Pierwszy systematyczny katalog grupy specyficznych receptorów komórkowych, z których dużą część powiązano już wcześniej z chorobami rzadkimi, stworzyli naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (IIMCB).

Ich praca przeglądowa na ten temat ukazała się na łamach czasopisma „Trends in Cell Biology”.

Dotyczy ona receptorów substratowych ligaz cullin-RING, czyli białek, które pomagają komórce rozpoznawać inne białka przeznaczone do usunięcia lub regulacji.

Prawidłowo działająca komórka stale kontroluje los swoich białek – usuwa te zużyte lub zbędne, ale może też zmieniać ich aktywność, lokalizację albo oddziaływania z innymi cząsteczkami. Ważną rolę odgrywa w tym system ubikwityna-proteasom. Jego enzymy znakują wybrane białka ubikwityną, która działa jak molekularna etykieta. W zależności od rodzaju takiego oznaczenia białko może zostać skierowane do degradacji przez proteasom, czyli komórkową „niszczarkę”, lub zostać poddane innej regulacji. Ligazy cullin–RING stanowią największą rodzinę enzymów E3 typu RING nadających te oznaczenia. O precyzji ich działania decydują receptory substratowe: to one rozpoznają konkretne białka, którymi zajmie się ligaza.

Gdy gen kodujący taki receptor jest zmieniony, precyzyjny system kontroli białek może zacząć działać nieprawidłowo: komórka może usuwać niewłaściwe białka, nie degradować tych, które powinna, lub mieć zakłócone inne procesy kluczowe dla jej funkcjonowania. Dlatego ta jedna mutacja może powodować zaburzenia w rozwoju mózgu, pracy mięśni albo funkcjonowania wielu narządów jednocześnie.

Tego typu mechanizmy mogą leżeć u podłoża części chorób rzadkich.

Naukowcy z IIMCB stworzyli pierwszy systematyczny katalog 267 receptorów substratowych ligaz cullin–RING, z których 93 są już powiązane z chorobami genetycznymi. Przeanalizowali również, jak warianty genów kodujących te receptory mogą przekładać się na objawy chorób.

„Zestawienie to może służyć jako punkt odniesienia w badaniach nad chorobami rzadkimi i systemem ubikwityna–proteasom. Pomaga wskazywać kolejne potencjalne geny chorobowe i interpretować warianty wykrywane u pacjentów. Ułatwia też planowanie badań nad tym, dlaczego różne mutacje w tym samym genie dają odmienne objawy i przebieg choroby. Może także pomóc odtwarzać sieci zależności między receptorami, ich substratami i innymi ligazami, co jest ważne dla zrozumienia, dlaczego komórka czasem kompensuje skutki mutacji, a czasem rozwija się choroba” – skomentowała pierwsza autorka pracy Natalia Szulc, doktorantka w Laboratorium Metabolizmu Białek IIMCB, cytowana w informacji prasowej przesłanej PAP.

Badacze połączyli też dane dotyczące funkcji receptorów, ich ekspresji tkankowej oraz powiązań z różnymi typami chorób. Zwrócili uwagę, że w chorobach związanych z tymi białkami szczególnie często występują objawy neurorozwojowe i nerwowo-mięśniowe, choć większość receptorów substratowych jest wytwarzana w wielu różnych tkankach. Ich analizy wskazują więc, że obrazu choroby nie można wyjaśnić wyłącznie tym, w jakich tkankach funkcjonują te białka. Znaczenie mogą mieć również rozpoznawane przez nie inne cząsteczki (substraty), aktywność genu na poszczególnych etapach rozwoju, szczególna wrażliwość określonych typów komórek, liczba funkcjonalnych kopii genu i związana z nią ilość wytwarzanego białka, a także wpływ konkretnego wariantu na działanie całego kompleksu ligazy cullin-RING.

„W chorobach rzadkich często identyfikujemy wariant w konkretnym genie, ale nie od razu rozumiemy jego konsekwencję biologiczną. Nasza praca pokazuje, że jeśli taki wariant dotyczy receptora substratowego, może on zaburzać rozpoznawanie białek, działanie kompleksu ligazy albo inne procesy komórkowe, ważne dla rozwoju i funkcjonowania organizmu. Dzięki temu łatwiej połączyć zmianę genetyczną z mechanizmem choroby i zrozumieć, dlaczego prowadzi ona do określonych objawów” – wyjaśnił współautor pracy prof. Wojciech Pokrzywa, kierownik Laboratorium Metabolizmu Białek w IIMCB.

Zdaniem naukowców ich praca może być punktem wyjścia do dalszych badań i rozwoju nowych terapii.

