1. Enkorafenib (w skojarzeniu z cetuksymabem) – przerzutowy rak jelita grubego z mutacją BRAF V600E

   Biologiczne uzasadnienie terapii polega na jednoczesnym zahamowaniu dwóch elementów szlaku sygnałowego – zmutowanego BRAF oraz receptora EGFR. – Dlatego leczenie polega na skojarzeniu inhibitora BRAF – enkorafenibu – z przeciwciałem anty-EGFR, czyli cetuksymabem. Drugi punkt blokowania na poziomie receptora zwiększa skuteczność terapii, a jednocześnie zapobiega reaktywacji szlaku sygnałowego na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Próby stosowania inhibitorów BRAF w monoterapii okazały się mało skuteczne, dlatego takie skojarzenie jest rozwiązaniem oczywistym z punktu widzenia biologii molekularnej. – podkreśliła prof. Barbara Radecka.

   Skuteczność tej strategii została potwierdzona w badaniu III fazy BEACON CRC, które wykazało wydłużenie przeżycia wolnego od progresji oraz poprawę przeżycia całkowitego u chorych z mutacją BRAF V600E.

   Jednocześnie – jak zwróciła uwagę prof. Radecka – dostęp do tej terapii w Polsce pozostaje ograniczony. – Obecnie leczenie to dostępne jest jedynie w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych. Zapis obligujący do jego zastosowania dopiero po wyczerpaniu innych opcji powoduje, że w praktyce oznacza to czwartą lub piątą linię leczenia. Tymczasem wielu chorych z mutacją BRAF nie dożywa tak odległych etapów terapii – część nie dociera nawet do trzeciej linii. W efekcie jest to dostęp w dużej mierze pozorny.

2. Toripalimab (z cisplatyną i gemcytabiną) – nawrotowy lub przerzutowy rak nosogardła
   

   
   Jak podkreślił prof. Andrzej Kawecki, w tej chorobie przez dekady nie obserwowano istotnego postępu terapeutycznego. – Toripalimab jest inhibitorem PD-1, czyli lekiem z grupy immunoterapii. W raku nosowej części gardła sytuacja przez wiele lat była podobna jak w drobnokomórkowym raku płuca – przez ponad trzy dekady właściwie niewiele się zmieniało. Standardem leczenia radykalnego pozostawała radiochemioterapia z cisplatyną, a w chorobie nawrotowej lub przerzutowej stosowano schematy oparte na dubletach z platynę.

   Toripalimab uzyskał już rejestrację FDA i EMA w pierwszej linii leczenia nawrotowego lub przerzutowego raka nosogardła. Dane dotyczące aktywności leku w kolejnych liniach terapii pochodzą również z badania POLARIS-02, w którym odpowiedź na leczenie obserwowano u około jednej czwartej pacjentów. – Cieszę się, że lek ten znalazł się tak wysoko w zestawieniu i mam nadzieję, że w przyszłości nie będziemy już musieli o niego zabiegać, tylko będzie dostępny w ramach programu lekowego – podsumował prof. Kawecki.

3. Lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan (¹⁷⁷Lu-PSMA-617) – przerzutowy rak prostaty (mCRPC)

   Jak podkreślił prof. Piotr Wysocki, terapia ta odpowiada na istotną lukę terapeutyczną u chorych z zaawansowanym rakiem prostaty. – Nie bez powodu ta terapia znalazła się tak wysoko w zestawieniu. Jest to niezwykle wartościowa metoda leczenia, przede wszystkim dlatego, że adresowana jest do bardzo dużej grupy chorych. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów za 2023 rok w Polsce odnotowano około sześciu tysięcy zgonów z powodu raka gruczołu krokowego. W zdecydowanej większości są to chorzy, którzy wyczerpali już wszystkie dostępne opcje leczenia systemowego. Natomiast wciąż brakuje nam terapii lutetem.

   Skuteczność tej strategii została potwierdzona w badaniu III fazy VISION, do którego kwalifikowano pacjentów z potwierdzoną w badaniu PET ekspresją PSMA w ogniskach nowotworu. – W badaniu tym porównywano terapię lutetem z najlepszym standardowym leczeniem systemowym. Takie postępowanie wiązało się z ponad piętnastokrotnym zwiększeniem odsetka obiektywnych odpowiedzi. Co trzeci chory uzyskiwał obiektywną odpowiedź na leczenie, a kontrolę choroby obserwowano u ponad 60% pacjentów. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wydłużała się około 2,5-krotnie, natomiast mediana całkowitego przeżycia zwiększała się o około cztery miesiące.

