Celem projektu jest opracowanie nowego podejścia do leczenia nowotworów – terapii, która mogłaby działać wobec różnych typów raka, a przy tym selektywnie niszczyć komórki nowotworowe bez uszkadzania zdrowych tkanek. To jedno z najważniejszych wyzwań współczesnej onkologii. Wiele dostępnych dziś metod leczenia, choć skutecznych u części pacjentów, wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi, ponieważ oddziałuje nie tylko na komórki nowotworowe, lecz także na prawidłowe komórki organizmu.

– Nowy projekt zakłada wykorzystanie mechanizmu, który ma pozwolić na bardziej precyzyjne „uderzenie” w komórki raka – wyjaśnia prof. Piotr Dzięgiel, kierownik Zakładu Histologii i Embriologii UMW. – Koncentrujemy się na białku aldolazie A, oznaczanej jako ALDOA. Jest to białko, które w wielu nowotworach występuje w zwiększonej ilości i pełni ważną funkcję w życiu komórki nowotworowej. Zespół badawczy chce wykorzystać fakt, że ALDOA bierze udział w stabilizacji cytoszkieletu, czyli wewnętrznego „rusztowania” komórki.

Cytoszkielet można porównać do konstrukcji nośnej, która utrzymuje kształt komórki, pozwala jej się przemieszczać, dzielić i reagować na otoczenie. Dla komórek nowotworowych, które intensywnie się namnażają i mają zdolność naciekania innych tkanek, taka stabilność jest szczególnie ważna. Zakłócenie tego mechanizmu może sprawić, że komórka nowotworowa traci zdolność prawidłowego funkcjonowania i obumiera.

Właśnie na tym opiera się główna idea projektu: nie chodzi o klasyczne blokowanie enzymatycznej funkcji białka, ale o zakłócenie jego innej, nieenzymatycznej roli – związanej z cytoszkieletem. Według założeń projektu taka strategia może prowadzić do selektywnej śmierci komórek nowotworowych, przy jednoczesnym ograniczeniu wpływu na zdrowe tkanki.

 

Podstawą prowadzonych prac jest cząsteczka oznaczona jako UM0112176. W badaniach wstępnych wykazano, że może ona wiązać się z ALDOA i prowadzić do destabilizacji cytoszkieletu komórek nowotworowych. Efektem tego procesu jest śmierć komórek raka. Co istotne, założeniem projektu jest uzyskanie takich związków, które będą działały możliwie skutecznie na komórki nowotworowe,
a jednocześnie będą bezpieczne dla komórek zdrowych.

Związek wyjściowy ma jednak ograniczenia, które trzeba przezwyciężyć, zanim będzie można myśleć o jego dalszym rozwoju jako potencjalnego leku. Jednym z nich jest niska rozpuszczalność, ograniczająca możliwość zastosowania klinicznego. Dlatego projekt nie polega wyłącznie na badaniu jednej cząsteczki, ale na zaprojektowaniu, syntezie i ocenie nowych pochodnych UM0112176, które będą miały lepsze właściwości.

W ramach zaplanowanych prac naukowcy chcą otrzymać co najmniej 10 nowych pochodnych tej cząsteczki. Następnie spośród nich zostaną wybrane związki o najlepszych właściwościach przeciwnowotworowych. Kolejny etap obejmie ocenę ich zachowania w organizmie, biodostępności, toksyczności i stabilności. Ostatecznym celem jest uzyskanie co najmniej trzech zoptymalizowanych kandydatów na leki, gotowych do dalszych badań przedklinicznych i przygotowania do wczesnych badań klinicznych.

– Projekt będzie koncentrował się przede wszystkim na nowotworach o dużym znaczeniu klinicznym: raku płuca, raku trzustki i raku piersi. To choroby, w których mimo postępu medycyny nadal istnieje ogromna potrzeba nowych terapii spersonalizowanych – tłumaczy prof. Piotr Dzięgiel. – Szczególnie takich, które mogłyby działać skutecznie u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą lub
w przypadkach oporności na dotychczasowe leczenie.

Ważną częścią projektu będą również prace nad formulacjami liposomalnymi. Liposomy można w uproszczeniu opisać jako bardzo małe nośniki, które pomagają dostarczyć substancję czynną tam, gdzie jest potrzebna. Dzięki nim możliwe jest poprawienie rozpuszczalności leku, zwiększenie jego trwałości w organizmie i ograniczenie niepożądanych efektów ogólnoustrojowych. W przypadku projektowanej terapii takie rozwiązanie może mieć kluczowe znaczenie dla dalszego ulepszania cząsteczek terapeutycznych.

