Glejak wielopostaciowy pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej neuroonkologii. To najczęstszy i jednocześnie najbardziej agresywny pierwotny nowotwór mózgu u dorosłych, którego leczenie – mimo postępu technologicznego i terapeutycznego – wciąż przynosi ograniczone efekty. Trwające badania nad immunoterapią otwierają jednak nowe kierunki poszukiwań skuteczniejszych metod leczenia.

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego stanowią stosunkowo niewielki odsetek wszystkich zachorowań onkologicznych, ale ich znaczenie kliniczne jest szczególne. W Polsce odpowiadają za około 2% przypadków nowotworów złośliwych, co przekłada się na blisko 3000 nowych rozpoznań rocznie. Obejmują zarówno guzy pierwotne – takie jak glejaki czy oponiaki – jak i zmiany wtórne, będące przerzutami z innych narządów, najczęściej z płuca lub piersi.

W ostatnich latach istotnie zmieniło się podejście do klasyfikacji tych nowotworów. Aktualna klasyfikacja WHO z 2021 roku wprowadziła szerokie wykorzystanie diagnostyki molekularnej, która dziś stanowi jeden z kluczowych elementów rozpoznania i kwalifikacji do leczenia. Coraz większe znaczenie mają cechy genetyczne guza, które pozwalają nie tylko precyzyjniej określić jego typ, ale także przewidywać przebieg choroby i potencjalną odpowiedź na terapię.

Choroba o wyjątkowo agresywnym przebiegu

Glejak wielopostaciowy (glioblastoma, GBM) charakteryzuje się szybkim wzrostem, dużą zmiennością molekularną oraz naciekającym charakterem, który uniemożliwia całkowite chirurgiczne usunięcie guza bez ryzyka poważnych powikłań neurologicznych. Standard leczenia obejmuje maksymalnie bezpieczną resekcję, a następnie radioterapię i chemioterapię z zastosowaniem temozolomidu. Mimo tego rokowanie pozostaje niekorzystne – mediana przeżycia wynosi około 15 miesięcy, a odsetek trzyletnich przeżyć nie przekracza 10%.

Jednym z kluczowych mechanizmów odpowiadających za oporność glejaka na leczenie jest jego zdolność do unikania odpowiedzi immunologicznej organizmu.

– „Za agresywnym charakterem wzrostu guza oraz jego opornością na nowe metody terapii stoi między innymi unikalna właściwość komórek glejaka polegająca na hamowaniu aktywności układu odpornościowego gospodarza. W warunkach prawidłowych zasadniczą rolę w rozpoznawaniu i eliminacji komórek nowotworowych odgrywają limfocyty T, jednak w przypadku glejaka ich funkcja ulega istotnemu osłabieniu” – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Wojciech Kaspera, kierownik projektu.

Jak podkreśla, komórki nowotworowe aktywnie wykorzystują mechanizmy immunosupresji:

– „Komórki guza wykazują ekspresję białek powierzchniowych, które modulują aktywność punktów kontroli odpowiedzi immunologicznej. Interakcja tych cząsteczek z receptorami na limfocytach T prowadzi do ich funkcjonalnej inaktywacji. W konsekwencji dochodzi do osłabienia odpowiedzi przeciwnowotworowej, co umożliwia dalszą progresję choroby”.

Projekt PIRG – próba przełamania immunosupresji

Jednym z projektów, który ma na celu zmianę tego niekorzystnego scenariusza, jest badanie PIRG (Pembrolizumab in Glioblastoma), finansowane przez Agencję Badań Medycznych. Jego celem jest ocena skuteczności immunoterapii u pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym.

Projekt realizowany jest przez Śląski Uniwersytet Medyczny we współpracy z Narodowym Instytutem Onkologii w Gliwicach oraz partnerami międzynarodowymi, w tym Institute of Cancer Research w Londynie. Badanie ma charakter wieloośrodkowy i obejmuje pacjentów na wczesnym etapie choroby.

Kluczową rolę w terapii odgrywa pembrolizumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor PD-1 na limfocytach T.