4. Durwalumab – leczenie konsolidujące w ograniczonej postaci drobnokomórkowego raka płuca (DRP) po jednoczasowej radiochemioterapii

   
   Jak podkreślił prof. Maciej Krzakowski, pojawienie się durwalumabu stanowi pierwszy istotny postęp terapeutyczny w tej populacji od wielu lat. – Jest to pierwszy element leczenia systemowego od – można powiedzieć – trzech dekad, który wnosi coś nowego u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w postaci ograniczonej. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów z rozpoznanym drobnokomórkowym rakiem płuca znajduje się w stadium choroby ograniczonej i u tych chorych stosujemy leczenie o założeniu radykalnym.

   Kluczowych danych dostarczyło badanie III fazy ADRIATIC, które wykazało istotną poprawę przeżycia całkowitego oraz czasu wolnego od progresji. Jak zwrócił uwagę prof. Maciej Krzakowski – W badaniu tym wykazano wydłużenie mediany całkowitego przeżycia do około 55 miesięcy, przy różnicy wynoszącej mniej więcej 23 miesiące w porównaniu z ramieniem kontrolnym. Oznacza to zmniejszenie ryzyka zgonu o około 27%. Jak na drobnokomórkowego raka płuca są to naprawdę bardzo silne argumenty.

5. Trastuzumab derukstekan (z pertuzumabem) – HER2-dodatni rak piersi w pierwszej linii leczenia zaawansowanego

   W leczeniu choroby przerzutowej trastuzumab derukstekan ma już dobrze ugruntowaną pozycję, a wyniki najnowszych badań wskazują na możliwość dalszej poprawy wyników leczenia w pierwszej linii. – Coraz bliżej jesteśmy momentu, w którym zaczynamy dyskutować, czy w części przypadków będziemy w stanie uzyskać bardzo długotrwałą kontrolę choroby u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi. W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii mediana czasu przeżycia przekroczyła czterdzieści miesięcy. Oznacza to, że duży odsetek kobiet może funkcjonować z chorobą przerzutową przez długi czas, pozostając w dobrej sprawności. – mówił dr Michał Jarząb.

   Wyniki te pochodzą z badania III fazy DESTINY-Breast09, w którym trastuzumab derukstekan w skojarzeniu z pertuzumabem porównano z dotychczasowym standardem pierwszej linii leczenia HER2-dodatniego raka piersi. W Polsce w pierwszej linii leczenia HER2-dodatniego raka piersi finansowany jest schemat pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, natomiast trastuzumab derukstekan pozostaje terapią stosowaną w późniejszych liniach leczenia.

6. Lazertynib + amiwantamab – niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z najczęstszymi mutacjami EGFR w pierwszej linii

   
   Dotychczas standardem leczenia pierwszej linii u chorych z najczęstszymi mutacjami EGFR – delecją w eksonie 19 lub mutacją L858R w eksonie 21 – pozostawał inhibitor trzeciej generacji ozymertynib. Jednym z głównych ograniczeń tej strategii jest jednak rozwój oporności, często związany z aktywacją szlaku sygnałowego MET. Jak wyjaśnił prof. Maciej Krzakowski – Część pacjentów otrzymujących ozymertynib doświadcza oporności na leczenie związanej z aktywacją szlaku MET. W przypadku omawianego schematu dwulekowego mówimy o przeciwciele monoklonalnym – amiwantamabie – które jest inhibitorem zarówno EGFR, jak i MET. Lazertynib jest natomiast silnym inhibitorem EGFR, który ma dodatkową zaletę w postaci dobrej penetracji do ośrodkowego układu nerwowego.

   Jak zaznaczył ekspert, wprowadzenie takiej terapii wpisuje się w szerszy trend personalizacji leczenia onkologicznego. – Cały czas mówimy o personalizacji i indywidualizacji postępowania przyczynowego w chorobach nowotworowych. Ten dwulek jest właśnie przykładem rozwiązania, które może służyć dalszej personalizacji leczenia. Chorzy z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami EGFR różnią się między sobą pod względem nasilenia objawów, dynamiki choroby czy masy nowotworu.

   Zdaniem prof. Krzakowskiego pojawienie się tej terapii zwiększa możliwości wyboru strategii leczenia w pierwszej linii. – Mając w tej chwili trzy opcje – sam ozymertynib, ozymertynib z chemioterapią oraz kombinację amiwantamabu z lazertynibem – będziemy mogli podejmować decyzje terapeutyczne na podstawie klinicznych przesłanek i stosować bardziej spersonalizowane postępowanie.

7. Durwalumab + tremelimumab (schemat STRIDE) – nieoperacyjny lub zaawansowany rak wątrobowokomórkowy (HCC)

   Jak podkreślił prof. Tomasz Kubiatowski, rak wątrobowokomórkowy w stadium zaawansowanym lub nieoperacyjnym pozostaje chorobą o bardzo ograniczonych możliwościach leczenia systemowego. – Wiemy, z jakim rokowaniem wiąże się rak wątrobowokomórkowy nieoperacyjny, zaawansowany. Opcji terapeutycznych nie ma wiele – to głównie terapie oparte na lekach antyangiogennych albo ich skojarzeniu z immunoterapią. Nie każdy chory kwalifikuje się jednak do tego typu leczenia, dlatego dobrze, żeby miał również inne możliwości terapeutyczne. 