Zespół naukowców zakłada, że dzięki połączeniu nowych pochodnych UM0112176 z odpowiednio dobranymi nośnikami liposomalnymi uda się uzyskać formuły o większej skuteczności i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa. Badacze będą sprawdzać zarówno formy wolne związków, jak i formy zamknięte w liposomach, porównując ich aktywność przeciwnowotworową, toksyczność i zdolność utrzymywania się w organizmie.

Istotną cechą projektu jest jego translacyjny charakter. Oznacza to, że badania nie kończą się na poziomie podstawowego odkrycia naukowego, ale mają prowadzić do rozwiązania, które w przyszłości może być rozwijane jako realna terapia dla pacjentów. Projekt łączy zatem kilka obszarów: biologię nowotworów, chemię leków, farmakologię, technologie formulacji oraz ocenę potencjału klinicznego i komercjalizacyjnego.

Taki zakres prac wymaga współpracy specjalistów z różnych dziedzin. Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu odpowiada za kliniczny i biomedyczny wymiar projektu, natomiast partnerzy konsorcjum wnoszą kompetencje w zakresie chemii, biologii molekularnej, farmakologii, technologii nośników i analiz niezbędnych do dalszego rozwoju kandydatów na leki. Dzięki temu projekt ma obejmować cały łańcuch prac – od zaprojektowania nowych związków, przez badania ich działania, aż po wybór najlepszych kandydatów do kolejnych etapów rozwoju.

Zgodnie z założeniami proponowany mechanizm działania jest nowy w skali światowej i dotąd nie był wykorzystywany w onkologii. Jeśli wyniki projektu potwierdzą przyjęte hipotezy, może on otworzyć drogę do nowej klasy terapii przeciwnowotworowych. Byłyby one ukierunkowane nie na pojedynczą mutację czy jeden rodzaj nowotworu, lecz na bardziej uniwersalną słabość komórek raka – ich zależność od stabilizacji cytoszkieletu przez ALDOA.

– To szczególnie ważne, ponieważ nowotwory są bardzo zróżnicowane – dodaje kierownik projektu.

– Terapia skuteczna tylko wobec jednego, wąskiego mechanizmu biologicznego nie zawsze sprawdza się u szerokiej grupy pacjentów. Proponowane podejście może mieć potencjalnie szersze zastosowanie, ponieważ nadmierna obecność ALDOA obserwowana jest w wielu typach nowotworów. Właśnie dlatego projekt określany jest jako praca nad terapią szerokozakresową.

Znaczenie projektu wykracza poza sam aspekt naukowy. Nowotwory pozostają jedną z najczęstszych przyczyn zgonów na świecie, a koszty ich leczenia stale rosną. Nowoczesne terapie onkologiczne, choć przełomowe, bywają bardzo drogie i nie zawsze dostępne dla wszystkich pacjentów. Autorzy projektu wskazują, że opracowanie skutecznej i mniej kosztownej terapii mogłoby w przyszłości przynieść korzyści nie tylko kliniczne, lecz także społeczne i ekonomiczne – zmniejszając liczbę hospitalizacji, poprawiając jakość życia chorych i zwiększając szanse na powrót do normalnego funkcjonowania.

Projekt, którego liderem jest Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, to przykład badań łączących ambitną naukę z jasno określonym celem praktycznym. Punktem wyjścia jest nowe spojrzenie na biologię komórki nowotworowej, ale celem końcowym – stworzenie podstaw do terapii, która w przyszłości mogłaby zostać rozwinięta z myślą o pacjentach.

Partnerami UMW w projekcie „Broad-spectrum anticancer therapy based on molecules selectively destabilizing the cytoskeleton of cancer cells” są: Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu, Uniwersytet Wrocławski oraz Politechnika Wrocławska. Kwota dofinansowania wynosi 11 874 499 zł, a realizacja projektu została zaplanowana na trzy lata.

W przygotowaniu wniosku wsparcia udzielili: Sekcja Pozyskiwania Projektów Centrum Zarządzania Projektami oraz pracownicy Centrum Transferu Technologii UMW.

Źródło: inf pras

Nowe wyniki badania opublikowanego w prestiżowym czasopiśmie The New England Journal of Medicine sugerują jednak, że sytuacja ta może zacząć się zmieniać. Badacze przedstawili dane dotyczące eksperymentalnego leku daraxonrasib (RMC-6236) – doustnego inhibitora RAS(ON), który wykazał aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki z mutacjami RAS.

Dlaczego rak trzustki jest tak trudny do leczenia?

Rak przewodowy trzustki (PDAC – pancreatic ductal adenocarcinoma) odpowiada za ponad 90 proc. wszystkich nowotworów trzustki. To nowotwór o bardzo agresywnym przebiegu, który przez długi czas może nie dawać charakterystycznych objawów. W efekcie wielu pacjentów trafia do lekarza dopiero wtedy, gdy choroba jest już miejscowo zaawansowana lub daje przerzuty.

