Medicalpress

Jeszcze kilka lat temu rozmowa o rdzeniowym zaniku mięśni (SMA) koncentrowała się przede wszystkim na jednym pytaniu: czy pacjenci w ogóle będą mieli dostęp do skutecznego leczenia. Dziś punkt ciężkości przesuwa się wyraźnie gdzie indziej. W Polsce i w Europie SMA coraz częściej staje się przykładem choroby, w której przełom terapeutyczny już się dokonał, a najważniejszym wyzwaniem staje się dalsza optymalizacja terapii, dopasowanie leczenia do potrzeb pacjentów oraz rozwój systemu opieki, który nadąży za zmianą historii naturalnej choroby.

Zmiana podejścia do leczenia SMA jest dziś widoczna także w sposobie, w jaki eksperci opisują cele terapii. Jak podkreśla dr hab. Justyna Paprocka, prof. Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Dziecięcej SUM w Katowicach, „w tej chwili zmieniło się bardzo dużo, ponieważ przeszliśmy z pewnego podejścia: czy leczyć pacjentów, do pytania, jak zoptymalizować terapię i w jaki sposób poszczególne terapie powinny ze sobą współistnieć”. Jak dodaje ekspertka, skuteczność leczenia widać także w zmieniającej się strukturze populacji chorych: „To, że leczymy bardzo skutecznie, widać w zmieniającym się profilu pacjentów. Mamy coraz większą grupę pacjentów dorosłych, co pokazuje, że leczenie jest prowadzone bardzo dobrze”.

Ta zmiana demograficzna jest dziś jednym z najważniejszych wyzwań systemowych. Coraz większa liczba chorych wchodzi bowiem w dorosłość, a wraz z tym pojawia się konieczność rozwijania strategii długoterminowych oraz odpowiedniej infrastruktury opieki.

„W związku z tym konieczne staje się rozwijanie strategii długoterminowych i opieka nad pacjentami, którzy żyją o wiele dłużej” – wskazywała prof. Paprocka. Jak podkreślała, kluczowe znaczenie mają nie tylko same terapie, lecz także dostęp do rehabilitacji i rozwój nowych strategii leczenia, w tym terapii skojarzonych czy presymptomatycznych.

Coraz więcej dorosłych pacjentów

Zmianę struktury populacji pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni bardzo wyraźnie pokazują dziś dane programu lekowego. Coraz większa grupa chorych, którzy kilka lat temu rozpoczynali terapię w ośrodkach pediatrycznych, wchodzi obecnie w dorosłość i wymaga dalszego leczenia już w systemie opieki nad pacjentem dorosłym. Jak mówiła prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak z Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, obecnie w Polsce leczonych jest 1195 pacjentów z SMA. „Po raz pierwszy liczba pacjentów dorosłych przekroczyła liczbę dzieci i stało się to dość skokowo – jeszcze w styczniu liczby były mniej więcej równe, a obecnie dorosłych jest o ponad trzydzieści osób więcej” – wskazywała.

Ta zmiana szybko przekłada się na konkretne wyzwania organizacyjne. W najbliższym roku 31 pacjentów osiągnie pełnoletność i przejdzie z ośrodków pediatrycznych do ośrodków dla dorosłych. Formalnie program lekowy obejmuje dziś 18 takich placówek, ale w praktyce nie oznacza to jeszcze, że system jest przygotowany na rosnącą liczbę chorych wymagających płynnej kontynuacji terapii. Jak zwracała uwagę prof. Kotulska-Jóźwiak, problem nie polega już wyłącznie na samym dostępie do leku, lecz coraz częściej na możliwościach organizacyjnych ośrodków: „W zespole koordynującym do spraw SMA niemal przy każdym posiedzeniu mamy pisma od pacjentów, którzy mają problem z kontynuacją terapii. Wynika to z tego, że kolejne wizyty są odsuwane w czasie, ponieważ ośrodek prowadzący leczenie nie ma fizycznie możliwości przyjęcia pacjenta”.

Leczenie działa, ale pojawia się efekt stabilizacji

Z klinicznego punktu widzenia skuteczność terapii stosowanych w rdzeniowym zaniku mięśni nie budzi dziś większych wątpliwości. W wielu przypadkach udaje się zatrzymać postęp choroby, a u części pacjentów osiągnąć wyraźną poprawę funkcjonalną. Widać to zarówno w wynikach badań klinicznych, jak i w codziennej praktyce ośrodków prowadzących leczenie.