   Jedną z takich strategii jest podwójna immunoterapia oparta na skojarzeniu durwalumabu i tremelimumabu. – Skojarzenie tych leków opiera się na bazowym podaniu przeciwciała anty-CTLA-4 i przeciwciała anty-PD-L1, czyli tremelimumabu z durwalumabem, a następnie już co cztery tygodnie podawany jest sam durwalumab. – tłumaczył ekspert. 

   Jak zaznaczył prof. Tomasz Kubiatowski, skuteczność takiego podejścia została potwierdzona w badaniu III fazy HIMALAYA. – Po pierwsze dlatego, że – jak pokazały wyniki badania HIMALAYA – zastosowanie skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem przekłada się na wydłużenie mediany całkowitego przeżycia. W stosunku do ramienia kontrolnego w tym badaniu odsetek chorych pozostających przy życiu zwiększał się niemal dwukrotnie – do około 20%, czyli praktycznie rzecz biorąc co piąty chory może osiągnąć pięcioletnie przeżycie całkowite.

8. Durwalumab z chemioterapią – rak pęcherza moczowego
   

   
   Wśród priorytetów refundacyjnych coraz mocniej wybrzmiewa potrzeba objęcia finansowaniem schematu okołooperacyjnego, który realnie poprawia wyniki leczenia chorych na raka pęcherza moczowego z naciekaniem warstwy mięśniowej (MIBC), kwalifikujących się do leczenia cisplatyną i radykalnej cystektomii. Jednym z najbardziej obiecujących podejść terapeutycznych w tej grupie chorych jest połączenie immunoterapii z chemioterapią neoadjuwantową, a następnie kontynuacja immunoterapii w leczeniu adjuwantowym po operacji.

   Strategię tę oceniano w dużym międzynarodowym badaniu III fazy NIAGARA, obejmującym ponad tysiąc pacjentów z rakiem pęcherza naciekającym mięśniówkę. – W badaniu tym pacjenci otrzymywali chemioterapię gemcytabina + cisplatyna z durwalumabem przed operacją, a następnie osiem cykli durwalumabu po operacji, w porównaniu z klasyczną chemioterapią GC – wyjaśnił prof. Jakub Kucharz.`

   Wyniki badania pokazały, że dodanie immunoterapii do chemioterapii okołooperacyjnej przekłada się na wyraźną poprawę wyników leczenia. Po dwóch latach od rozpoczęcia terapii bez oznak nawrotu pozostawało prawie 68% chorych leczonych z użyciem durwalumabu, w porównaniu z około 60% w grupie leczonej standardowo. Również odsetek pacjentów żyjących po dwóch latach był wyższy – 82% wobec 75%, a jednocześnie większy odsetek chorych osiągał całkowitą odpowiedź patologiczną. – W badaniu wykazano redukcję ryzyka zdarzeń o 32%, redukcję ryzyka zgonu o 25% oraz o około 10% wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych. Są to wyniki bardzo istotne – niejedna terapia została zarejestrowana i zrefundowana na podstawie znacznie mniej spektakularnych rezultatów. – podkreślił prof. Kucharz.

9. Enkorafenib + binimetynib – zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją BRAF V600E

   
   Jak zwrócił uwagę prof. Piotr Wysocki – W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca mutacja BRAF V600E jest zjawiskiem rzadkim, ale jej obecność wiąże się ze złym rokowaniem i zdecydowanie mniejszą skutecznością klasycznego leczenia systemowego.

   Enkorafenib jest selektywnym inhibitorem kinazy BRAF, natomiast binimetynib hamuje kinazy MEK1 i MEK2. Terapia skojarzona tych dwóch leków pozwala na skuteczniejsze zahamowanie szlaku sygnałowego MAPK i bardziej trwałą kontrolę choroby. Schemat ten jest przeznaczony dla dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E – zarówno w pierwszej linii leczenia, jak i po jednej wcześniejszej linii terapii systemowej.

   Jak podkreślił prof. Wysocki, dane z praktyki klinicznej pokazują wyraźną przewagę terapii celowanej nad klasycznym leczeniem systemowym. – Analizy danych z rzeczywistej praktyki klinicznej wskazują, że u chorych z tą mutacją odsetek odpowiedzi obiektywnych po klasycznej chemio- lub chemioimmunoterapii nie przekracza około 30%. Zastosowanie skojarzenia encorafenibu z binimetinibem zwiększa ten odsetek niemal trzykrotnie.