Choć w ostatnich latach pojawiły się nowe schematy chemioterapii, skuteczność leczenia nadal pozostaje ograniczona. Autorzy publikacji przypominają, że na leczenie pierwszej linii odpowiada jedynie około jedna trzecia pacjentów, natomiast po progresji choroby odsetek odpowiedzi na chemioterapię drugiej linii spada poniżej 10 proc. Mediana przeżycia takich chorych wynosi zwykle zaledwie kilka miesięcy.

Jednocześnie rak trzustki ma jedną bardzo charakterystyczną cechę biologiczną – ponad 90 proc. guzów zawiera mutacje w genach z rodziny RAS, przede wszystkim KRAS. To właśnie dlatego od lat poszukiwano terapii, które mogłyby skutecznie blokować ten mechanizm napędzający rozwój nowotworu.

Problem z białkiem RAS

Mutacje RAS należą do najczęstszych zmian genetycznych w nowotworach. Przez dekady uznawano jednak białko RAS za praktycznie „niedostępne” dla terapii celowanych. Dopiero w ostatnich latach zaczęły pojawiać się pierwsze leki ukierunkowane na wybrane mutacje KRAS.

Większość dostępnych obecnie inhibitorów działa jednak głównie na mutację KRAS G12C, która stosunkowo często występuje np. w raku płuca, ale jest rzadka w raku trzustki. Dodatkowym problemem jest fakt, że wiele dotychczasowych leków oddziałuje na białko RAS w jego nieaktywnej („off”) formie, podczas gdy w raku trzustki szlak KRAS często pozostaje aktywny.

Daraxonrasib został zaprojektowany inaczej. Jest inhibitorem określanym jako RAS(ON) multiselective inhibitor, co oznacza, że może blokować aktywne formy białka RAS i jednocześnie działać wobec różnych wariantów mutacji. To potencjalnie bardzo istotne, ponieważ mutacje KRAS w raku trzustki są zróżnicowane.

Co pokazano w badaniu?

W opublikowanym badaniu fazy 1/2 oceniano bezpieczeństwo i aktywność daraxonrasibu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z mutacjami RAS. W analizie dotyczącej raka trzustki uwzględniono 168 wcześniej leczonych pacjentów z RAS-zmutowanym PDAC.

Lek podawano doustnie raz dziennie w dawkach od 10 do 400 mg. Dawka 300 mg została wybrana jako rekomendowana do dalszych badań fazy 3.

Najbardziej obiecujące wyniki dotyczyły pacjentów leczonych w drugiej linii terapii.

W grupie 26 pacjentów z mutacjami RAS G12, którzy otrzymywali daraxonrasib w dawce 300 mg, obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskano u 35 proc. chorych. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 8,2 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji – 8,5 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia – 13,1 miesiąca.

W szerszej grupie 38 pacjentów z mutacjami RAS G12, G13 lub Q61 odsetek odpowiedzi wyniósł 29 proc., a mediana całkowitego przeżycia osiągnęła 15,6 miesiąca.

To wyniki wyraźnie lepsze od historycznych rezultatów obserwowanych przy standardowej chemioterapii drugiej linii.

„Zaobserwowaliśmy szybkie i trwałe odpowiedzi na leczenie, a profil bezpieczeństwa wspiera dalszą ocenę daraxonrasibu” – podkreślał dr David Hong z MD Anderson Cancer Center (tłum. red.).

Skuteczność kosztem działań niepożądanych?

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa terapii. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u większości pacjentów, choć cięższe powikłania obserwowano znacznie rzadziej.

Objawy dowolnego stopnia zgłoszono u 96 proc. chorych, natomiast działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u około 30 proc. pacjentów. Najczęściej obserwowano wysypkę, biegunkę, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła (stomatitis/mucositis), wymioty oraz zmęczenie.

Połowa pacjentów leczonych dawką 300 mg wymagała modyfikacji dawkowania, ale – co istotne – nie odnotowano konieczności trwałego przerwania terapii z powodu toksyczności.

Autorzy zwracają uwagę, że również standardowa chemioterapia drugiej linii wiąże się z istotnym obciążeniem dla pacjentów, dlatego profil bezpieczeństwa daraxonrasibu uznano za możliwy do opanowania.

Trwają dalsze badania

Wcześniejsze dane z tego programu badawczego, prezentowane podczas ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025, doprowadziły już do przyznania daraxonrasibowi statusu leku sierocego przez U.S. Food and Drug Administration.

Obecnie trwa badanie fazy 3 RASolute, które ma ocenić skuteczność terapii w większej grupie pacjentów.