Jak wskazywała dr Małgorzata Piosik z Klinicznego Oddziału Neurologii Dorosłych Górnośląskiego Centrum Medycznego w Katowicach-Ochojcu, obecnie w Polsce 384 dorosłych pacjentów z SMA leczonych jest nusinersenem. Doświadczenia kliniczne pokazują, że największa poprawa pojawia się w pierwszym okresie terapii. „Największą poprawę obserwowaliśmy na początku leczenia, w okresie dawki wysycającej i w kolejnych kilkunastu miesiącach terapii” – mówiła neurolog.

W jej ośrodku średnia poprawa w skali Hammersmith wynosiła około 7 punktów, a w skali CHOP-INTEND około 14 punktów. Po tym początkowym okresie dynamika zmian zwykle jednak wyraźnie zwalnia, a stan pacjentów stabilizuje się. „W dalszym przebiegu terapii stan pacjentów utrzymuje się na podobnym poziomie. Co ważne, u wszystkich leczonych osób zatrzymał się postęp choroby” – podkreślała dr Piosik.

Jednocześnie w długotrwałej terapii pojawia się zjawisko, które coraz częściej zgłaszają sami pacjenci. Część z nich obserwuje pogorszenie samopoczucia w okresie poprzedzającym kolejne podanie leku. „Około 2–3 tygodnie przed kolejnym podaniem leku część chorych relacjonuje subiektywne pogorszenie samopoczucia, gorszą tolerancję wysiłku czy rehabilitacji” – mówiła neurolog. Według jej obserwacji dotyczy to niemal 60 proc. pacjentów, szczególnie tych młodszych i bardziej aktywnych. Co istotne, zjawisko to zwykle nie znajduje potwierdzenia w obiektywnych skalach funkcjonalnych ani w badaniu neurologicznym, dlatego pozostaje trudne do jednoznacznej oceny klinicznej.

Dlaczego mówi się dziś o wyższych dawkach

Dyskusja o zwiększeniu dawki nusinersenu nie pojawiła się przypadkowo. W dużej mierze wynika z doświadczeń klinicznych zebranych w ciągu kilku lat stosowania terapii oraz z obserwacji pacjentów, u których po początkowej poprawie dochodzi do stabilizacji stanu funkcjonalnego. W tym kontekście coraz częściej pojawia się pytanie, czy modyfikacja dawki leku mogłaby pozwolić na uzyskanie dodatkowych korzyści terapeutycznych.

Jak przypominała prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, stosowana obecnie dawka nusinersenu – 12 mg – była najwyższą dawką badaną w badaniach klinicznych poprzedzających rejestrację leku. Nie oznacza to jednak, że wcześniej sprawdzono wszystkie możliwości zwiększenia dawkowania. „Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na wyjątkową skuteczność terapii i nie podjęto próby sprawdzenia, co stanie się przy zastosowaniu wyższej dawki”.

Dopiero kolejne badania kliniczne pozwoliły przyjrzeć się temu zagadnieniu bardziej szczegółowo. Jednym z najważniejszych było badanie DEVOTE, które oceniało bezpieczeństwo i skuteczność wyższych dawek nusinersenu. Jak podkreślała prof. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, właśnie jego wyniki stały się podstawą do rozmów o potencjalnym rozszerzeniu schematu leczenia. „Badanie osiągnęło swój punkt końcowy z 26-punktową zmianą w skali CHOP-INTEND” – wskazywała ekspertka.

SMA jako model rozwoju terapii chorób rzadkich

Eksperci coraz częściej podkreślają, że historia rdzeniowego zaniku mięśni w ostatnich latach stała się jednym z najbardziej spektakularnych przykładów postępu w leczeniu chorób rzadkich. Jeszcze kilkanaście lat temu SMA było schorzeniem, w którym możliwości terapeutyczne ograniczały się praktycznie wyłącznie do leczenia objawowego i wsparcia rehabilitacyjnego. Dziś krajobraz terapeutyczny wygląda zupełnie inaczej.
Jak podkreślała prof. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, zmiana ta jest fundamentalna nie tylko z punktu widzenia samej choroby, ale także dla całej medycyny chorób rzadkich. „Musimy sobie zdać sprawę, że w rdzeniowym zaniku mięśni naprawdę zadziało się bardzo dużo. To stała się zupełnie inna choroba niż jeszcze kilka lat temu” – mówiła.