„Ukierunkowana degradacja białek jest dziś jednym z ważnych kierunków rozwoju nowych terapii. Choroby rzadkie pokazują, jak precyzyjnie musi działać system ubikwityna–proteasom: zmiana jednego jego elementu może wywołać poważne skutki, ujawniające się tylko w określonych tkankach lub na konkretnych etapach rozwoju” – podkreślił prof. Pokrzywa. Jak dodał, analiza wariantów wykrywanych u pacjentów pozwala lepiej zrozumieć, które cechy receptorów substratowych decydują o działaniu kompleksów cullin-RING, które interakcje z substratami można próbować modulować i gdzie mogą pojawić się ograniczenia dla terapii opartych na ukierunkowanej degradacji białek.

„To cenna wskazówka przy projektowaniu bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych” – podsumował naukowiec.

Źródło: Nauka w Polsce

To od genów zależy, że pod wpływem rakotwórczych czynników środowiskowych u części osób rozwinie się nowotwór, a u innych nie – potwierdzają międzynarodowe badania prowadzone na myszach. Artykuł na ten temat zamieszcza czasopismo „Nature”.

Zdaniem autorów pracy uzyskane przez nich wyniki mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre osoby są bardziej narażone na rozwój nowotworu niż inne, żyjące w tym samym środowisku. Wskazują też, że przyszłe strategie profilaktyki i badań przesiewowych w kierunku nowotworów mogą wymagać dokładniejszego uwzględnienia uwarunkowań genetycznych i zróżnicowania genetycznego populacji.

Co więcej, na podstawie badania można też wnioskować, że odpowiedzi pacjentów z nowotworami na terapie uszkadzające DNA mogą różnić się w zależności od uwarunkowań genetycznych pacjenta. Przemawia to za bardziej spersonalizowanym podejściem do leczenia, czyli za tzw. medycyna precyzyjną.

Jak przypominają badacze, do rozwoju nowotworu dochodzi wówczas, gdy w naszym DNA nagromadzą się błędy, czyli mutacje, które przyczyniają się do szybszego namnażania się komórek i jednocześnie pozwalają im nie reagować na sygnały inicjujące śmierć samobójczą (apoptozę). To dzięki apoptozie uszkodzone komórki nie miałyby możliwości wyrządzić szkód w organizmie.

Na powstawanie uszkodzeń DNA (w tym mutacji) wpływają takie czynniki środowiskowe, jak promieniowanie UV, dym tytoniowy i inne. Jednak, nie u każdej osoby narażonej na te same czynniki ryzyka rozwinie się nowotwór. Na przykład, większość palaczy papierosów nie zapada na raka płuc, podczas gdy choroba ta rozwija się u niektórych osób niepalących. Naukowcy od dawna podejrzewają, że przyczyną tego niemal pewno są różnice w dziedziczonym przez nas zestawie genów, jednak uzyskanie bezpośrednich dowodów na to w badaniach na ludziach jest trudne. Chodzi przede wszystkim o to, że poszczególne osoby – zarówno w obrębie danej populacji, jak i pomiędzy różnymi populacjami – mają inny styl życia, żyją w innych warunkach środowiskowych i mają odmienną historię narażenia na czynniki ryzyka.

Dlatego naukowcy z międzynarodowego zespołu – z University of Cambridge, University of Edinburgh oraz z innych ośrodków w Europie i USA – prowadzili wieloletnie badania na myszach. Wyhodowali cztery szczepy myszy o zróżnicowanej podatności genetycznej na raka wątroby, co odpowiadało zróżnicowaniu genetycznemu obserwowanemu u ludzi.

Następnie poddawano zwierzęta działaniu pojedynczej dawki dietylonitrozaminy (DEN), która jest rakotwórcza dla wątroby. Związek ten, obecny w dymie tytoniowym oraz niektórych wysoko przetworzonych produktach żywnościowych, powoduje uszkodzenia DNA w komórkach wątroby, prowadząc do mutacji mogących zapoczątkować rozwój nowotworu.

Ponieważ każda mysz otrzymała taką samą dawkę rakotwórczej substancji, w tym samym wieku (15 dni), w kontrolowanych warunkach, badacze mogli wyeliminować zmienność środowiskową, która zakłóca wyniki badań prowadzonych na ludziach i ocenić, w jakim stopniu same uwarunkowania genetyczne mogą wpływać na powstawanie i ewolucję nowotworów.

Następnie zsekwencjonowali genomy blisko 600 guzów i przeanalizowali zmiany w aktywności genów. Jednocześnie zbadali myszy niepoddawane leczeniu, aby porównać proces spontanicznego powstawania nowotworów u poszczególnych szczepów gryzoni. Na podstawie uzyskanych danych udało im się odtworzyć ewolucję każdego guza, począwszy od pierwotnej mutacji wywołującej nowotwór.

