Medicalpress
Współczesna onkologia coraz wyraźniej odchodzi od modelu leczenia opartego wyłącznie na rozpoznaniu narządowym i histologicznym. O wyborze postępowania terapeutycznego decydują dziś nie tylko lokalizacja nowotworu i jego stopień zaawansowania, ale również cechy biologiczne guza, obecność określonych zaburzeń molekularnych, profil ekspresji wybranych markerów, a w części przypadków także uwarunkowania genetyczne samego pacjenta. Jak podkreślił prof. Piotr Rutkowski, „Właściwa diagnostyka realnie ogranicza koszty leczenia i poprawia jego wyniki. Medycyna personalizowana to dziś w onkologii właściwie wszystko, ale najczęściej myślimy o niej przez pryzmat profilu molekularnego nowotworu i cech genetycznych samego pacjenta”.
To oznacza, że dyskusja o medycynie spersonalizowanej nie może ograniczać się do katalogu dostępnych leków. Jej rzeczywistym punktem wyjścia pozostaje organizacja całego procesu diagnostycznego: od pobrania i zabezpieczenia materiału, przez badanie patomorfologiczne, aż po właściwie dobraną diagnostykę immunohistochemiczną, molekularną i genetyczną. Dopiero taki ciąg postępowania pozwala mówić o leczeniu dostosowanym do biologii nowotworu i sytuacji konkretnego chorego.

Diagnostyka ma prowadzić do decyzji terapeutycznej
Jednym z podstawowych problemów pozostaje rozbieżność między formalnym zakończeniem diagnostyki a rzeczywistym przygotowaniem pacjenta do leczenia. W części ośrodków wynik patomorfologiczny ogranicza się do ustalenia ogólnego charakteru nowotworu, podczas gdy kolejne elementy niezbędne do podjęcia decyzji terapeutycznej są odkładane na później lub realizowane w innych jednostkach.

Jak podkreśliła dr hab. Monika Durzyńska, Kierownik Zakładu Patomorfologii Nowotworów Narodowego Instytutu Onkologii – PIB w Warszawie, w nowoczesnej onkologii takie podejście nie powinno mieć miejsca. „Nie istnieje coś takiego jak minimalne rozpoznanie patomorfologiczne. Rozpoznanie powinno być właściwe i kompleksowe – takie, które zawiera wszystkie informacje potrzebne lekarzowi onkologowi do podjęcia decyzji terapeutycznych”.

W wielu nowotworach diagnostyka molekularna nie jest już dodatkiem do klasycznego rozpoznania, lecz jego integralnym elementem. Oznacza to, że ocena histopatologiczna i molekularna powinna stanowić jeden proces diagnostyczny prowadzący do pełnej charakterystyki choroby.

Najbardziej problematyczne są sytuacje, w których ciężar dokończenia diagnostyki zostaje przeniesiony na pacjenta. „Zdarza się, że zamiast przekazać materiał do ośrodka referencyjnego i uzyskać pełne rozpoznanie, ciężar dalszej diagnostyki przerzucany jest na chorego. W opisie pojawia się informacja o konieczności dalszych badań w ośrodku referencyjnym, ale to pacjent musi sam szukać miejsca, w którym zostaną one wykonane” – mówiła dr hab. Durzyńska.

Jakość leczenia zaczyna się od jakości materiału
Jednym z najczęściej niedocenianych elementów medycyny spersonalizowanej pozostaje sposób pobrania, utrwalenia i przekazania materiału do badania. Tymczasem to właśnie na tym etapie zapada wiele decyzji, które przesądzają o możliwości wykonania późniejszych oznaczeń diagnostycznych.

Jak podkreśla dr hab. Durzyńska, proces diagnostyczny zaczyna się znacznie wcześniej, niż często się zakłada. „Medycyna personalizowana zaczyna się już na etapie transportu materiału do zakładu patomorfologii. To, w jaki sposób materiał zostanie zabezpieczony przez klinicystę, w jakim czasie i w jakich warunkach trafi do pracowni, warunkuje później możliwości diagnostyki patomorfologicznej i molekularnej”.

Znaczenie prawidłowego postępowania z materiałem potwierdzają również dane z praktyki laboratoriów diagnostycznych. Jak wskazywał prof. Artur Kowalik, Kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej Świętokrzyskiego Centrum Onkologii, jakość utrwalenia tkanki ma bezpośredni wpływ na możliwość wykonania badań genetycznych. „Failure rate w niektórych ośrodkach sięga od 5 do nawet 15 procent, co oznacza, że w tylu przypadkach tracimy materiał i pieniądze tylko dlatego, że proces utrwalania rozpoczął się zbyt późno albo nieprawidłowo”.

Duże znaczenie ma także organizacja pracy ośrodków diagnostycznych. Tam, gdzie patomorfologia, onkologia i diagnostyka molekularna funkcjonują w ramach jednego, zintegrowanego zakładu, łatwiej zachować ciągłość procesu diagnostycznego i skrócić czas potrzebny do uzyskania kompletu wyników. W modelu rozproszonym pojawia się więcej punktów krytycznych: dodatkowe skierowania, przekazywanie bloczków parafinowych między placówkami czy brak jednoznacznej odpowiedzialności za dokończenie diagnostyki.

Jak zauważył prof. Piotr Rutkowski, Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, szczególnie problematyczne są takie sytuacje w ośrodkach o najwyższym poziomie referencyjności. „Rozumiem sytuację ośrodków niższego poziomu referencyjności, które z założenia mogą nie mieć wszystkiego i wymagają wsparcia. Ale jeżeli mówimy o dużym szpitalu wielospecjalistycznym, o ośrodku najwyższego poziomu referencyjności, to trudno zaakceptować sytuację, w której diagnostyka nie jest doprowadzona do końca”.
Konsekwencje organizacyjnych niedoskonałości bywają bardzo konkretne. „Zdarza się, że pacjent jest wysyłany karetką tylko po to, żeby dostarczyć bloczek histopatologiczny do innego ośrodka. Proszę sobie wyobrazić, ile system na tym traci. To są rzeczy naprawdę trudne do zaakceptowania, a jednak tak wciąż funkcjonuje” – mówi prof. Rutkowski.