– „Pembrolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym blokującym receptor PD-1 na powierzchni limfocytów T. Zablokowanie interakcji pomiędzy PD-1 i PD-L1 może doprowadzić do przywrócenia aktywności przeciwnowotworowej limfocytów T i umożliwić skuteczniejszą kontrolę wzrostu guza” – tłumaczy prof. Wojciech Kaspera.

Jednym z najbardziej innowacyjnych elementów projektu jest zastosowanie leczenia w schemacie neoadjuwantowym, czyli jeszcze przed operacją.

– „Zakładamy, że wczesne włączenie inhibitora PD-1 może doprowadzić do aktywacji odpowiedzi immunologicznej jeszcze przed usunięciem guza, a także zwiększyć skuteczność dalszego leczenia, w tym radioterapii i chemioterapii” – podkreśla badacz.

W badaniu uczestniczy 36 pacjentów. Analizie poddawane są zarówno próbki krwi, jak i materiał tkankowy uzyskany podczas operacji, co pozwala lepiej zrozumieć zmiany zachodzące w mikrośrodowisku guza oraz identyfikować potencjalne biomarkery odpowiedzi na leczenie.

Immuno-PET – krok w stronę mniej inwazyjnej diagnostyki

Istotnym elementem projektu jest wykorzystanie technologii immuno-PET, umożliwiającej nieinwazyjne obrazowanie ekspresji PD-L1. W badaniu stosowany jest znakowany radioaktywnie atezolizumab, co pozwala na ocenę biologii guza jeszcze przed jego usunięciem.

– „Zastosowanie immuno-PET ukierunkowanego na szlak PD-1/PD-L1 pozwala na scharakteryzowanie guza przed jego resekcją i kwalifikację pacjenta do leczenia w sposób spersonalizowany, a także na monitorowanie skuteczności terapii” – wyjaśnia prof. Wojciech Kaspera.

Badania obrazowe realizowane są w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach pod kierunkiem prof. Gabrieli Kramer-Marek. Zespół odpowiada m.in. za opracowanie i standaryzację procedur oraz przygotowanie radioznacznika wykorzystywanego w badaniu.

Zastosowanie immuno-PET ma szczególne znaczenie w kontekście guzów mózgu, gdzie dotychczas podstawową metodą oceny molekularnej pozostaje biopsja stereotaktyczna. Nowe podejście może ograniczyć konieczność wykonywania procedur inwazyjnych i przyczynić się do rozwoju medycyny spersonalizowanej.

Kierunek: leczenie skojarzone i medycyna personalizowana

Wyniki projektu PIRG zostały opublikowane w czasopiśmie „Neuro-Oncology”, co potwierdza jego znaczenie naukowe i translacyjny charakter. Badanie łączy różne obszary medycyny – immunoterapię, leczenie chirurgiczne oraz nowoczesne techniki obrazowania i diagnostyki molekularnej.

Eksperci podkreślają, że to właśnie integracja różnych metod terapeutycznych może w przyszłości poprawić rokowanie pacjentów z glejakiem wielopostaciowym. Szczególnie istotną rolę odgrywają niekomercyjne badania kliniczne finansowane ze środków publicznych, które pozwalają rozwijać nowe strategie leczenia w obszarach o wysokiej, niezaspokojonej potrzebie medycznej.

Choć glejak wielopostaciowy nadal pozostaje chorobą o bardzo złym rokowaniu, rozwój immunoterapii oraz zaawansowanych metod diagnostycznych daje nadzieję na stopniową poprawę wyników leczenia i jakości życia pacjentów.

Jak wyjaśnił w rozmowie z PAP dr n. med. Kamil Krystkiewicz z Oddziału Neurochirurgii i Nowotworów Układu Nerwowego szpitala im. Kopernika w Łodzi, innowacyjność zabiegu opiera się na wykorzystaniu tomografii (PET) jako techniki obrazowania zamiast standardowego badania rezonansem magnetycznym (MRI) z kontrastem.

– Zastosowanie badania PET pozwala na uwidocznienie znacznie większej objętości nowotworu niż to, co możemy uwidocznić w badaniu MRI. Dzięki temu jesteśmy w stanie zaplanować leczenie operacyjne i radioterapię o większym zakresie niż w standardowych technikach. Obecnie to technika dostępna tylko w badaniach naukowych, która nie jest stosowana rutynowo – zaznaczył dr Krystkiewicz.

