Nowe wyniki badania III fazy EMERALD-3 sugerują, że połączenie immunoterapii z leczeniem miejscowym może znacząco poprawić kontrolę choroby u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. Terapia obejmująca durwalumab, tremelimumab, lenwatynib oraz przezarterialną chemoembolizację (TACE) doprowadziła do istotnej statystycznie i klinicznie poprawy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z samą embolizacją.

Leczenie skojarzone wykazało również trend w kierunku poprawy całkowitego przeżycia, choć parametr ten nie osiągnął jeszcze statystycznej istotności w analizie pośredniej. Ostateczna ocena tego punktu końcowego będzie możliwa po dalszej obserwacji pacjentów uczestniczących w badaniu.

Wyniki dotyczą chorych z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym kwalifikującym się do embolizacji, czyli zabiegu zamykającego dopływ krwi do guza i umożliwiającego jednoczesne podanie chemioterapii bezpośrednio do tętnic wątrobowych.

Rak wątrobowokomórkowy – choroba o wysokiej śmiertelności

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi około 90% wszystkich pierwotnych nowotworów wątroby i jest jedną z głównych przyczyn zgonów onkologicznych na świecie. Choroba rozwija się najczęściej u pacjentów z przewlekłym uszkodzeniem wątroby, w szczególności w przebiegu marskości, przewlekłego zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B lub C oraz niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.

Według szacunków w 2026 roku ponad 200 tysięcy pacjentów na świecie będzie kwalifikować się do leczenia embolizacyjnego, które pozostaje standardem postępowania u chorych z guzami niekwalifikującymi się do operacji.

Problem polega jednak na tym, że u większości pacjentów progresja choroby lub jej nawrót pojawia się w ciągu 6–10 miesięcy od wykonania zabiegu. Z tego powodu od kilku lat prowadzone są badania nad łączeniem embolizacji z terapiami systemowymi, w tym immunoterapią.

Strategia STRIDE jako podstawa terapii skojarzonej

W badaniu EMERALD-3 zastosowano tzw. schemat STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab), który polega na jednorazowym podaniu tremelimumabu oraz dalszym leczeniu durwalumabem w regularnych odstępach czasu.

Jak wyjaśniał główny badacz badania, prof. Ghassan Abou-Alfa z Memorial Sloan Kettering Cancer Center:
„Podwójna immunoterapia z zastosowaniem durwalumabu i tremelimumabu w schemacie STRIDE stanowi istotny postęp dla pacjentów z rakiem wątroby kwalifikującym się do embolizacji. Do tej pory brakowało skutecznych terapii systemowych, które mogłyby zapobiegać progresji lub nawrotowi choroby. Badanie EMERALD-3 pokazuje, że zastosowanie immunoterapii jako podstawy leczenia w połączeniu z lenwatynibem i TACE może znacząco zmniejszyć ryzyko progresji choroby.”

W jednym z ramion badania do immunoterapii dołączono także lenwatynib, lek z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, który działa poprzez blokowanie sygnałów odpowiedzialnych za tworzenie nowych naczyń krwionośnych w guzie oraz jego wzrost.

Badanie EMERALD-3 to randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy obejmujące 760 pacjentów leczonych w 171 ośrodkach w 22 krajach.

Uczestników przydzielono do trzech grup terapeutycznych:

• TACE + durwalumab + tremelimumab + lenwatynib
• TACE + durwalumab + tremelimumab
• TACE jako jedyne leczenie

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dla terapii skojarzonej obejmującej immunoterapię, lenwatynib i TACE w porównaniu z samą embolizacją.

Analiza wykazała istotną statystycznie poprawę PFS, a profil bezpieczeństwa terapii był zgodny z wcześniej znanymi działaniami niepożądanymi poszczególnych leków. Nie odnotowano nowych sygnałów bezpieczeństwa.