NGS nadal jest wykorzystywany zbyt późno lub zbyt rzadko
Wprowadzenie badań molekularnych zmieniło sposób kwalifikacji pacjentów do leczenia. W wielu nowotworach obecność określonych zaburzeń genetycznych stanowi dziś podstawę do zastosowania terapii celowanych, leczenia okołooperacyjnego lub wykluczenia niektórych metod postępowania. Mimo to praktyka kliniczna nie wszędzie nadąża za tym standardem.

W chorobach takich jak rak płuca diagnostyka jednogenowa wykonywana etapami okazuje się często niewystarczająca. Problemem bywa zarówno ograniczona ilość materiału biologicznego, jak i czas potrzebny na uzyskanie pełnego obrazu molekularnego. Sekwencyjne zlecanie kolejnych oznaczeń może wydłużać proces diagnostyczny do tego stopnia, że decyzje terapeutyczne zapadają bez pełnej informacji o profilu nowotworu.

Dlatego coraz większe znaczenie przypisuje się badaniom wielogenowym wykonywanym metodą NGS. Jak podkreśla prof. Artur Kowalik, pozwalają one jednoczasowo uzyskać szeroki obraz molekularny, co w raku płuca ma szczególne znaczenie ze względu na niewielką ilość materiału diagnostycznego. „NGS w mojej ocenie jest raczej niewykorzystywany niż nadużywany. W raku płuca pozwala wykonać szeroką diagnostykę jednoczasowo, co jest szczególnie ważne, bo materiału do badań zwykle jest niewiele”.

Zdaniem dr. Mateusza Polaczka, Kierownika III Kliniki Chorób Płuc i Onkologii, Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, problem ma również wymiar organizacyjny. W wielu ośrodkach utrwalił się model diagnostyki jednogenowej wykonywanej na miejscu, podczas gdy badania NGS postrzegane są jako bardziej złożone, często wymagające współpracy z laboratoriami zewnętrznymi. W efekcie – jak mówi – „często łatwiej jest wydać prostszy, niepełny wynik i uznać, że sprawa jest zamknięta. Tymczasem taka diagnostyka minimum jest dla pacjenta rozwiązaniem nieoptymalnym”.

Konsekwencje takiego podejścia widać w praktyce klinicznej. Zdarzają się sytuacje, w których pacjent z zaawansowaną chorobą trafia do kolejnego ośrodka z bardzo ograniczonym zakresem wykonanych badań molekularnych. „Mam w pamięci przykład sprzed kilku miesięcy – diagnostyka prowadzona w dużym ośrodku, materiał pobrany u pacjenta z chorobą rozsianą, a badanie NGS nie zostało w ogóle zlecone. Pacjent trafił do mnie z wynikiem trzech prostych czynników predykcyjnych na kartce papieru. W takiej sytuacji naprawdę można się złapać za głowę” – przyznał dr Polaczek.

Jak zwrócił uwagę prof. Kowalik, problem nie wynika z braku możliwości technicznych. Laboratoria genetyczne są w stanie wykonywać większą liczbę badań, natomiast trudności pojawiają się tam, gdzie diagnostyka jest rozproszona i brakuje współpracy z ośrodkami zdolnymi do przeprowadzenia pełnego profilowania molekularnego. Bez takiej organizacji – jak ocenia ekspert – system będzie nadal generował niepotrzebne procedury i koszty, a pacjenci nie zawsze będą otrzymywać leczenie najlepiej dopasowane do biologii choroby.

Diagnostyka somatyczna i germinalna coraz częściej się uzupełniają
Rozwój diagnostyki molekularnej sprawił, że wynik uzyskany w tkance nowotworowej coraz częściej staje się punktem wyjścia do oceny predyspozycji dziedzicznej. Dotyczy to przede wszystkim nowotworów związanych z zaburzeniami w genach BRCA, ale także części raków endometrium, prostaty czy trzustki. W takich sytuacjach badanie guza może ujawnić mutację germinalną, czyli dziedziczną zmianę genetyczną obecną we wszystkich komórkach organizmu, którą pacjent może przekazać swoim dzieciom.

Rak jajnika jest jednym z najlepiej opisanych przykładów takiego mechanizmu. Jak wskazał prof. Artur Kowalik, wynik badania molekularnego w tkance nowotworowej bywa pierwszym sygnałem, że mutacja może mieć charakter dziedziczny. „Około 18 procent kobiet z rakiem jajnika i wykrytą mutacją w tkance ma w rzeczywistości mutację dziedziczną. Dlatego jeżeli ginekolog-onkolog otrzyma taki wynik, pacjentka powinna zostać skierowana do poradni genetycznej”.

Szerokie profilowanie molekularne pozwala wykrywać także inne zespoły predyspozycji nowotworowych, m.in. zespół Lyncha, który odpowiada za część przypadków raka endometrium. W takich sytuacjach diagnostyka onkologiczna staje się jednocześnie początkiem diagnostyki rodzinnej – jej znaczenie wykracza więc poza sam proces leczenia chorego.

Barierą w wykorzystaniu tej wiedzy pozostaje jednak nie tylko dostępność poradnictwa genetycznego, ale również moment uruchomienia całej ścieżki diagnostycznej. Jak zwraca uwagę ekspert, w wielu przypadkach problemem nie są same kolejki do poradni, lecz fakt, że proces w ogóle się nie rozpoczyna – pacjent nie otrzymuje skierowania, a wynik badania molekularnego nie uruchamia dalszej diagnostyki rodzinnej.