Jeszcze niedawno jedyną możliwością było leczenie objawowe, tymczasem dziś dostępnych jest kilka strategii terapeutycznych, a od kilku lat funkcjonuje także przesiew noworodkowy, który pozwala wykryć chorobę zanim pojawią się objawy i rozpocząć terapię na bardzo wczesnym etapie. „Im szybciej zaczynamy leczyć, tym lepiej, ponieważ motoneurony bardzo szybko ulegają utracie. Badania przesiewowe noworodków pozwalają wykryć prawie wszystkie przypadki choroby i mają ogromne znaczenie dla wczesnego leczenia oraz poprawy wyników terapii” – przypominała ekspertka.

Jednocześnie rozwój terapii w SMA nie zatrzymuje się na obecnie stosowanych lekach. W badaniach klinicznych pojawiają się kolejne cząsteczki i nowe strategie terapeutyczne, w tym m.in. oligonukleotydy antysensowne o znacznie rzadszym schemacie podawania czy terapie ukierunkowane bezpośrednio na tkankę mięśniową. W praktyce może to oznaczać także zmianę sposobu prowadzenia leczenia w przyszłości. „Jeżeli pojawiają się leki podawane raz w roku, to naturalnie mogą być chętniej stosowane niż te, które wymagają podawania co cztery miesiące” – zauważyła prof. Mazurkiewicz-Bełdzińska.

Perspektywa pacjentów

Dorota Raczek, prezes Fundacji SMA, przypominała, że jeszcze kilkanaście lat temu diagnoza rdzeniowego zaniku mięśni oznaczała w praktyce brak realnej perspektywy leczenia. W jej własnej rodzinie chorobę rozpoznano w 2009 roku. Jak mówiła, córka choruje na łagodniejszą postać SMA i przez wiele lat jedyną formą wsparcia była intensywna fizjoterapia prowadzona kilka razy w tygodniu. Dopiero w 2019 roku możliwe stało się rozpoczęcie leczenia nusinersenem, co – jak podkreślała – całkowicie zmieniło sytuację pacjentów i ich rodzin.

W jej przypadku terapia przyniosła wyraźną poprawę funkcjonalną, jednak – podobnie jak u wielu innych pacjentów – z czasem pojawił się efekt stabilizacji. „Po włączeniu nusinersenu córka poprawiła wynik w skali Hammersmith o osiem punktów. Z czasem pojawił się jednak efekt plateau – stan jest stabilny, choroba się nie pogarsza, ale postęp się zatrzymał” – mówiła.

To właśnie doświadczenie stabilizacji sprawia, że środowisko pacjentów z dużą uwagą śledzi nowe możliwości terapeutyczne, w tym potencjalną zmianę dawkowania leku. Jak podkreślała Raczek, chorzy często opisują charakterystyczne pogorszenie samopoczucia w okresie poprzedzającym kolejne podanie nusinersenu. „Pacjenci często mówią o sytuacji, w której kilka tygodni przed kolejną dawką pojawia się poczucie spadku siły czy dyskomfortu. Profesjonalnie określa się to jako efekt wearing off”.

Podobne doświadczenia opisywała Pani Agnieszka, mama Radka leczonego nusinersenem od ośmiu lat. Początki terapii – jak mówiła – przyniosły zmianę, która dla rodziny była przełomowa. „Po pierwszych dawkach nastąpił szybki powrót do najlepszego stanu sprzed kilku miesięcy. Dla innych może to niewielka zmiana, dla nas był to ogromny przełom”.

Dziś stan chłopca jest stabilny, a choroba nie postępuje, jednak pod koniec okresu między kolejnymi dawkami pojawia się większa męczliwość i spadek wydolności. Radek chodzi do szkoły, spotyka się z kolegami i prowadzi aktywne życie społeczne, ale – jak opisywała jego mama – w ostatnich tygodniach przed kolejną dawką wyraźnie widać, że organizm zaczyna gorzej tolerować wysiłek.

Historie rodzin pacjentów pokazują, jak duże znaczenie mają kolejne zmiany w terapii – nawet wtedy, gdy choroba jest już ustabilizowana i nie postępuje.

Decyzja refundacyjna możliwa jeszcze w tym roku

Ostateczna decyzja o ewentualnym wprowadzeniu wyższej dawki nusinersenu do refundacji należy do Ministerstwa Zdrowia. Jak poinformowała Dorota Gołębiowska z Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji, producent leku – firma Biogen – złożył w lutym wniosek o objęcie refundacją dawki 28,5 mg.