Znaczenie terapii opartej na skojarzeniu durwalumabu i tremelimumabu podkreślają również polscy eksperci. W tegorocznym zestawieniu „Top 10 ONKO” przygotowywanym przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, wskazującym najważniejsze kierunki rozwoju współczesnej onkologii, terapia durwalumab + tremelimumab w raku wątrobowokomórkowym znalazła się na 7. miejscu.

Durwalumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko białku PD-L1, które nowotwory wykorzystują do „wyłączania” odpowiedzi immunologicznej organizmu. Blokując tę interakcję, lek przywraca aktywność układu odpornościowego wobec komórek nowotworowych.

Tremelimumab działa w innym punkcie odpowiedzi immunologicznej – blokuje receptor CTLA-4, który hamuje aktywację limfocytów T. Połączenie obu leków pozwala jednocześnie zainicjować i wzmocnić odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi.

Jak podkreślał prof. Tomasz Kubiatowski, rak wątrobowokomórkowy w stadium zaawansowanym lub nieoperacyjnym pozostaje chorobą o bardzo ograniczonych możliwościach leczenia systemowego.
„Wiemy, z jakim rokowaniem wiąże się rak wątrobowokomórkowy nieoperacyjny, zaawansowany. Opcji terapeutycznych nie ma wiele – to głównie terapie oparte na lekach antyangiogennych albo ich skojarzeniu z immunoterapią. Nie każdy chory kwalifikuje się jednak do tego typu leczenia, dlatego dobrze, żeby miał również inne możliwości terapeutyczne.”

Ekspert wyjaśniał, że schemat STRIDE polega na jednorazowym podaniu przeciwciała anty-CTLA-4 (tremelimumab) w skojarzeniu z przeciwciałem anty-PD-L1 (durwalumab), a następnie kontynuacji leczenia samym durwalumabem w czterotygodniowych odstępach.

Skuteczność takiego podejścia potwierdziło wcześniej badanie III fazy HIMALAYA trial. W porównaniu z ramieniem kontrolnym odsetek chorych pozostających przy życiu po pięciu latach niemal się podwoił i osiągnął około 20%, co oznacza, że długotrwałe przeżycie może osiągać nawet co piąty pacjent.

Immunoterapia coraz wcześniej w przebiegu choroby

Wyniki EMERALD-3 wskazują, że strategia oparta na schemacie STRIDE może znaleźć zastosowanie nie tylko w zaawansowanej chorobie, lecz także na wcześniejszym etapie leczenia – w połączeniu z embolizacją.

Szczegółowe wyniki badania mają zostać przedstawione podczas jednego z najbliższych kongresów medycznych oraz przekazane do oceny organom regulacyjnym.

Kolejna lista refundacyjna przyniosła bardzo dobre informacje dla chorych na raka płuca. Tym razem od 1 marca rozszerzeniu uległ program leczenia drobnokomórkowego raka płuca, który w nowej odsłonie dopuszcza zastosowanie leczenia aż dwoma lekami z grupy immunoterapeutyków – atezolizumabem lub durwalumabem. Oba immunoterapeutyki są stosowne w skojarzeniu z chemioterapią. To jednak nie wszystko. Zwiększa się również zakres stosowania immunoterapii o chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

Rak płuca w Polsce jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych i niestety nadal pierwszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. Większość chorych na raka płuca rozpoznawana jest w stadium zaawansowanym. Dotyczy to aż 80 proc. pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca.

Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) jest wykrywany u około 15–20% chorych z rozpoznaniem nowotworów płuca, głównie u osób po 65 roku życia. – Jeszcze do niedawna medycyna nie mogła tym chorym wiele zaoferować. Dotychczasowa terapia oparta była praktycznie wyłącznie na chemioterapii z udziałem pochodnych platyny i radioterapii. Dziś to się zmienia. Po wielu latach nieudanych prób poprawienia wyników leczenia chorych z rozległą postacią DRP jakiś czas temu pojawiły się nowe obiecujące metody leczenia. Jedną z nich – atezolizumab w połączeniu z chemioterapią – wprowadzono do programu leczenia chorych na drobnokomórkowego raka płuca w ubiegłym roku, druga – durwalumab w skojarzeniu z chemioterapią wchodzi do programu od 1 marca 2023 roku. Dziś już wyraźnie widzimy, że połączone zastosowanie immunoterapii i chemioterapii (immunochemioterapia) u chorych na DRP w porównaniu ze standardową chemioterapią wydłuża czas przeżycia, czas który dla pacjentów z rakiem płuca jest na wagę złota – zwraca uwagę Aleksandra Wilk.

