologii i wenerologii.

Każdego roku w Polsce rozpoznaje się około 2–2,5 tys. nowych przypadków szpiczaka plazmocytowego, inaczej zwanego mnogim. Głównie dotyka to osób po 60. roku życia. Choroba przez długi czas rozwija się bez charakterystycznych objawów i często bywa mylona z innymi dolegliwościami wieku starszego, co opóźnia diagnozę. Dzięki postępowi w leczeniu szpiczaka czas przeżycia chorych wydłużył się nawet trzykrotnie, a pacjenci mogą przez lata zachować dobrą jakość życia.

– Szpiczak plazmocytowy, inaczej szpiczak mnogi, to rzadka choroba nowotworowa, ale dość częsty nowotwór hematologiczny. Chorują przede wszystkim ludzie starsi – średni wiek zachorowania to ok. 65 lat – wskazuje w rozmowie z agencją Newseria prof. dr hab. n. med. Krzysztof Jamroziak z Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Szpiczak plazmocytowy powstaje w wyniku niekontrolowanego namnażania patologicznych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym. Z danych Polskiej Grupy Szpiczakowej wynika, że stanowi on 1–2 proc. wszystkich zachorowań na nowotwory oraz około 18 proc. nowotworów hematologicznych. Jest drugim pod względem częstości zachorowań nowotworem układu limfoidalnego po przewlekłej białaczce limfocytowej. Obecnie w Polsce na szpiczaka choruje około 10 tys. osób.

– To podstępna choroba, ponieważ daje niecharakterystyczne objawy, które są częste w populacji ludzi starszych. Przede wszystkim są to bóle kostne i osłabienie, które wynika z niedokrwistości. Może temu towarzyszyć również utrata wagi i zwiększone narażenie na infekcję – wymienia prof. Krzysztof Jamroziak.

Bóle kostne, przewlekłe zmęczenie, osłabienie czy częstsze infekcje mogą być początkowo przypisywane innym, powszechnie występującym schorzeniom wieku dojrzałego. To sprawia, że rozpoznanie choroby często następuje dopiero w zaawansowanym stadium. Opóźnienia w diagnostyce bywają związane nie tylko z niejednoznacznymi objawami. Wpływa na nie także lęk pacjentów przed rozmową o chorobie z rodziną i otoczeniem, co może przesuwać moment rozpoczęcia leczenia.

Diagnostyka choroby opiera się na badaniach laboratoryjnych w kierunku obecności nieprawidłowego białka monoklonalnego we krwi i moczu.

– Oceniamy również szpik kostny, wykonując biopsję. Poszukujemy nieprawidłowych komórek szpiczaka. Szukamy również zmian kostnych, najczęściej za pomocą tomografii komputerowej – wyjaśnia hematolog.

Wczesne wykrycie choroby pozwala na szybsze rozpoczęcie terapii, która znacząco wpływa na rokowanie. Lekarze podkreślają, że postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, jaki dokonał się w ostatnich dwóch dekadach, jest jednym z największych osiągnięć w hematologii. Polska Grupa Szpiczakowa podaje, że znacząco zwiększyła się dostępność nowych leków, w tym innowacyjnych terapii immunologicznych. Coraz częściej stosuje się terapie ciągłe, a decyzje dotyczące rozpoczęcia leczenia w nawrocie podejmowane są wcześniej, z uwzględnieniem biomarkerów aktywności choroby. Dużą wagę przywiązuje się do optymalizacji leczenia na podstawie dowodów z badań klinicznych.

– To nadal jest nowotwór nieuleczalny, ale czas życia pacjentów z tą chorobą został dwu–trzykrotnie przedłużony w ostatnich 20 latach. Co więcej, prawie wszystkimi nowoczesnymi metodami leczenia dysponujemy w Polsce. To już nie jest tylko chemioterapia, ale bardzo nowoczesne leki biologiczne – mówi prof. Krzysztof Jamroziak. – Dzięki temu nie obserwujemy niepożądanych objawów typowej chemioterapii, z jakimi pacjenci mieli do czynienia dawniej.

Nowoczesne terapie redukują także objawy choroby – u wielu chorych ustępują bóle kostne i niedokrwistość. Celem leczenia nie jest wyłącznie wydłużenie życia, ale także poprawa jego jakości – rozumiana jako możliwość zachowania samodzielności, realizowania pasji i pełnienia ról rodzinnych, niezależnie od wieku pacjenta.