Przedstawicielka resortu podkreśliła jednak, że zmiana dawkowania wymaga dokładnej oceny. „Zwiększone dawkowanie i zmieniony schemat podawania wymagają dokładnej analizy zarówno pod względem klinicznym, jak i kosztowym” – zaznaczyła.

Jak dodała, wniosek znajduje się obecnie na końcowym etapie negocjacyjnym. Jeśli nie pojawią się dodatkowe kwestie wymagające analizy, decyzja refundacyjna może zapaść w najbliższych miesiącach. „Możemy spodziewać się decyzji w lipcu, a najpóźniej w październiku, jeżeli pojawiłyby się dodatkowe kwestie wymagające analizy” – poinformowała Dorota Gołębiowska.

Choroba, która zmieniła swoje oblicze

Historia SMA pokazuje, jak szybko może zmieniać się medycyna chorób rzadkich, gdy postęp naukowy spotyka się z decyzjami refundacyjnymi i realnym dostępem do leczenia.

„To stała się modelowa choroba, która stanowi wzorzec dla innych schorzeń i daje ogromną nadzieję pacjentom, którzy do tej pory nie mają jeszcze dostępnych terapii” – podsumowała prof. Mazurkiewicz-Bełdzińska.

Dziś rdzeniowy zanik mięśni coraz rzadziej oznacza wyłącznie walkę o przeżycie. Coraz częściej oznacza długotrwałe leczenie, stabilizację choroby i budowanie jakości życia. Właśnie dlatego dyskusja o wyższych dawkach leków, nowych terapiach i organizacji opieki staje się kolejnym etapem tej historii – etapem, w którym medycyna próbuje nie tylko zatrzymać chorobę, ale także poprawić codzienne funkcjonowanie pacjentów.

Źródło: opracowanie redakcji Medicalpress na podstawie zapisu posiedzenia Parlamentarnego Zespołu ds. Rdzeniowego Zaniku Mięśni (SMA) oraz Parlamentarnego Zespołu ds. Chorób Rzadkich w Sejmie RP. Cytowane wypowiedzi pochodzą z wystąpień uczestników posiedzenia.

Przełom, który umożliwił powstanie terapii antysensownych (ASO), rozpoczął się od odkrycia „rozdzielonych genów” i mechanizmu splicingu RNA. Badania te, prowadzone przez późniejszych noblistów, Waltera Gilberta i Philipa Sharpa, oraz zespół naukowców, stworzyły fundament pod technologie modyfikujące splicing. To właśnie one umożliwiły prof. Adrianowi Krainerowi opracowanie mechanizmu korekcji wadliwego splicingu SMN2, co doprowadziło do powstania pierwszej terapii przyczynowej SMA i zapoczątkowało rewolucję, dzięki czemu dziś leczone są także inne choroby neurodegeneracyjne.
Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą genetyczną, wynikającą z mutacji w genie SMN1, co prowadzi do niedoboru białka SMN, niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania neuronu motorycznego. Opracowanie leku było możliwe dzięki pracom naukowców, którzy wnieśli trwały wkład w rozwój biologii molekularnej i biotechnologii. Cała historia ma początek jeszcze w latach 80. XX wieku, kiedy to Walter Gilbert otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za prace nad metodami sekwencjonowania DNA i odkrycie genu kodującego RNA, a w 1993 roku Philip Sharp otrzymał nagrodę za odkrycie „rozdzielonych genów”, czyli egzonów i intronów. 

Kolejnym przełomem było odkrycie mechanizmu splicing’u (składania) RNA i stworzenie technologii modyfikacji w celu zwiększenia produkcji pełnego białka SMN przez Adriana R. Krainera. Dzięki temu możliwe stało się opracowanie antysensownych oligonukleotydów, czyli krótkich fragmentów RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych, zmieniających wadliwy splicing.

Badacz odszyfrował mechanizm molekularny zaburzenia splicingu u pacjentów z SMA i stworzył nowy sposób jego korekcji, otwierając drogę dla ASO jako terapii nie tylko w rdzeniowym zaniku mięśni, ale też w innych chorobach neurologicznych.

Za swoje badania nad mechanizmami obróbki informacji genetycznej przez komórki oraz za zastosowanie tej wiedzy do opracowania przełomowej, pierwszej terapii stosowanej w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA) został wybrany do National Academy of Medicine (NAM). W grudniu tego roku otrzymał nagrodę Heinricha Wielanda 2025.

Jak to działa?

Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, prowadzące do stopniowego zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1, odpowiadającym za przeżycie motoneuronów, która polega na delecji eksonu 7, co prowadzi do powstania skróconego białka. Tymczasem to właśnie gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję większości, bo ok. 90% białka SMN, natomiast gen SMN2 odpowiada za produkcję ok. 10%. U osoby chorej, ze zmutowanym genem SMN1, ten gen nie produkuje białka, więc jego jedynym źródłem jest gen SMN2, ale ilość białka, jaka powstaje z genu SMN2, jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby.

Profesor Krainer zainteresował się różnicami między genami SMN1 i SMN2. Chociaż różnice były niewielkie, to głowę badacza zajmowała kwestia faktu, że gen SMN2 nie może wytwarzać tak dużej ilości funkcjonalnego białka z powodu defektu splicingu. Doszedł do wniosku, że jeśli uda się poprawić splicing SMN2, można tym zrekompensować brak SMN1.

Rozwiązanie polegało na usunięciu intronów, czyli segmentów niekodujących z cząsteczek prekursorowego mRNA (pre-mRNA), i połączeniu kodujących fragmentów, czyli eksonów, za pomocą antysensownego oligonukleotydu (ASO) w celu utworzenia dojrzałej cząsteczki mRNA.

Antysensowne oligonukleotydy (ASO) to krótkie fragmenty RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych. Ich główną funkcją jest modyfikacja ekspresji genów, wpływająca na proces odczytu informacji genetycznej. Mogą naprawiać mutacje i są bardzo swoiste, ponieważ działają tylko na konkretne zmutowane sekwencje, nie zakłócając działania prawidłowych genów.

Wiedzę tę wykorzystali Walter Gilbert oraz Philip Sharp wspólnie z Charlesem Weissmannem, Heinzem Schallerem i Kennethem Murrayem – założyciele firmy biotechnologicznej Biogen, która wdrożyła pierwszą na świecie cząsteczkę w leczeniu SMA, nusinersen.

Wprowadzenie nusinersenu uratowało życie wielu pacjentom z SMA i stanowi przełom w leczeniu choroby. Jego sukces jest wynikiem wspólnych wysiłków wielu naukowców i lekarzy.

Odkrycia naukowe i koncepcje badawcze w procesie rozwoju technologii ASO przyniosły nowy kierunek leczenia chorób uwarunkowanych genetycznie. Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA) i dystrofii Duchenne’a. Kolejnym stwardnienie zanikowe boczne (ALS) o podłożu genetycznym, związane z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1.

Skuteczność ASO

Technologia ASO wymaga podania dokanałowego, dzięki czemu możliwy jest szybki wzrost funkcjonalnego poziomu białka SMN w motoneuronach. W efekcie terapia zatrzymuje postęp neurodegeneracji i przywraca do prawidłowego funkcjonowania neurony, które jeszcze nie obumarły, a także tzw. „uśpione neurony”, dzięki czemu może dojść do przywrócenia wcześniej utraconych przez osobę chorą funkcji.

Dodatkowo, z wieloletnich obserwacji wynika, że u wielu pacjentów poprawa funkcji motorycznych nie tylko utrzymuje się na początkowym poziomie, narasta w czasie.
Wskazują na to wnioski z metaanalizy Hagenackera. Wynika z niej, że u pacjentów leczonych terapią nusinersenem dochodzi nie tylko do stabilizacji choroby, lecz także do poprawy stanu funkcjonalnego widocznego w czasie w 94% przypadków. Badanie pokazuje także, że terapia jest dobrze tolerowana: 85% pacjentów odczuwa poprawę, a 100% uzyskało stabilizację stanu. Zatrzymanie postępu choroby w schorzeniach takich jak SMA, czyli w tych, w których stan pacjenta nieuchronnie pogarsza się z czasem, jest już sukcesem. Nie mniej w przypadku tej terapii mówimy także o poprawie stanu pacjentów. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań.

Rewolucja w leczeniu SMA przeszła w ewolucję, która wciąż przynosi nowe rozwiązania.

Eksperci podkreślają, że krajobraz terapeutyczny w SMA szybko się poszerza. Jedną z opcji jest podawanie nusinersenu w wyższej dawce (28 mg), której rejestracja w Europie przez EMA oczekiwana jest w styczniu 2026 roku. Historia terapii SMA to dowód na to, że jedno fundamentalne odkrycie może odmienić los pokoleń pacjentów. Od dekodowania struktury genów przez zrozumienie mechanizmu splicingu aż po opracowanie antysensowych oligonukleotydów – każdy z tych kroków tworzył drogę do przełomu.