– Program lekowy B.6. od 1 marca – powiększony zostanie o dodatkową opcję terapeutyczną w drobnokomórkowym raku płuca w postaci schematu chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu. Chemioimmnoterapia z udziałem durwalumabu podobnie jak chemioimmunoterapia z udziałem atezolizumabu będzie przeznaczona do stosowania u chorych na rozległą postać DRP, także tych z przerzutami do OUN, oczywiście z przerzutami kontrolowanymi. Dotychczas ci chorzy byli wykluczeni z chemioimmunoterapii z udziałem chemioterapii i atezolizumabu. Teraz dzięki wprowadzonym zmianom będziemy mogli takich chorych leczyć zarówno chemioterapią w skojarzeniu z atezolizumabem jak i z durwalumabem – zwraca uwagę prof. dr hab. n med. Paweł Krawczyk kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

– Kryteria kwalifikowania chorych i zasady obserwacji podczas i po leczeniu będą identyczne w obu terapiach, co jest uzasadnione bardzo podobną konstrukcją badań rejestracyjnych (IMpower-133 dla atezolizumabu i CASPIAN dla durwalumabu). Różnicą będzie skład chemioterapii stosowanej łącznie z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego – w przypadku chemioimmunoterapii z udziałem atezolizumabu stosowana może być karboplatyna i etopozyd, a w przypadku chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu można wykorzystać w skojarzeniu cisplatynę lub karboplatynę. Dodatkową różnicą, która może być istotna z perspektywy pacjenta jest różnica w schemacie stosowania atezolizumabu i durwalumabu. Atezolizumab po zakończeniu fazy indukcji może być stosowany w różnych dawkach w zależności od potrzeb lekarza lub pacjenta, co 2 tyg., co 3 tyg. lub co 4 tyg. – dodaje profesor.

– Szeroki wachlarz terapii i dostęp do nich chorych na drobnokomórkowego raka płuca to podstawa, by mówić o skutecznym leczeniu. Cieszy mnie, że w zakresie leczenia drobnokomórkowego raka płuca nie będziemy odstawać już od innych krajów Unii Europejskiej. Każdego roku obserwujemy, jak postęp medycyny staje się faktem i odkrywane są coraz to nowe leki. Dostęp do coraz nowszych rozwiązań terapeutycznych daje chorym czas, którego potrzebują. Kto wie czy za chwilę nie pojawią się kolejne nowe leki, które dadzą im możliwość leczenia w kolejnych liniach. Tego byśmy sobie życzyli. Bardzo ważne dla losu pacjentów będzie także wprowadzenie kompleksowej i koordynowanej opieki oraz poprawa dostępu do diagnostyki, co znacznie przyspieszy kwalifikacje do leczenia – puentuje Aleksandra Wilk.

Kolejna lista refundacyjna przyniosła bardzo dobre informacje dla chorych na raka płuca. Tym razem od 1 marca rozszerzeniu uległ program leczenia drobnokomórkowego raka płuca, który w nowej odsłonie dopuszcza zastosowanie leczenia aż dwoma lekami z grupy immunoterapeutyków – atezolizumabem lub durwalumabem. Oba immunoterapeutyki są stosowne w skojarzeniu z chemioterapią. To jednak nie wszystko. Zwiększa się również zakres stosowania immunoterapii o chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

Rak płuca w Polsce jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych i niestety nadal pierwszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. Większość chorych na raka płuca rozpoznawana jest w stadium zaawansowanym. Dotyczy to aż 80 proc. pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca.

Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) jest wykrywany u około 15–20% chorych z rozpoznaniem nowotworów płuca, głównie u osób po 65 roku życia. – Jeszcze do niedawna medycyna nie mogła tym chorym wiele zaoferować. Dotychczasowa terapia oparta była praktycznie wyłącznie na chemioterapii z udziałem pochodnych platyny i radioterapii. Dziś to się zmienia. Po wielu latach nieudanych prób poprawienia wyników leczenia chorych z rozległą postacią DRP jakiś czas temu pojawiły się nowe obiecujące metody leczenia. Jedną z nich – atezolizumab w połączeniu z chemioterapią – wprowadzono do programu leczenia chorych na drobnokomórkowego raka płuca w ubiegłym roku, druga – durwalumab w skojarzeniu z chemioterapią wchodzi do programu od 1 marca 2023 roku. Dziś już wyraźnie widzimy, że połączone zastosowanie immunoterapii i chemioterapii (immunochemioterapia) u chorych na DRP w porównaniu ze standardową chemioterapią wydłuża czas przeżycia, czas który dla pacjentów z rakiem płuca jest na wagę złota – zwraca uwagę Aleksandra Wilk.

– Program lekowy B.6. od 1 marca – powiększony zostanie o dodatkową opcję terapeutyczną w drobnokomórkowym raku płuca w postaci schematu chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu. Chemioimmnoterapia z udziałem durwalumabu podobnie jak chemioimmunoterapia z udziałem atezolizumabu będzie przeznaczona do stosowania u chorych na rozległą postać DRP, także tych z przerzutami do OUN, oczywiście z przerzutami kontrolowanymi. Dotychczas ci chorzy byli wykluczeni z chemioimmunoterapii z udziałem chemioterapii i atezolizumabu. Teraz dzięki wprowadzonym zmianom będziemy mogli takich chorych leczyć zarówno chemioterapią w skojarzeniu z atezolizumabem jak i z durwalumabem – zwraca uwagę prof. dr hab. n med. Paweł Krawczyk kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

– Kryteria kwalifikowania chorych i zasady obserwacji podczas i po leczeniu będą identyczne w obu terapiach, co jest uzasadnione bardzo podobną konstrukcją badań rejestracyjnych (IMpower-133 dla atezolizumabu i CASPIAN dla durwalumabu). Różnicą będzie skład chemioterapii stosowanej łącznie z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego – w przypadku chemioimmunoterapii z udziałem atezolizumabu stosowana może być karboplatyna i etopozyd, a w przypadku chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu można wykorzystać w skojarzeniu cisplatynę lub karboplatynę. Dodatkową różnicą, która może być istotna z perspektywy pacjenta jest różnica w schemacie stosowania atezolizumabu i durwalumabu. Atezolizumab po zakończeniu fazy indukcji może być stosowany w różnych dawkach w zależności od potrzeb lekarza lub pacjenta, co 2 tyg., co 3 tyg. lub co 4 tyg. – dodaje profesor.

– Szeroki wachlarz terapii i dostęp do nich chorych na drobnokomórkowego raka płuca to podstawa, by mówić o skutecznym leczeniu. Cieszy mnie, że w zakresie leczenia drobnokomórkowego raka płuca nie będziemy odstawać już od innych krajów Unii Europejskiej. Każdego roku obserwujemy, jak postęp medycyny staje się faktem i odkrywane są coraz to nowe leki. Dostęp do coraz nowszych rozwiązań terapeutycznych daje chorym czas, którego potrzebują. Kto wie czy za chwilę nie pojawią się kolejne nowe leki, które dadzą im możliwość leczenia w kolejnych liniach. Tego byśmy sobie życzyli. Bardzo ważne dla losu pacjentów będzie także wprowadzenie kompleksowej i koordynowanej opieki oraz poprawa dostępu do diagnostyki, co znacznie przyspieszy kwalifikacje do leczenia – puentuje Aleksandra Wilk.