Rak płuca najlepiej pokazuje, że diagnostyka, kwalifikacja i leczenie powinny stanowić jeden proces
Rak płuca należy do tych nowotworów, w których zależność między jakością diagnostyki a skutecznością leczenia widać szczególnie wyraźnie. Dotyczy to zarówno choroby zaawansowanej, w której profil molekularny warunkuje dobór terapii systemowej, jak i stadiów wcześniejszych, gdzie rośnie znaczenie leczenia okołooperacyjnego.

W ostatnich latach strategia leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca istotnie się zmieniła. Obok klasycznego leczenia chirurgicznego coraz większą rolę odgrywa postępowanie neoadjuwantowe i adjuwantowe, w tym schematy wykorzystujące immunoterapię oraz leczenie ukierunkowane molekularnie. W praktyce oznacza to, że decyzje terapeutyczne powinny być poprzedzone możliwie pełną diagnostyką – nie tylko histopatologiczną, ale także molekularną.

Tymczasem – jak zwraca uwagę dr hab. Tomasz Marjański z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej UCK w Gdańsku, Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego – właśnie na tym etapie pojawia się wyraźna luka między wytycznymi a codzienną praktyką. „NGS jest w mojej ocenie niewystarczająco wykorzystywany również we wczesnym raku płuca. Tymczasem właśnie w tej grupie chorych ma on ogromne znaczenie, ponieważ coraz więcej opcji terapeutycznych zależy od profilu molekularnego pacjenta”.
Dane z polskiej praktyki klinicznej pokazują, że problem dotyczy przede wszystkim etapu poprzedzającego leczenie operacyjne. Jak wskazuje ekspert, „z naszych danych typu real world evidence z Polski wynika, że przedoperacyjnie badanie NGS praktycznie nie jest wykonywane. Dotyczy to nie tylko małych ośrodków, ale również ośrodków uniwersyteckich. Pooperacyjnie zdarza się częściej, ale przedoperacyjnie wciąż pozostaje sytuacją incydentalną”.

Konsekwencje takiego podejścia są bardzo konkretne. Jeżeli profil molekularny nie jest oceniany odpowiednio wcześnie, trudno mówić o prawidłowej kwalifikacji do leczenia okołooperacyjnego. „Trudno mówić o nowoczesnym leczeniu okołooperacyjnym, na przykład o chemio-immunoterapii, jeżeli wcześniej nie oceniamy profilu molekularnego nowotworu. Bez tej diagnostyki nie jesteśmy w stanie właściwie kwalifikować pacjentów do terapii”.

Problem zaczyna się jednak jeszcze wcześniej – na etapie samego rozpoznania. „Około 30 procent pacjentów operowanych z powodu raka płuca w Polsce trafia na stół operacyjny bez wcześniejszego rozpoznania mikroskopowego. Widzimy guz w tomografii komputerowej i chory jest operowany. W takiej sytuacji trudno mówić o leczeniu okołooperacyjnym czy o bardziej zaawansowanych strategiach terapeutycznych”.

Dlatego w raku płuca szczególnego znaczenia nabiera dobrze funkcjonujące konsylium. W chorobie, w której leczenie operacyjne, systemowe i radioterapia często pozostają wobec siebie komplementarne, decyzje nie mogą być podejmowane w izolacji. „W trzecim stopniu zaawansowania konieczna jest ścisła współpraca między chirurgami a radioterapeutami. Część pacjentów, którzy trafiają do chirurga, powinna być leczona radioterapią i odwrotnie. Dlatego potrzebna jest otwarta dyskusja i wspólne wypracowanie najlepszej ścieżki dla chorego” – podkreśla dr hab. Marjański.

Biopsja płynna – między potencjałem klinicznym a brakiem finansowania
Jednym z obszarów budzących duże zainteresowanie pozostaje biopsja płynna. Jej rola bywa jednak upraszczana. Nie jest to metoda służąca rozpoznawaniu nowotworu zamiast badania tkankowego i nie może zastąpić klasycznej diagnostyki histopatologicznej. Dr Mateusz Polaczek podkreślił: „biopsja płynna nigdy nie może zastąpić rozpoznania patomorfologicznego. Wszystkie leki są zarejestrowane dla pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową, czyli taką, którą patomorfolog potwierdził w materiale tkankowym. Dopiero potem możemy myśleć o badaniach predykcyjnych i o tym, z jakiego materiału je wykonać”.

Biopsja płynna ma natomiast istotne znaczenie jako narzędzie uzupełniające. Może być przydatna w sytuacji niedostatecznej ilości materiału, braku możliwości uzyskania ponownej biopsji, oceny mechanizmów oporności lub potrzeby szybkiej weryfikacji określonych zmian molekularnych w trakcie leczenia. Szczególnie wyraźnie dotyczy to części chorych na raka płuca, ale także wybranych przypadków raka prostaty i innych nowotworów.

W polskich warunkach rzeczywistą użyteczność płynnej biopsji ogranicza przede wszystkim brak stabilnego finansowania. Prof. Artur Kowalik zwrócił uwagę, że dziś badania te wciąż funkcjonują poza uporządkowaną ścieżką rozliczeniową: „Badania wciąż są przypisane do hospitalizacji, więc zamiast zajmować się diagnostyką i leczeniem, zaczynamy zastanawiać się, jak rozliczyć badanie”.

Ten problem ma jednak wymiar szerszy i systemowy. Jak podkreśla dr n. ekon. Michał Chrobot, Prezes Polskiego Towarzystwa Koderów Medycznych, „finansowania biopsji płynnej po prostu nie ma. I to jest największy problem, niezależnie od tego, ile to badanie miałoby kosztować. Dramat polega na tym, że obejmowanie kolejnych cząsteczek refundacją nie jest zabezpieczone dostępem do właściwej diagnostyki, której te terapie wymagają”.

Największe bariery mają dziś charakter organizacyjny i systemowy
Wiele problemów związanych z personalizacją leczenia onkologicznego nie wynika z braku wiedzy medycznej ani z całkowitego braku narzędzi diagnostycznych. Źródłem trudności są częściej rozproszenie świadczeń, niejednolite standardy działania, niepełna kontrola jakości oraz zasady rozliczania, które nie wspierają spójnie zaplanowanej ścieżki diagnostyczno-terapeutycznej.