W trakcie zabiegu pacjentowi podawany jest znakowany fluorem aminokwas (18F-FET), który jest wbudowywany w szlaki metaboliczne nowotworu i wykorzystywany do produkcji białek.

– Za pomocą skanera tomografii komputerowej jesteśmy w stanie pokazać te miejsca, w których gromadzi się więcej znacznika niż w zdrowej tkance. Na podstawie naszych obserwacji widzimy, że objętość guza jest większa niż wykazywana w badaniu rezonansem magnetycznym – podkreślił neurochirurg.

Zaznaczył, że to właśnie rezonans magnetyczny z kontrastem jest standardowo stosowaną metodą obrazowania. Pozwala ona na ocenę zmian charakteru tkanki i zaburzeń bariery krew-mózg, ale daje ograniczone informacje dotyczące procesów metabolicznych. Tymczasem tomografia pozwala na uwidocznienie w badaniach obrazowych tkanki, która wykazuje wzmożony metabolizm białkowy odpowiedni dla glejaka.

Pierwszy pacjent, który został zoperowany nową metodą 6 marca, czuje się bardzo dobrze. Teraz czeka go dalsze leczenie – będzie to radioterapia zaplanowana również z zastosowaniem kombinacji dwóch metod – PET i MRI.

W łódzkim ośrodku dostępne są wszystkie nowoczesne techniki operacyjne glejaków – resekcje z monitorowaniem neurofizjologicznym, nowoczesnym systemem neuronawigacji, fluorescencją 5-ALA, śródoperacyjną ultrasonografią oraz operacjami w wybudzeniu.

– Nowa technika z zastosowaniem badania PET wymaga wielodyscyplinarnego podejścia angażującego neurochirurgów, radioterapeutów oraz – co jest nowością w naszym ośrodku – medyków nuklearnych już od samego początku procesu leczenia, czyli od planowania resekcji nowotworu – wyjaśnił dr Krystkiewicz.

W jego opinii przeszkodą w rozpowszechnieniu tej techniki resekcji glejaka jest ograniczona dostępność oraz wysoka cena badania PET z tyrozyną.

– Nie ma na razie odpowiednio dużych badań, które byłyby na tyle przekonujące, by ten lek był refundowany. Tyrozyna była stosowana w ośrodku bydgoskim jako metoda do planowania radioterapii przy wznowie glejaka oraz do planowania biopsji stereotaktycznej. Naszym celem jest ocena zastosowania tej techniki obrazowania w leczeniu resekcyjnym i radioterapii. Do tej pory w Polsce nie było operacji usunięcia glejaka, która byłaby zaplanowana z wykorzystaniem badania PET. Zabieg ten jest elementem badania naukowego, na które dostaliśmy grant z Agencji Badań Medycznych. Kolejnym krokiem po operacji jest planowanie radioterapii pierwotnych, nieleczonych wcześniej glejaków z wykorzystaniem tego znacznika – zaznaczył neurochirurg.

Lekarze ze szpitala w Łodzi prowadzą obecnie rekrutację pacjentów ze świeżo rozpoznanym złośliwym guzem mózgu – glejakiem wielopostaciowym, którzy chcieliby wziąć udział w innowacyjnym programie leczenia. Chętni mogą zgłaszać się do Oddziału Neurochirurgii i Nowotworów Układu Nerwowego.

Kwalifikowani będą pacjenci, którzy są na początku drogi leczenia, czyli nie przeszli jeszcze leczenia operacyjnego, radioterapii i chemioterapii. Zaoferujemy im kompleksową terapię pod opieką nie tylko neurochirurga i radioterapeuty, ale całego zespołu, w którym jest także neuropsycholog i neurologopeda. Cały proces leczenia – nowoczesna diagnostyka, neurochirurgia, radio – i chemioterapia – będzie odbywał się w obrębie jednej jednostki – szpitala im. Kopernika – podkreślił dr Krystkiewicz. (PAP)

Źródło: Naukawpolsce.pl