– Jest to możliwe dzięki temu, że leki niwelują objawy choroby. Trzeba się odważyć na powrót do normalnego życia, np. do zajmowania się swoimi pasjami, opieki nad wnukami, czyli tego, co dla człowieka jest ważne w tym okresie życia. Co więcej, postęp w leczeniu cały czas trwa, co kilka miesięcy mamy nowe przełomowe terapie, tak że jest nadzieja na dalszą poprawę – ocenia ekspert WUM.

Rok 2025 przyniósł kolejne dowody dynamicznego rozwoju immunoterapii w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Najnowsze dane z międzynarodowych kongresów hematologicznych potwierdzają skuteczność nowej generacji terapii immunologicznych, rozwijanych zarówno w leczeniu choroby na jej wczesnych etapach, jak i nawrotów.  

– Oprócz terapii przeciwnowotworowej ważne jest też leczenie wspomagające. Mamy leki, które zabezpieczają przed powikłaniami kostnymi, czyli przed rozwojem nowego bólu kostnego. Głównym wyzwaniem jest leczenie i zapobieganie infekcjom. Tutaj ważna jest rola pacjenta, żeby był tego świadomy, czyli unikał kontaktu z ludźmi przeziębionymi, chorymi i wykonywał szczepienia ochronne. To jest najważniejsze i to powinno być zrobione na jak najwcześniejszym etapie choroby – podkreśla prof. Krzysztof Jamroziak.

Choroba oraz stosowane terapie osłabiają układ odpornościowy, dlatego lekarze podkreślają znaczenie szczepień ochronnych, które powinny być planowane możliwie wcześnie, najlepiej już na etapie rozpoznania choroby. Dotyczy to m.in. szczepień przeciwko grypie, COVID-19, pneumokokom, wirusowi półpaśca oraz RSV.

– To trochę jak pieniądze odłożone w banku – jeżeli się zaszczepimy wcześniej, to ta odporność się wytworzy i chroni nas przed powikłaniami infekcyjnymi. Im później wykonamy szczepienia, tym mamy mniejszą szansę, że ta odporność zostanie wytworzona – ocenia hematolog.

Źródło: Newseria

Atopowe zapalenie skóry (AZS) rzadko kończy się na skórze. To choroba przewlekła, nawracająca, a świąd i zaostrzenia potrafią wywrócić codzienność: sen, pracę, naukę, relacje, zdrowie psychiczne. Dlatego rozmowa o nowoczesnych terapiach nie może sprowadzać się wyłącznie do listy leków. W praktyce o tym, czy pacjent dostanie skuteczne leczenie na czas, decydują także: ścieżka diagnostyczna, rola POZ, edukacja (w tym walka z lękiem przed terapią) i realna dostępność ośrodków.

Jak z AZS radzą sobie trzy kraje regionu – Polska, Czechy i Chorwacja – opowiedzieli klinicyści z Europy Środkowo-Wschodniej. Ich wnioski pokazują, że każdy system ma inne mocne strony, ale też inne „wąskie gardła”.

Różna skala problemu, różne obciążenie systemu

Epidemiologia AZS w regionie nie jest jednolita. W Polsce choruje ok. 4% dorosłych i 5–10% dzieci, częściej w miastach niż na wsiach – co przekłada się na dostęp do specjalisty i czas rozpoznania. W Czechach odsetki są niższe (2–3% dorosłych i 5–6% dzieci). Najtrudniejsza sytuacja dotyczy Chorwacji, gdzie AZS ma dotyczyć nawet 10% dorosłych i 15–20% dzieci. Im więcej pacjentów, tym większa presja na system i większa potrzeba sprawnych ścieżek.

Czechy: szybciej do dermatologa, ale leki „za późno”

Czechy wypadają najlepiej w organizacji diagnostyki i dostępie do specjalisty – zwłaszcza u dzieci. Z perspektywy ekspertów wyzwaniem nie jest brak terapii, tylko moment ich włączania.

„System opieki nad pacjentami z AZS w Czechach jest w dobrym stanie, mamy dostęp do prawie wszystkich nowych leków, ale wciąż powinniśmy móc stosować je wcześniej, nie tylko w ciężkim przebiegu” – podkreśla prof. Spyridon Gkalpakiotis z Uniwersytetu Karola w Pradze.

W praktyce oznacza to potrzebę leczenia nie tylko pacjentów z ciężkim AZS, ale również z umiarkowanym przebiegiem – zanim choroba „wytnie” jakość życia na lata. Problemem pozostaje też niedobór dermatologów, który potrafi spowolnić realne wdrażanie terapii, nawet jeśli formalnie są dostępne.

Polska: najszersza refundacja, ale nierówny dostęp i „zostawianie” pacjentów na leczeniu miejscowym

Polska wypada mocno pod względem refundacji terapii zaawansowanych, ale systemowo przegrywa tam, gdzie liczy się logistyka: liczba ośrodków, obciążenie biurokratyczne i różnice regionalne. Efekt bywa taki, że część pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS latami pozostaje w POZ, na emolientach i leczeniu miejscowym, mimo że to nie zawsze wystarcza.