Dotyczy to m.in. momentu wykonywania badań genetycznych. W wielu nowotworach wynik takiego badania jest potrzebny jeszcze przed konsylium, ponieważ dopiero wtedy możliwe jest zaplanowanie właściwej strategii leczenia. Tymczasem – jak zaznaczył dr n. ekon. Michał Chrobot – obowiązujące zasady finansowania idą w przeciwnym kierunku. „Dzisiaj mamy sytuację taką, że badania germinalne są dostępne wyłącznie po konsylium i NFZ wyraźnie to w zmianie zarządzenia podkreślił. Nie dopuszcza, żeby badania germinalne były wykonywane w trybie ambulatoryjnego pobrania krwi przed tym etapem”.

W praktyce prowadzi to do zderzenia logiki klinicznej z logiką rozliczeń. Jak podkreśla ekspert, w wielu przypadkach trudno przeprowadzić rzetelne konsylium bez wcześniejszego wyniku badania genetycznego. Jednocześnie system finansowania premiuje wykonywanie tych badań dopiero na późniejszym etapie procesu.

Konsekwencje są bardzo konkretne. Badania wykonane przed konsylium często nie mieszczą się w pakiecie onkologicznym i nie mogą zostać rozliczone w standardowej ścieżce finansowania. „Generalnie rzecz biorąc, każde badanie genetyczne, które jest w tym kraju finansowane w leczeniu szpitalnym, wykonane przed konsylium nie będzie rozliczone w pakiecie onkologicznym” – wskazuje dr Chrobot, dodając, że w takiej sytuacji cały proces bywa sztucznie przenoszony do trybu hospitalizacji tylko po to, aby możliwe było rozliczenie świadczenia.

Problemem pozostaje również sytuacja, w której formalnie odbywa się konsylium, ale nie kończy się ono ustaleniem pełnego planu leczenia. Zamiast decyzji pacjent otrzymuje jedynie skierowanie do kolejnego ośrodka, co w praktyce rozmywa odpowiedzialność za dalsze postępowanie i osłabia sens koordynacji opieki.

Prof. Piotr Rutkowski zwócił uwagę, że w wielu przypadkach kolejność działań wciąż bywa odwrócona. „Jeżeli najpierw chory trafia na stół operacyjny, a dopiero później zaczyna się dyskusja o dalszym postępowaniu, to chyba nie jest właściwa kolejność. Wtedy konsylium w istocie staje się pseudo konsylium. W taki sposób nie powinno się planować nowoczesnego leczenia onkologicznego”.

Zdaniem eksperta problem nie wynika z braku wiedzy ani wytycznych, lecz z praktyki organizacyjnej. W wielu ośrodkach nadal nie stosuje się rozwiązań, które powinny być standardem – takich jak jednoczasowe pobranie materiału do biopsji i równoległe skierowanie go na badania molekularne. Analizy środowiska klinicznego pokazują, że robi to zaledwie kilkadziesiąt ośrodków w kraju, podczas gdy ponad sto dwadzieścia nadal tego nie praktykuje.

Jak podkreślił prof. Rutkowski, problem ma w dużej mierze charakter systemowy, ponieważ istniejące standardy nie są w praktyce egzekwowane. „Mamy jasne wytyczne i są one powszechnie dostępne. Każdy lekarz powinien je stosować, ale w praktyce nie ma żadnego mechanizmu ich egzekwowania. Nasz płatnik płaci właściwie niezależnie od tego, czy diagnostyka została wykonana prawidłowo, czy nie”.

Dlatego – jak dodał – elementarne kwestie organizacyjne powinny być traktowane jako część praw pacjenta. Pacjent wchodzący do systemu onkologicznego powinien wiedzieć, czy została mu założona karta DiLO i jaki jest wynik pracy konsylium. Jeżeli jego efektem jest jedynie odesłanie chorego do innego ośrodka, oznacza to, że proces nie spełnia swojej roli koordynacyjnej. Jak podsumowuje ekspert, dopóki system nie będzie dysponował narzędziem umożliwiającym realną kontrolę ścieżki diagnostycznej – takim jak eDiLO – trudno będzie te standardy skutecznie egzekwować.

Osobną kwestią pozostaje jakość diagnostyki patomorfologicznej i molekularnej. System akredytacji oraz powiązania finansowania z jakością przyniósł w części jednostek wymierną poprawę standardów. Dr hab. Monika Durzyńska przypomniała, że „oddzielne finansowanie JGPato spowodowało, że część jednostek diagnostyki patomorfologicznej rzeczywiście podniosła jakość diagnostyki. Dzięki temu pacjenci byli optymalnie leczeni. Natomiast w środowisku patomorfologów pojawiają się dziś obawy, że jeżeli to finansowanie się skończy, część ośrodków może stopniowo obniżać jakość diagnostyki i ograniczać zlecanie badań molekularnych”.

To nie jest tylko teoretyczna obawa. „Na dziś wiadomo, że jednostki, które podlegały akredytacji, przeszły ją pozytywnie i mogły rozliczać badania w JGPato. Łącznie 50 mln zł zostało przekazane szpitalom w związku z tą akredytacją, a badania będą mogły być rozliczane do czerwca, bo do tego momentu akredytacja jest ważna. Mam nadzieję, że dalsze rozwiązania pojawią się wcześniej niż później, bo to będzie tylko z korzyścią dla jakości diagnostyki i dla pacjentów” – dodała dr hab. Durzyńska.