U wszystkich szczepów myszy nowotwory niemal zawsze nabywały mutację inicjującą proces nowotworowy. Aktywowała ona ten sam, sprzyjający rozwojowi raka szlak sygnałowy, tj. ścieżkę MAPK – jest to wieloetapowa kaskada sygnałów molekularnych, która reguluje istotne procesy życiowe komórek, w tym ich wzrost i różnicowanie się oraz odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu typów nowotworów.

Okazało się jednak, że nawet niewielkie zróżnicowanie genetyczne – porównywalne z tym występującym między grupami populacyjnymi ludzi – może istotnie wpływać na ryzyko rozwoju nowotworu, jak i na przebieg ewolucji guza.

Zdaniem naukowców badanie to wskazuje, że odziedziczone przez nas geny mogą mieć istotny wpływ na sposób rozwoju nowotworów po uszkodzeniu DNA.

„Nowotwory nie powstają całkowicie przypadkowo. Choć guzy często osiągają ten sam punkt końcowy pod względem biologicznym, droga do niego jest determinowana przez uwarunkowania genetyczne danej osoby. Po raz pierwszy udało nam się wykazać, w jakim stopniu to podłoże genetyczne wpływa zarówno na powstawanie mutacji, jak i na szlaki prowadzące do rozwoju nowotworu” – skomentował współautor badania prof. Duncan Odom, który kierował pracami w Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Institute (University of Cambridge).

W ocenie współautorki pracy dr Sarah Aitken z Yale School of Medicine sugeruje to, że przyszłe strategie profilaktyki i badań przesiewowych w kierunku nowotworów będą musiały uwzględniać „czynniki genetyczne dziedziczone przez pacjentów oraz zróżnicowanie populacyjne”.

„Również sposób, w jaki pacjenci odpowiadają na leki przeciwnowotworowe, prawdopodobnie różni się w zależności od dziedziczonych uwarunkowań genetycznych, dlatego potrzebujemy odpowiedniego dostosowania do nich diagnostyki i terapii” – podkreśliła specjalistka. (PAP)

Źródło: Nauka w Polsce

Zdolności aerobowe, budowa ciała, siła mięśni, wytrzymałość czy szybkość – te wszystkie cechy mogą zależeć od naszych genów. Przykładowo, gen ACTN3 bywa nazywany genem sprintera lub maratończyka, a warianty genu TRHR wpływają na ograniczenie lub większy wzrost masy mięśniowej. Sprawdź, na jakie obszary związane z aktywnością fizyczną wpływają uwarunkowania genetyczne.

Nowotwory mogą powstawać także wtedy, gdy komórka nie może posprzątać wadliwego RNA – uszkodzonych cząsteczek niosących informację o budowie białek. Taką przyczynę naukowcy znaleźli w czerniaku, raku płuc, okrężnicy i endometrium.

W procesie powstawania RNA zachodzi setki etapów i czasem coś idzie nie tak, jak trzeba. Są to błędy, które zazwyczaj są usuwane. W tym przypadku odkryliśmy, że komórka ich nie usuwa. Można powiedzieć, że odkurzacz jest zepsuty, więc wadliwe RNA zaczyna się gromadzić – tłumaczy dr Megan Insco, członkini zespołu.

W tych nowotworach nie działa mechanizm czyszczący – wyjaśnia prof. Zon.

Dalsze zrozumienie sposobu kontroli i przetwarzania RNA w komórkach rakowych będzie głównym pytaniem potrzebny dla opracowywania nowych terapii – podkreśla.

Nowotwory mogą powstawać także wtedy, gdy komórka nie może posprzątać wadliwego RNA – uszkodzonych cząsteczek niosących informację o budowie białek. Taką przyczynę naukowcy znaleźli w czerniaku, raku płuc, okrężnicy i endometrium.

W procesie powstawania RNA zachodzi setki etapów i czasem coś idzie nie tak, jak trzeba. Są to błędy, które zazwyczaj są usuwane. W tym przypadku odkryliśmy, że komórka ich nie usuwa. Można powiedzieć, że odkurzacz jest zepsuty, więc wadliwe RNA zaczyna się gromadzić – tłumaczy dr Megan Insco, członkini zespołu.

W tych nowotworach nie działa mechanizm czyszczący – wyjaśnia prof. Zon.

Dalsze zrozumienie sposobu kontroli i przetwarzania RNA w komórkach rakowych będzie głównym pytaniem potrzebny dla opracowywania nowych terapii – podkreśla.