W bardziej zaawansowanych i przewlekłych postaciach AZS leczenie nie ogranicza się już wyłącznie do terapii miejscowej, lecz obejmuje także leczenie ogólne – zarówno klasyczne, jak i innowacyjne – realizowane w ramach programów lekowych.

Z perspektywy pacjenta „papierowy” dostęp do terapii nie zawsze przekłada się na dostęp realny. Jednocześnie eksperci podkreślają, że dla chorych z ciężkim AZS Polska zapewnia szeroki wachlarz nowoczesnych opcji.

„Dostęp do innowacyjnych terapii dla pacjentów ciężko chorych w Polsce jest bardzo dobry – praktycznie cały zakres leków zarejestrowanych na świecie jest dostępny, choć w różnych liniach terapeutycznych, co wymusza pewną liniowość leczenia” – podkreśla prof. Witold Owczarek.

W tle pojawia się też ważny wątek: AZS to choroba, w której sam lek nie domyka opieki. W cięższych postaciach potrzebne jest podejście wielospecjalistyczne.

„Opieka nad pacjentem z przewlekłym, zaawansowanym AZS wymaga podejścia wielospecjalistycznego – dermatologa, alergologa, wsparcia psychologicznego, bo chorobie często towarzyszą nasilony świąd, zaburzenia snu i problemy emocjonalne” – tłumaczy prof. Witold Owczarek.

Chorwacja: bariera edukacyjna i formalna, terapia „na komisję”

Chorwacja pokazuje inną dynamikę: diagnostyka u dzieci bywa sprawna, ale u dorosłych proces jest wolniejszy, a dostęp do terapii zaawansowanych – bardziej ograniczony. W wypowiedziach ekspertów mocno wybrzmiewa zjawisko kortykofobii: lęku przed steroidami miejscowymi, utrwalonego przez lata niewłaściwej edukacji.

„Głównym problemem w leczeniu atopowego zapalenia skóry jest kortykofobia – pacjenci boją się stosować steroidy miejscowe, a wiele lat niewłaściwej edukacji pogłębia ten problem”- wskazuje prof. Suzana Ljubojević-Hadžavdić ze Szpitala Uniwersyteckiego w Zagrzebiu.

Dodatkowo, jeśli leczenie wymaga zgód komisji lekowych i koncentracji terapii w nielicznych ośrodkach, ścieżka pacjenta wydłuża się – a AZS nie „czeka” grzecznie na decyzje administracyjne.

Minimalna aktywność choroby: nowy język celów leczenia

W każdym z trzech krajów deklarowany cel leczenia jest podobny: zmniejszenie świądu, kontrola zmian skórnych, odbudowa bariery i poprawa jakości życia. Różnią się jednak akcenty i dojrzałość modeli opieki. Czechy silnie idą w kierunku podejścia treat-to-target i standardu minimalnej aktywności choroby (MDA), łącząc ocenę kliniczną z perspektywą pacjenta.

„Minimalna aktywność choroby to nowy standard – łączymy punkt widzenia lekarza i pacjenta, aby uzyskać najlepsze wyniki leczenia”.

W Chorwacji MDA nie jest jeszcze pełnoprawnym elementem wytycznych z 2021 r., ale eksperci mówią o potrzebie aktualizacji i podkreślają, że w praktyce takie myślenie już się przebija.

„Minimalna aktywność choroby staje się coraz ważniejsza – chcemy, aby pacjenci nie tylko odczuwali poprawę, ale też faktycznie mieli redukcję zmian skórnych” – zauważa prof. Suzana Ljubojević Hadžavdić.

W Polsce nacisk pozostaje mocno jakościowo-funkcjonalny: kontrola świądu, zapobieganie zaostrzeniom, poprawa snu i codziennego funkcjonowania – przy jednoczesnej świadomości, że bez szybkiego wdrożenia skutecznej terapii pacjent może wejść w wieloletni, wyniszczający cykl nawrotów.

„Wczesne i efektywne leczenie jest kluczowe – im szybciej podejmiemy właściwą terapię, tym większy wpływ na poprawę zdrowia pacjenta, jego funkcjonowanie społeczne i zapobieganie rozwojowi innych chorób atopowych” – podkreśla prof. Witold Owczarek.