Bez wzmocnienia diagnostyki trudno będzie mówić o rzeczywiście spersonalizowanym leczeniu
Personalizacja leczenia onkologicznego nie zależy wyłącznie od pojawiania się nowych leków ani od rozszerzania programów terapeutycznych. W równym stopniu zależy od tego, czy system potrafi odpowiednio wcześnie uruchomić właściwą diagnostykę, skoordynować współpracę specjalistów, zapewnić jakość badań i sfinansować procedury wtedy, gdy są one rzeczywiście potrzebne klinicznie.

W tym sensie racjonalizacja wydatków nie oznacza ograniczania diagnostyki, lecz przeciwnie – przesunięcie części środków na wcześniejszy etap postępowania. Prof. Artur Kowalik zwrócił uwagę, że obecnie proporcje są odwrócone: „wydajemy ogromne środki na leczenie, natomiast na diagnostykę wciąż przeznaczamy zbyt mało pieniędzy. Powinniśmy odwrócić tę piramidę świadczeń, bo przez ograniczenia diagnostyczne tylko część pacjentów korzysta z terapii, które teoretycznie są dostępne”.

Podobny wniosek dotyczy badań molekularnych wykonywanych na etapie rozpoznania. Jak wskazał prof. Piotr Rutkowski, bez nich trudno dziś prawidłowo zaplanować leczenie. „Badania genetyczne i molekularne wykonywane na etapie diagnostyki powinny być rozliczane bezlimitowo w ramach diagnostyki onkologicznej. Bez nich nie jesteśmy w stanie prawidłowo przeprowadzić procesu rozpoznania i zaplanować leczenia”. W jego ocenie koszty takich badań pozostają niewielkie w porównaniu z wydatkami ponoszonymi później na leczenie zaawansowanej choroby.

Szczególnego znaczenia diagnostyka molekularna nabiera u pacjentów z rzadkimi zmianami genetycznymi, u których może ona otworzyć drogę do terapii niestandardowych. W takich przypadkach kluczową rolę odgrywa mechanizm ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). W praktyce jednak procedura ta nie zawsze działa tak sprawnie, jak zakładano. Jak mówił dr Mateusz Polaczek, „RDTL nie jest rozwiązaniem idealnym, bo ma jeden bardzo kluczowy zapis, który można interpretować na dwa skrajne sposoby – że chory wyczerpał wszystkie dostępne terapie finansowane ze środków publicznych”.

Konsekwencją takiej konstrukcji przepisów bywa konieczność formalnego wykazania, że pacjent otrzymał wszystkie dostępne linie leczenia, nawet wtedy, gdy wiadomo, że nie przyniosą one realnej korzyści. W efekcie – jak wskazuje ekspert – procedura, która miała umożliwiać dostęp do najlepszej możliwej terapii, bywa wykorzystywana głównie do potwierdzania, że wyczerpano inne możliwości leczenia.

Dlatego część ośrodków decyduje się kierować chorych z rzadkimi zmianami molekularnymi do wyspecjalizowanych centrów referencyjnych, które mają większe doświadczenie w prowadzeniu takich terapii oraz w korzystaniu z procedury RDTL. W takich warunkach poszerzanie diagnostyki molekularnej może rzeczywiście przekładać się na dostęp do leczenia.

To właśnie na etapie diagnostyki rozstrzyga się dziś, czy nowoczesna onkologia będzie dla pacjenta realnym standardem postępowania, czy jedynie zbiorem możliwości istniejących w wytycznych. W tym sensie personalizacja leczenia zaczyna się nie od leku, lecz od dobrze zaprojektowanej diagnostyki.
 
 
Wypowiedzi wykorzystane w tekście pochodzą z debaty eksperckiej „Personalizacja leczenia onkologicznego. Od biomarkerów do decyzji terapeutycznych”, zorganizowanej w ramach cyklu „Onkologia – wspólna sprawa” przez redakcję Medicalpress i Polskie Towarzystwo Onkologiczne.

Nakłady na diagnostykę molekularną to zaledwie 0,5 proc. nakładów na leczenie nowotworów. Taki stan rzeczy powoduje, że chorzy, którzy mogliby zyskać zdrowotnie na zastosowaniu terapii ukierunkowanych molekularnie – nie mają do nich dostępu. Jaka jest ocena stanu molekularnej diagnostyki onkologicznej w Polsce? Odpowiadają specjaliści: prof. Tadeusz Pieńkowski, prof. Artur Kowalik i dr Andrzej Tysarowski.
Diagnostyka molekularna nazywana także genetyczną, odgrywa coraz istotniejszą rolę w polskiej onkologii, w tym – leczeniu raka piersi. Dzięki precyzyjnemu oznaczaniu mutacji i podtypu choroby, lekarze dysponują możliwością zastosowania innowacyjnych terapii celowanych.

– Diagnostyka genetyczna to obecnie obligatoryjny standard w wielu nowotworach, bez którego nie możemy liczyć na kompleksowe leczenie onkologiczne – podkreśla dr n. med. Andrzej Tysarowski, kierownik Zakładu Diagnostyki Genetycznej i Molekularnej Nowotworów Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie.  

Terapia celowana molekularnie to przyszłość leczenia nowotworów
Jak wskazuje dr. hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski, prof. CMKP, kierownik Oddziału Klinicznego Chemioterapii Radomskiego Centrum Onkologii, kierownik Kliniki Onkologii i Chorób Piersi CMKP oraz prezes Polskiego Towarzystwa Badań nad Rakiem Piersi, nawet najlepszy lek czy terapia celowana molekularnie nie dadzą efektów, jeżeli nie znajdzie się dla nich u danego pacjenta celu molekularnego. – Musimy pamiętać o tym, że warunkiem podstawowym powodzenia terapii celowanej jest wnikliwa ocena genetyczna komórek nowotworu, w tym określenie przewidywalnej podatności chorego na dane leczenie – tłumaczy.

Dr hab. n. med. Artur Kowalik, prof. UJK, kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej w Świętokrzyskim Centrum Onkologii zapytany jak badania genetyczne wpływają na podejście do nowotworu piersi i jego leczenia, odpowiada, że obecnie głównie badanie wszystkich sekwencji kodujących (całych) genów BRCA1 i BRCA2 ma największe znaczenie dla prewencji i leczenia raka piersi.