   Różnice widoczne są także w zakresie kontroli choroby. – W przypadku klasycznej chemioterapii dotyczy ona około połowy chorych, natomiast przy zastosowaniu terapii celowanej osiąga niemal 95% pacjentów.

10. Worasidenib – glejak II stopnia z mutacją IDH

    
    Glejaki pozostają jednym z najbardziej wymagających wyzwań współczesnej neuroonkologii. Choć w skali populacyjnej są nowotworami rzadkimi, wiążą się z wysoką śmiertelnością i ogromnym obciążeniem neurologicznym. W Polsce co roku rozpoznaje się około 1500–1700 glejaków, a liczba zgonów z powodu nowotworów ośrodkowego układu nerwowego sięga około 3000. Przez ostatnie dwie dekady postęp koncentrował się głównie na udoskonalaniu neurochirurgii, radioterapii i diagnostyki molekularnej, natomiast nowych leków o udowodnionym wpływie na przebieg choroby praktycznie nie było.

    – Worasidenib jest inhibitorem enzymów IDH1 i IDH2 stosowanym u chorych na rozlane glejaki o niskiej złośliwości z mutacją IDH. Nie ukrywam, że jego znaczenie jest duże, ponieważ jest to pierwszy lek od ponad dwudziestu lat, który wykazuje wyraźną aktywność w tej grupie guzów mózgu. W pewnym sensie jest to pierwsza nowa opcja terapeutyczna od czasu wprowadzenia temozolomidu. – powiedział prof. Andrzej Kawecki.

    Worasidenib jest doustnym inhibitorem zmutowanych enzymów IDH1 i IDH2. Mutacje te prowadzą do produkcji nieprawidłowego metabolitu – 2-hydroksyglutaranu – który zaburza różnicowanie komórek i sprzyja procesom nowotworzenia. Zahamowanie aktywności IDH ogranicza ten patologiczny szlak metaboliczny i może spowalniać progresję choroby.

    Kluczowych danych dostarczyło badanie III fazy INDIGO, obejmujące chorych z glejakiem II stopnia z mutacją IDH po leczeniu operacyjnym, którzy nie wymagali natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii. W tej populacji zastosowanie worasidenibu istotnie wydłużało czas wolny od progresji oraz opóźniało moment konieczności wdrożenia kolejnej interwencji terapeutycznej.

Wyjątkowo w tegorocznej edycji zestawienia eksperci wskazują także jedenasty priorytet refundacyjny, dotyczący leczenia pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy. Mimo dostępności skutecznej profilaktyki – badań cytologicznych i szczepień przeciwko HPV – choroba ta nadal pozostaje poważnym problemem zdrowotnym. Na świecie co roku rozpoznaje się blisko 600 tysięcy nowych przypadków, a ponad 300 tysięcy kobiet umiera z jej powodu. W zaawansowanym stadium rokowanie jest niekorzystne, a możliwości leczenia po niepowodzeniu wcześniejszej terapii są ograniczone.

Jedną z nowych opcji terapeutycznych jest tisotumab wedotyny – lek z grupy koniugatów przeciwciało–lek (ADC, antibody–drug conjugate). W tej klasie terapii przeciwciało rozpoznaje określoną cząsteczkę na powierzchni komórek nowotworowych i dostarcza bezpośrednio do komórki rakowej cytostatyk, co pozwala bardziej precyzyjnie niszczyć komórki raka przy mniejszym wpływie na zdrowe tkanki. Jak wyjaśniła dr Maryna Rubach – Jest to połączenie przeciwciała monoklonalnego z cytostatykiem z grupy inhibitorów mikrotubul, który działa na wrzeciono podziałowe komórki. Lek jest skierowany przeciwko czynnikowi tkankowemu (tissue factor), który jest często obecny na powierzchni komórek raka szyjki macicy.

Europejska Agencja Leków pod koniec stycznia 2025 r. zaleciła dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej tisotumab wedotyny do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym leczeniu systemowym. Lek uzyskał już wcześniej pełne zatwierdzenie w Stanach Zjednoczonych.

Publikacja listy TOP 10 ONKO jest wskazówką dla decydentów podejmujących decyzje refundacyjne, która uwzględnia potrzeby kliniczne i mierzalne efekty dla chorych. W praktyce TOP 10 ONKO jest jednocześnie listą terapii i warunków, bez których innowacje nie zadziałają. W większości wskazań kluczowa jest dostępność diagnostyki molekularnej i właściwej kwalifikacji chorych oraz odpowiednia infrastruktura i organizacja świadczeń (np. w medycynie nuklearnej), a w jeszcze innych – możliwość realnego wyboru między równorzędnymi opcjami terapeutycznymi przy różnych obciążeniach pacjentów.