Dziś technologia ASO nie tylko ratuje życie osobom z SMA, lecz także otwiera kolejne rozdziały w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. To już nie rewolucja, lecz dynamiczna ewolucja, która trwa i nieustannie przynosi rozwiązania, o jakich kilkadziesiąt lat temu nie śmiano marzyć.

Więcej informacji o SMA na stronie: www.fsma.pl.

Źródło: Fundacja SMA

Biogen Inc. ogłosił dziś szczegółowe wyniki części B i C badania fazy 2/3 DEVOTE, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność badanego schematu wyższych dawek nusinersenu w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA), wykazując korzyści zarówno u osób wcześniej leczonych, jak i nieleczonych nusinersenem, z SMA o początku w okresie niemowlęcym lub późniejszym. Badany wyższy schemat dawkowania nusinersenu zakłada szybsze podanie dawek wysycających (dwie dawki 50 mg w odstępie 14 dni) oraz wyższe dawki podtrzymujące (28 mg co 4 miesiące) w porównaniu do zatwierdzonego schematu dawkowania nusinersenu. Dane, które zostaną zaprezentowane podczas kongresu World Muscle Society (WMS) 2024 (8–12 października 2024 r. w Pradze), podkreślają potencjał tego badanego schematu leczenia w wyższych dawkach, w odpowiedzi na niezaspokojone potrzeby związane z leczeniem SMA.
 „Uderzające jest to, że wyższy schemat dawkowania szybciej obniża poziom neurofilamentów, co oznacza, że szybciej spowalnia neurodegenerację. Wiemy, jak ważne jest to u osób żyjących z SMA. Z biegiem czasu widzimy dowody na korzyści płynące ze stosowania wyższych dawek nusinersenu we wszystkich fenotypach SMA” – powiedział dr Thomas Crawford, współdyrektor kliniki Muscular Dystrophy Association w Johns Hopkins Medicine. „Pomimo podawania istotnie wiekszej dawki leku, wyższy schemat dawkowania wydaje się mieć spójny profil bezpieczeństwa z zatwierdzonym schematem w dawce 12 mg.”
 
DEVOTE to trzyczęściowe badanie, do którego włączono 145 uczestników w różnym wieku i z różnymi typami SMA. Kluczowa kohorta części B (n=75) osiągnęła swój pierwszorzędowy punkt końcowy, w którym nieleczone, objawowe niemowlęta, które otrzymały wyższy schemat dawkowania, osiągnęły znacznie większą poprawę funkcji ruchowych, mierzoną za pomocą testu zaburzeń nerwowo-mięśniowych dla niemowląt Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND), w porównaniu do wstępnie określonej, dopasowanej grupy leczenia pozorowanego z badania fazy 3 ENDEAR (+15,1 vs -11,1, P<0,0001).
 
Oprócz pierwotnych porównań schematu wyższej dawki z dopasowaną grupą leczenia pozorowanego, przeprowadzono również analizy porównujące z zatwierdzonym schematem dawki 12 mg, choć nie miały one odpowiedniej mocy statystycznej do wykrycia istotnych różnic między tymi grupami. Pomimo stosunkowo niewielkiego rozmiaru badania, analizy wtórne konsekwentnie faworyzowały grupę otrzymującą wyższe dawki we wszystkich porównaniach z grupą leczenia pozorowanego i prawie we wszystkich porównaniach ze schematem 12 mg. Szczegółowe wyniki obejmują:
Przedstawiono również wstępne wyniki z części C (n=40) badania DEVOTE, w której zróżnicowana grupa uczestników w wieku 4–65 lat przeszła na wyższy schemat dawkowania (jedna dawka 50 mg, a następnie schemat podtrzymujący 28 mg) po medianie 3,9 roku stosowania zatwierdzonego schematu 12 mg. Uczestnicy doświadczyli poprawy funkcji ruchowych po przejściu na nowy schemat, ze średnim wzrostem o 1,8 punktu w skali HFMSE i 1,2 punktu w skali RULM w stosunku do wartości wyjściowej w dniu 302.
 
We wszystkich częściach badania DEVOTE wyższy schemat dawkowania był ogólnie dobrze tolerowany i wykazywał profil bezpieczeństwa podobny do zatwierdzonego schematu 12 mg. W przypadku dawki 12 mg najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. Częstość zdarzeń niepożądanych w badaniu DEVOTE była podobna we wszystkich ramionach leczenia nusinersenem. Liczba zdarzeń niepożądanych prowadzących do wycofania się z badania i zgonu wystąpiła tylko w kohorcie nieleczonej w ramach części B i wyniosła 20% (10), 24% (6) i 55% (11), odpowiednio w ramionach 50/28 mg, 12 mg i dopasowanych ramionach pozorowanych.
 