– Oba geny są bardzo istotnymi markerami dla poradnictwa genetycznego. Nosicielki patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji dziedzicznych w genach BRCA1/2 obejmuje się programem profilaktycznym zmniejszającym ryzyko rozwoju raka piersi (w tym zaplanowanie obustronnej mastektomii, zabiegu redukującego ryzyko zachorowania na raka piersi u nosicielek ww. mutacji). Dodatkowo geny te są również bardzo ważnym markerem dla zaplanowania rozległości zabiegu przez chirurgów dla pacjentki, u której wykryto raka piersi. – podkreśla prof. Kowalik, dodając, że geny to również czynniki predykcyjne dla zastosowania inhibitorów PARP, czyli nowych możliwości leczenia pacjentki z rozsianym rakiem piersi, jeżeli uprzednio wykryto u niej mutacje germinalną (dziedziczną) patogenną lub prawdopodobnie patogenną we krwi. – To badanie powinno być wykonane u każdej pacjentki z rozpoznanym rakiem piersi tuż po diagnozie a przed jakimkolwiek leczeniem – zaznacza.

Polska wydaje krocie na leczenie nowotworów, diagnostyka jednak wciąż przedstawia wiele do życzenia

– To jest zadziwiające, ponieważ bogate kraje Europy Zachodniej inwestują większe środki finansowe dla wykonywania diagnostyki genetycznej u pacjentów onkologicznych. Nawet sytuacja u naszych południowych sąsiadów, Czechów jest bardzo zbliżona do krajów Europy Zachodniej. – mówi prof. Artur Kowalik, i dodaje: – „Inwestycja w kompleksową diagnostykę po prostu się opłaca, przede wszystkim pacjentowi, ponieważ dostaje optymalne leczenie i ma większą szansę wrócić do zdrowia i być samodzielnym oraz płatnikowi, ponieważ dobra diagnostyka to racjonalizacja kosztów leczenia onkologicznego. Pamiętajmy, że miesięczny koszt leczenia z zastosowaniem terapii celowanej waha się od 10 tyś do 50 tyś miesięcznie. Natomiast koszt badania to kilkaset do kilku tysięcy złotych w zależności do złożoności wykonanego testu. Dodatkowo badanie genetyczne wykonuje się zwykle raz w trakcie przygotowania do leczenia. Decydenci są zadowoleni, że zwiększają dostęp do nowoczesnego leczenia polskim pacjentom onkologicznym, ale ostatecznie bez równoległego finansowania diagnostyki genetycznej na odpowiednim poziomie oraz zmiany możliwości refundowania badań zleconych w poradni tak naprawdę nie wszyscy mogą skorzystać z tego leczenia – podsumowuje.

W opinii prof. Kowalika na problemy dodatkowo rzutuje ciągły brak zrozumienia, że to nie jest klasyczna diagnostyka laboratoryjna jak morfologia krwi wykonywana przez diagnostów w oparciu o automaty o bardzo dużej przepustowości i względnie tania. Tłumaczy to tak:

– Diagnostyka genetyczna jest wykonywana przez genetyków mających bardzo duże doświadczenie w stosowaniu technik biologii molekularnej. To badanie wieloetapowe, z wykorzystaniem zaawansowanych metod genetycznych takich jak sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). Dodatkowo wymagane jest duże doświadczenie w analizie i interpretacji tak złożonych danych. Z powyższych powodów badanie trwa 2-3 tygodnie i kosztuje kilka tysięcy złotych.

Na tym jednak problemy się nie kończą. Dr Andrzej Tysarowski wskazuje dodatkowo na problem z dostępnością do laboratoriów wykonujących pełne zakresy badań genetycznych.
– Nie wszystkie ośrodki mają dostęp do laboratoriów. Takich specjalistycznych laboratoriów genetycznych posługujących się najnowszymi technikami biologii molekularnej, cechujących się wysoką jakością i wykwalifikowanym personelem wciąż jest w Polsce zbyt mało.” 

Przychodnie onkologiczne z większymi uprawnieniami
Obecnie to szpital wystawia skierowanie na diagnostykę molekularną. W opinii ekspertów, takie prawo powinny otrzymać także przychodnie onkologiczne. Jak jednak zauważa prof. Artur Kowalik, problemem nie jest brak możliwości zlecenia a brak możliwości zrefundowania badania mutacji we wszystkich sekwencjach kodujących w genach BRCA1 i BRCA2 wykonanego metodą NGS z krwi pobranej ambulatoryjnie (tzw. „skierowanie z poradni”).

– Ostatecznie więc nie zleca się tych badań, ponieważ każdy ośrodek trzyma dyscyplinę finansową. Dotyczy to również innych badań zlecanych z poradni. Konkludując tak, badanie zlecone z poradni powinno być refundowane – podsumowuje.

Co należałoby poprawić w diagnostyce genetycznej raka piersi

– Systemowo należałoby odblokować ograniczenia w zlecaniu badań genetycznych. Dużą barierę w rozwoju zaawansowanej diagnostyki genetycznej jest brak możliwości korzystnego finasowania badań genetycznych z materiału świeżego (krwi obwodowej) zlecanych z poziomu ambulatorium, a w przypadku ośrodków, które nie mają w swojej strukturze poradni genetycznej takie finasowanie w ogóle nie jest możliwe. Stanowi to poważny problem w dostępności badań genetycznych w nowotworach BRCA-zależnych takich jak rak piersi czy rak trzustki. Odblokowanie tej ścieżki zlecania badań genetycznych znacząco wpłynęłoby na rozwój diagnostyki genetycznej w raku piersi. – mówi dr Andrzej Tysarowski.