Wspólny wniosek: przyszłość jest „immunologiczna”, ale system musi nadążyć

Eksperci zgodnie zakładają, że kolejne lata przyniosą nowe cząsteczki modulujące układ odpornościowy – i być może leki celujące w nowe szlaki immunologiczne oraz współistniejące choroby atopowe. Jednocześnie już dziś widać, że nie wszyscy pacjenci osiągają pełną kontrolę choroby mimo biologii i „małych cząsteczek”, a bariery systemowe różnią się między krajami: od niedoboru specjalistów (Czechy), przez nierówny dostęp i ograniczenia organizacyjne (Polska), po refundację, formalne zgody i kortykofobię (Chorwacja).

Region szybko zmienia podejście do AZS, ale tempo tych zmian nie jest równe. Czechy pokazują, jak dużo daje sprawna organizacja i treat-to-target. Polska ma mocną bazę refundacyjną, lecz potrzebuje „doszczelnienia” ścieżki pacjenta i wzmocnienia dostępności ośrodków. Chorwacja – mimo ograniczeń – sygnalizuje kierunek aktualizacji wytycznych i potrzebę uporządkowania edukacji. Jeśli MDA ma stać się realnym standardem, a nie tylko hasłem, to następny krok musi dotyczyć nie tylko leków, ale też tego, jak szybko pacjent do nich dociera.

Międzynarodowa Rada ds. Łuszczycy (International Psoriasis Council – IPC) opublikowała zaktualizowane wytyczne dotyczące klasyfikacji ciężkości łuszczycy. To ważne ze względu na bardziej precyzyjne oceny choroby i skuteczniejszy dobór terapii. Zmiany te mogą realnie wpłynąć na praktykę kliniczną dermatologów w Polsce i na codzienne doświadczenia pacjentów.

 

Dotychczas ocena nasilenia łuszczycy opierała się głównie na wskaźnikach PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (Body Surface Area) oraz DLQI (Dermatology Life Quality Index). Choć szeroko stosowane, nie zawsze w pełni odzwierciedlały wpływ choroby na życie pacjenta. Przykładowo, zmiany łuszczycowe zajmujące mniej niż 10% powierzchni ciała mogły być klasyfikowane jako łagodne, nawet jeśli obejmowały twarz, dłonie czy okolice intymne – a więc miejsca szczególnie uciążliwe.

Nowe podejście IPC

W nowych tabelach IPC podkreślono, że ciężkość łuszczycy nie zależy wyłącznie od powierzchni zajętej skóry, ale także od lokalizacji zmian i ich wpływu na funkcjonowanie pacjenta.

Najważniejsze elementy nowej klasyfikacji:

• Łuszczyca łagodna – zmiany ograniczone, niepowodujące istotnych ograniczeń w codziennym życiu, zwykle skutecznie kontrolowane leczeniem miejscowym.
• Łuszczyca umiarkowana do ciężkiej – zmiany obejmujące trudne lokalizacje (np. twarz, paznokcie, owłosiona skóra głowy, okolice intymne), powodujące znaczną uciążliwość lub brak odpowiedzi na leczenie miejscowe.
• Nasilenie oceniane dynamicznie – lekarze powinni brać pod uwagę nie tylko obecny stan skóry, ale także historię choroby i skuteczność wcześniejszych terapii.

Co to zmienia dla pacjenta?

Zmiana definicji nasilenia łuszczycy otwiera drogę do szerszego dostępu do nowoczesnych terapii, w tym leków biologicznych, również dla pacjentów, którzy do tej pory nie spełniali kryteriów „ciężkiej łuszczycy”. To szczególnie ważne dla osób z zajęciem miejsc wrażliwych – dłoni, stóp, twarzy czy paznokci – gdzie nawet niewielkie zmiany prowadzą do wykluczenia społecznego, trudności zawodowych i obniżenia jakości życia.

– Nowe kryteria IPC przesuwają punkt ciężkości z samej powierzchni skóry na faktyczny wpływ choroby na życie pacjenta. To bardziej sprawiedliwe podejście, które pozwoli dostosować terapię do indywidualnych potrzeb chorego – podkreślają eksperci dermatologii.

Znaczenie w praktyce klinicznej

Wdrożenie nowych tabel IPC może w przyszłości wpłynąć na kryteria refundacyjne i dostępność terapii w Polsce. Coraz częściej mówi się, że to właśnie jakość życia pacjenta powinna być głównym wskaźnikiem przy wyborze leczenia.

Nowa klasyfikacja nasilenia łuszczycy opracowana przez IPC to krok w stronę bardziej spersonalizowanej i empatycznej medycyny. Zamiast sztywno opierać się na liczbach, lekarze będą mogli uwzględniać realny wpływ choroby na pacjenta, co daje szansę na szybszy dostęp do skutecznych terapii i lepszą kontrolę choroby.