„Chociaż w ciągu ostatniej dekady zaobserwowaliśmy ogromny postęp w poprawie życia osób z SMA, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby i możemy zrobić więcej, aby zaspokoić pełen zakres potrzeb i celów w naszej społeczności” – powiedział Kenneth Hobby, prezes Cure SMA. „Wyniki badania DEVOTE są obiecujące i pokazują potencjał osiągnięcia dodatkowych, znaczących postępów, które mogą jeszcze bardziej poprawić funkcje ruchowe, co wpływa na codzienne czynności życiowe wszystkich osób żyjących z SMA.”
 
Firma Biogen planuje złożenie wniosków rejestracyjnych do organów regulacyjnych na całym świecie odnośnie schematu leczenia nusinersenem w wyższej dawce 50/28 mg. Nusinersen jest obecnie sprzedawany w ponad 71 krajach w zatwierdzonej dawce 12 mg.
 
O badaniu DEVOTE
DEVOTE było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2/3 z eskalacją dawki, zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i potencjalnej jeszcze większej skuteczności nusinersenu podawanego w wyższej dawce (50/28 mg) niż obecnie zatwierdzony schemat (12 mg) w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Do badania włączono 145 uczestników w różnym wieku i z różnymi typami SMA w około 42 ośrodkach na całym świecie. DEVOTE obejmuje niezaślepioną część mającą na celu ocenę bezpieczeństwa (część A), randomizowaną, podwójnie zaślepioną kohortę pacjentów otrzymujących leczenie, z aktywną kontrolą (część B), a następnie otwartą kohortę leczenia (część C) w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji przejścia uczestników z obecnie zatwierdzonej dawki nusinersenu na wyższą dawkę testowaną w badaniu.
 
Część B badania obejmuje kohortę pacjentów o początku choroby w wieku niemowlęcym (n=75), która jest uważana za kluczową, oraz kohorty o późniejszym początku choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym części B badania była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali CHOP-INTEND po sześciu miesiącach, zaobserwowana przy porównaniu schematu podawania nusinersenu w wyższej dawce z dopasowaną grupą kontrolną leczenia pozorowanego z badania fazy 3 ENDEAR. ENDEAR jest jednym z dwóch kluczowych badań, które stanowiły podstawę do zarejestrowania nusinersenu w dawce 12 mg.
 
Część C jest otwartym badaniem oceniającym schemat podawania leku w wyższej dawce dzieciom i dorosłym, którzy uprzednio otrzymywali leczenie w dawce 12 mg, a następnie przeszli na schemat 50/28 mg (n=40).
 
Więcej informacji na temat badania DEVOTE (NCT04089566) można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov

źródło: Biogen
Cambridge, Mass. – 15 grudnia 2023 – Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) ogłosił, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) zalecił dopuszczenie do obrotu dla leku omaweloksolon w leczeniu ataksji Friedreicha (FA) do stosowania u osób od 16 roku życia. Jeśli omaweloksolon zostanie dopuszczony do obrotu przez Komisję Europejską (KE), będzie pierwszym zatwierdzonym w Unii Europejskiej lekiem na tę rzadką, genetyczną, postępującą chorobę nerwowo-mięśniową.
Komitet CHMP opublikował pozytywną opinię dla omaweloksolonu firmy Biogen, pierwszego rozwiązania terapeutycznego umożliwiającego leczenie ataksji Friedreicha, rzadkiej choroby neurodegeneracyjnej.
–  Ataksja Friedreicha jest genetyczną, wyniszczającą i skracającą życie chorobą nerwowo-mięśniową 
– Biogen rozszerza portfolio leków w zakresie rzadkich chorób nerwowo-mięśniowych dla pacjentów, którzy dotychczas byli pozostawieni bez żadnego leczenia.

„Rekomendacja CHMP dla omaweloksolonu jest znaczącym kamieniem milowym w realizacji naszego celu, jakim jest udostępnienie pacjentom leku spowalniającego postęp ataksji Friedreicha” – powiedziała dr n. med. Priya Singhal, dyrektor ds. rozwoju w Biogen. „Jesteśmy gotowi, aby zaangażować całe doświadczenie i możliwości firmy Biogen w zakresie chorób rzadkich, aby po dopuszczeniu do obrotu leku omaweloksolon zapewnić dostęp pacjentów z ataksją Friedreicha do tej przełomowej terapii w Unii Europejskiej.”