W opinii prof. Artura Kowalika, pierwsza kompleksowa diagnostyka (w tym genetyczna) oraz zaplanowanie leczenia oraz wykonanie złożonych operacji chirurgicznych powinna być prowadzona w ośrodkach o najwyższym stopniu referencyjności. Również w ośrodkach o najwyższym stopniu referencyjności pracują doświadczeni genetycy jest i możliwość wykonania kompleksowego badania genetycznego np. metodą NGS.
– Takie możliwości daje Krajowa Sieć Onkologiczna, która porządkuje tę pierwszą i kluczową diagnostykę genetyczną dla pacjentów onkologicznych oraz definiuje zasady współpracy z ośrodkami o niższych stopniach referencyjności. – wskazuje.  

Dr Andrzej Tysarowski zauważa jeszcze inną kwestię, jaką stanowią duże braki w specjalistycznej kadrze medycznej. – Mam tu na myśli genetyków klinicznych i specjalistów z laboratoryjnej genetyki medycznej. Przekłada się to znacząco na czas oczekiwania na wyniki badań genetycznych.

Prof. Tadeusz Pieńkowski wskazuje, że w diagnostyce wyzwaniem jest taka promocja i organizacja skriningu, by przynajmniej dwie trzecie kobiet w przedziale wiekowym 50-69 co dwa lata poddawane było badaniu mammograficznemu. – Ponadto konieczne jest poszerzenie tego typu badania dla kobiet w pozostałych grupach wiekowych. – dodaje.

Nie zapominajmy o edukacji lekarzy rodzinnych  

– Kobiety boją się raka piersi. Mit o tej chorobie przeraża bardziej niż realna prawda. Tymczasem, co należy mocno zaakcentować, diagnoza wcale nie musi być wyrokiem. Coraz skuteczniej udaje się nam leczyć pacjentki. – tłumaczy prof. Tadeusz Pieńkowski.

Specjalista zaznacza, jak istotną rolę odgrywa tutaj świadomość kobiet i ich edukacja. Niestety społeczny lęk przed rakiem wciąż jeszcze powoduje, że chore zgłaszają się zbyt późno i leczenie rozpoczyna się na etapie, gdy choroba jest już zaawansowana.

– Zatem pierwsza zasada, należy badać swoje piersi i zgłosić się do lekarza natychmiast, gdy coś wzbudzi nasz niepokój. – podkreśla prof. Pieńkowski, zaznaczając: – Rak piersi to choroba przewlekła, którą trzeba i można leczyć na każdym etapie. 

Ważna jest także świadomość samych lekarzy. W opinii dr Andrzeja Tysarowskiego, tutaj sytuacja stopniowo się poprawia.
– Wiedza w tym zakresie przedstawiana jest na licznych kongresach onkologicznych i prasie medycznej. Wynika to również z coraz większej dostępności onkologicznych programów lekowych uzależnionych od badań genetycznych”.– mówi ekspert, dodając, że wiedza na temat istotności i konieczności wykonywania badań genetycznych szybko się szerzy wśród lekarzy oraz organizacji pacjenckich, a także samych pacjentów.

– Edukacji nigdy dość. Trzeba edukować i specjalistów o podstawach genetyki oraz biologii molekularnej nowotworów. W tej chwili to wiedza niezbędna dla prawidłowej diagnostyki i leczenia pacjentów onkologicznych. – uzupełnia prof. Artur Kowalik, podkreślając: – Również a może i przede wszystkim taka edukacja nie powinna pominąć lekarzy rodzinnych. Każdy z nich powinien zadać każdemu ze swoich pacjentów dwa pytania: Czy występowały w rodzinie choroby nowotworowe? Jeżeli odpowiedź jest twierdząca to drugie pytanie powinno brzmieć następująco. W jakim wieku występowały zachorowania? Jeżeli odpowiedź jest, że w 2, 3 czy 4 dekadzie życia wtedy lekarz rodzinny powinien zachować czujność i skierować pacjentkę do poradni genetycznej, celem otrzymania porady i ewentualnego zlecenia testów genetycznych w kierunku wykrycia nosicielstwa mutacji patogennych i prawdopodobnie patogennych w genach (np. BRCA1/2) predysponujących do rozwoju chorób nowotworowych.  
 

źródło: redaktor Katarzyna Redmerska, Medicalpess
Postęp w genetyce i diagnostyce molekularnej jest ogromny, co ma bezpośredni wpływ na szeroki wachlarz możliwości terapeutycznych, nawet bardzo rzadkich typów nowotworów. Kluczem do sukcesu terapii jest realny dostęp do diagnostyki molekularnej, z czym nadal w Polsce jest spory problem – wskazywali eksperci Polskiego Towarzystwa Onkologicznego. Diagnostyka molekularna nie tylko otwiera drogę do leczenia celowanego ale też immunoterapii. Terapie ukierunkowane molekularnie spowodowały, że nowotwory wcześniej bardzo źle rokujące, obecnie często leczymy skuteczniej niż inne. Dochodzą też zupełnie nowe możliwości leczenia okołooperacyjnego.
W Polsce wąskim gardłem w procesie diagnostyczno-terapeutycznym pacjentów onkologicznych jest właśnie diagnostyka molekularna, choć teoretyczny dostęp do badań genetycznych w publicznym systemie opieki zdrowotnej jest dobry. –  Na tle wielu krajów np. Łotwa, Litwa, mamy naprawdę dobry dostęp do badań molekularnych, ale go nie wykorzystujemy. Nieoszczędzanie na diagnostyce i wykonywanie jej dobrze sprawia, że leczenie pacjenta ostatecznie kosztuje mniej i co ważniejsze jest skuteczniejsze. Niestety nadal za słabo się to przebija do świadomości. – podkreślił prof. Piotr Rutkowski, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

– Nie wykorzystujemy szans jakie nastąpiły dzięki poznaniu biologii nowotworów i rozwojowi diagnostyki genetycznej. Wydajemy gigantyczne kwoty na leczenie, a diagnostyka kuleje. Finalnie wielu pacjentów nie otrzymuje skutecznego refundowanego leczenia. – dodał prof. Tomasz Kubiatowski z Katedry Onkologii Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie.