Pozytywna opinia CHMP dla omaweloksolonu opiera się na danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa pochodzących z części 2. kontrolowanego placebo badania MOXIe.  Na koniec trwającej 48 tygodni części 2. badania MOXIe pacjenci otrzymujący omaweloksolon,  wykazywali mniejszą niesprawność fizyczną , mierzoną za pomocą zmodyfikowanej skali. oceny ataksji Friedreicha (Friedreich`s Ataxia Rating Scale, mFARS) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U pacjentów leczonych omaweloksolonem, w porównaniu z placebo, zaobserwowano również poprawę w podskalach mFARS, w tym stabilności w pozycji pionowej, poprawę koordynacji kończyn dolnych, zdolności połykania i koordynacji kończyn górnych. Dodatkowe dane potwierdzające powyższe obserwacje zostały zebrane na podstawie analizy post hoc z zastosowaniem metody PSM (z ang. Propensity Score Matching), w której pacjenci leczeni omaweloksolonem w MOXIe (część 1 i 2) osiągali po 3 latach niższy wynik w skali mFARS (mniejszą niesprawność fizyczną), w porównaniu z dostosowaną grupą kontrolną o naturalnym przebiegu choroby.

Rekomendacja CHMP dotycząca omaweloksolonu zostanie teraz poddana ocenie przez Komisję Europejską w celu wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej, a ostateczna decyzja spodziewana jest w pierwszym kwartale 2024 roku.  Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła w lutym 2023. omaweloksolon, do leczenia ataksji Friedreicha u dorosłych i młodzieży od 16 roku życia.

Informacje o omaweloksolonie
Omaweloksolon jest lekiem doustnym, podawanym raz dziennie, wskazanym w leczeniu ataksji Friedreicha (FA), do stosowania u dorosłych i młodzieży od 16 roku życia w USA. Omaweloksolon otrzymał od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) status leku sierocego, objętego programem przyspieszonego dopuszczenia do obrotu (tzw. fast track) jako rozwiązanie terapeutyczne w leczeniu rzadkiej choroby. Omaweloksolon uzyskał od Komisji Europejskiej status leku sierocego w Europie w leczeniu FA.

Informacje o ataksji Friedreicha
Ataksja Friedreicha (FA) jest rzadką, genetyczną chorobą nerwowo – mięśniową, która. skraca życie i wyniszcza organizm pacjenta. Ataksja Friedreicha jest najczęstszą postacią ataksji dziedzicznej. 2,3 Wczesne objawy FA, takie jak postępująca utrata koordynacji, osłabienie mięśni i zmęczenie, pojawiają się zwykle w dzieciństwie i mogą początkowo sugerować inne choroby. 4 Większość osób z FA będzie musiała zacząć korzystać z wózka inwalidzkiego w ciągu 10-20 lat od wystąpienia pierwszych objawów. 2 Średni, raportowany wiek zgonu pacjentów z FA wynosi zaledwie 37 lat, chociaż przy odpowiedniej i ukierunkowanej opiece osoby te mogą żyć wiele lat, korzystając z wózka inwalidzkiego. 5-7

O firmie Biogen

Założona w 1978 roku spółka Biogen jest wiodącą globalną firmą biotechnologiczną, która jest pionierem wielu przełomowych innowacji, w tym szerokiego portfolio leków stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego, pierwszego leku zatwierdzonego w celu leczenia rdzeniowego zaniku mięśni oraz opracowanych we współpracy metod leczenia zmian patologicznych powodujących chorobę Alzheimera, jak również pierwszego doustnego leku na genetyczną postać ALS, pierwszego doustnego leku na depresję poporodową i pierwszego zatwierdzonego leku na ataksję Friedreicha. Biogen rozwija szereg potencjalnych nowych terapii w dziedzinie neurologii, neuropsychiatrii, immunologii i chorób rzadkich. Biogen mocno koncentruje się na swoim celu, jakim jest służenie ludzkości poprzez naukę, przy jednoczesnym wspieraniu zdrowszego, bardziej zrównoważonego i sprawiedliwego świata.

Na naszej stronie www.biogen.com zamieszczamy informacje, które mogą być istotne dla inwestorów. Więcej informacji można znaleźć na naszych profilach w mediach społecznościowych –  Facebook , LinkedIn, X, YouTube.

Źródło informacji: NOVEL COMMUNICATION