Istotnym krokiem w usprawnieniu diagnostyki była akredytacja diagnostyki patomorfologicznej i jej wycena. – Jednak jeśli popatrzymy jak wygląda wynik patomorfologiczny z wielu ośrodków, szczególnie realizowany w outsourcingu, to często wielkość i jakość pobranych wycinków tkanki nie pozwala na wykonanie badań genetycznych, często brakuje podstawowych danych histopatologicznych. – dodał prof. Rutkowski.

Ważna jest także koordynacja ścieżki pacjenta. – Pacjent nie powinien nam znikać. Coraz więcej chirurgów jest zaangażowanych w ośrodkach, które mają wypracowane modele współpracy, we właściwą diagnostykę. U mnie wszyscy chirurdzy pracujący na poziomie ambulatorium zlecają badania molekularne w tych nowotworach gdzie jest to konieczne. W raku piersi, w Breast Cancer Unit’ach to się dzieje standardowo, ale nie dzieje się w wielu innych nowotworach, jak rak płuca, nowotwory urologiczne, ginekologiczne czy rak jelita grubego. – podkreślił prof. Rutkowski.

Brakuje przede wszystkim odpowiedniej organizacji i wpisania diagnostyki molekularnej w rutynowe procedury ośrodka medycznego. Warto pamiętać, że jeśli ośrodek medyczny ma kontrakt na pakiet onkologiczny, to może badania molekularne rozliczyć.

– Wykonanie diagnostyki molekularnej w odpowiednim czasie, w odpowiednich warunkach dla konkretnego pacjenta w obecnych czasach stało się koniecznością. – podkreśla prof. Artur Kowalik, kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej, Świętokrzyskie Centrum Onkologii.

Potwierdził to Prof. Tomasz Kubiatowski. – Czasy kiedy pacjentowi np. z rakiem płuca podaje się chemioterapię bez badań molekularnych powinny odejść do lamusa. Diagnostyka molekularna pomaga podejmować odpowiednie decyzje terapeutyczne. Jednocześnie zaznaczył – Pamiętajmy, że poszukujemy nie tylko zupełnie nowych terapii ukierunkowanych molekularnie, ale też nowych wskazań dla terapii, które dobrze znamy, w kontekście tych samych mutacji np. BRAF, EGFR, HER, występujących w różnych rodzajach nowotworów. Co ważne, badania molekularne pozwalają sprawdzić, który pacjent odniesie korzyść z leczenia i dobrać leki tak, aby bardzo precyzyjnie trafić w komórki nowotworowe.

A jest o co walczyć, gdyż dzięki wykryciu mutacji występujących w nowotworach, na przykład w czerniaku, który wcześniej był bardzo źle rokującym nowotworem, obecnie dla ponad połowy chorych mamy już skuteczne leczenie ukierunkowane molekularnie, nawet dla pacjentów z najgorszym rokowaniem (np. przy występowaniu mutacji BRAF, NRAS). – U pacjentów którzy mają czerniaka na dzień dzisiejszy mamy do dyspozycji inhibitory BRAF i  MEK, inhibitory c-KIT oraz inhibitory MEK. To bardzo ułatwia nam leczenie w tej grupie chorych, ale też wydłuża znacznie przeżycie. W większości pacjenci, którzy mają określone mutacje BRAF, to są pacjenci, którzy mają gorsze rokowanie, mają częściej przerzuty do mózgu, podwyższony poziom LDH i pogorszony stan ogólny i znalezienie mutacji BRAF i wprowadzenie inhibitorów BRAF spowodowało, że my u części tych pacjentów, którzy bardzo szybko progresowali byliśmy w stanie tę chorobę powstrzymać. – wskazywała prof. Bożena Cybulska- Stopa z Kliniki Onkologii Klinicznej, Narodowy Instytut Onkologii – PIB, Oddział w Warszawie i Krakowie, DCOPiH we Wrocławiu.

– Liczymy, że Krajowa Sieć Onkologiczna zsieciuje ośrodki, które wykonują dobrze badania i pełną diagnostykę onkologiczną. Obecnie tracimy zbyt dużo, nie wykonując diagnostyki molekularnej lub wykonując ją zbyt późno. Liczy się czas, jakość i współpraca. – mówił dr Artur Kowalik.

– W KSO pacjent będzie trafiał od razu do odpowiedniej diagnostyki, do odpowiedniego ośrodka w momencie rozpoznania procesu nowotworowego, a przede wszystkim ośrodki w KSO będą miały za zadanie zapewnić odpowiednią funkcjonalność i możliwość wykonywania badań molekularnych. Bo nie chodzi tylko o to, żeby pacjent trafił do jakiegokolwiek ośrodka, ale o to, żeby trafił do  takiego ośrodka, który ma możliwość pełnej diagnostyki. – dodał prof. Piotr Rutkowski.

Jak zapowiedział przewodniczący PTO, w tym miesiącu ma odbyć się spotkanie w ministerstwie zdrowia w celu uporządkowania tematu Lung Cancer Units, a projekt modelu kompleksowej opieki ma niedługo trafić do konsultacji społecznych. – Jako Polskie Towarzystwo Onkologiczne we współpracy z wieloma ekspertami opracowaliśmy dokument „Diagnostyka molekularna nowotworów – podejście praktyczne”, który zaraz ukaże się w Nowotwory. Journal of Oncology oraz na naszej stronie PTO. Chcemy także wydać te zalecenia w postaci folderu, gdzie po pierwsze będzie wskazane jak rozliczyć badania, do którego nowotworu jakie badania wykonać i z jakiego materiału. – podkreślił prof. Rutkowski.

Pełna relacja z debaty „Terapie ukierunkowane molekularnie – od diagnostyki do skutecznego leczenia” dostępna na:


https://www.youtube.com/live/WhevpsPnXFo?feature=share