Choć wyniki nadal wymagają potwierdzenia w randomizowanych badaniach, publikacja wzbudziła duże zainteresowanie środowiska onkologicznego. Rak trzustki od lat pozostaje nowotworem, w którym postęp terapeutyczny był wyjątkowo ograniczony, dlatego każda terapia pokazująca możliwość poprawy przeżycia budzi szczególne nadzieje.

Warto podkreślić, że daraxonrasib nadal pozostaje terapią eksperymentalną. Lek nie został jeszcze dopuszczony do obrotu ani w Stanach Zjednoczonych, ani w Unii Europejskiej. Nie wydano również decyzji Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczącej jego rejestracji, a terapia pozostaje obecnie na etapie badań klinicznych.

 

Przykładem takiego postępu jest operacja przeprowadzona w Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym w Białymstoku. U 61-letniego pacjenta z zaawansowanym rakiem głowy trzustki wykonano skomplikowany, wielogodzinny zabieg chirurgiczny, który pozwolił nie tylko usunąć nowotwór, lecz także zachować ważne narządy i stworzyć możliwość dalszego leczenia onkologicznego.

Od bólu brzucha do diagnozy

Historia pacjenta zaczęła się od objawów, które początkowo wydawały się niegroźne. Pan Jan, mieszkaniec jednej z podbiałostockich miejscowości, kilka tygodni wcześniej zaczął odczuwać silne bóle brzucha. Początkowo wiązał je z niestrawnością lub ciężkostrawnym posiłkiem, jednak z czasem dolegliwości zaczęły się nasilać. „Ból był bardzo silny, skurczowy. Pojawiał się raz, drugi. Za trzecim razem był tak intensywny, że całą noc nie spałem” – wspomina pacjent.

Wkrótce pojawił się kolejny objaw – żółtaczka. Badania diagnostyczne wykazały obecność dużego guza w obrębie głowy trzustki, który uciskał drogi żółciowe. Nowotwór był już zaawansowany i naciekał struktury naczyniowe jamy brzusznej, w tym spływ żyły wrotnej. Jeszcze niedawno taki stopień zaawansowania choroby oznaczałby brak możliwości leczenia operacyjnego.

Operacja na granicy możliwości chirurgii

Zabieg przeprowadził dr Aleksander Tarasik wraz z zespołem I Kliniki Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Endokrynologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku. Jednym z największych wyzwań podczas operacji było zaangażowanie naczyń krwionośnych odpowiadających za dopływ krwi do wątroby.

Jak wyjaśnia chirurg, „trudność polegała na tym, że zamknięcie tego układu żylnego bez odtworzenia przepływu skutkowałoby zaburzeniem dopływu krwi do wątroby i jej niewydolnością. Każdy etap operacji wymagał dużej precyzji”. W przypadku pozostawienia guza bez leczenia operacyjnego możliwe byłoby jedynie leczenie systemowe o charakterze paliatywnym.

Rak trzustki bardzo często wiąże się także z wyjątkowo silnymi dolegliwościami bólowymi. „To są bardzo ciężkie dolegliwości. Wielu pacjentów mimo zaawansowanego leczenia przeciwbólowego nadal cierpi” – podkreśla dr Tarasik.

Rekonstrukcja naczyń i zachowanie narządów

Operacje nowotworów głowy trzustki należą do najbardziej wymagających zabiegów w chirurgii onkologicznej. W tej okolicy przebiega wiele kluczowych naczyń krwionośnych odpowiedzialnych za dopływ krwi do wątroby i jelit. W wielu przypadkach nie można ich po prostu zamknąć – konieczna jest ich rekonstrukcja.

W białostockim ośrodku, dzięki współpracy z zespołem chirurgii naczyniowej oraz odpowiedniemu zapleczu technicznemu, możliwe było przeprowadzenie radykalnego zabiegu obejmującego rozległą resekcję guza wraz z fragmentami nacieczonych przez nowotwór naczyń żylnych. Kluczowym elementem operacji była rekonstrukcja układu wrotnego, która pozwoliła zachować prawidłowy przepływ krwi do wątroby.

Równie istotnym etapem zabiegu było odtworzenie odpływu żylnego ze śledziony i pozostałej części trzustki. W tym celu chirurdzy wykonali zespolenie żyły śledzionowej z żyłą nerkową, dzięki czemu udało się uniknąć konieczności usunięcia tych narządów. Jak podkreśla dr Tarasik, „to technika, z którą mieliśmy okazję zapoznać się podczas szkoleń międzynarodowych i staramy się przenosić te doświadczenia do naszej praktyki”.

Takie rozwiązanie stosowane jest stosunkowo rzadko i przede wszystkim w wyspecjalizowanych ośrodkach chirurgii onkologicznej. „Pozwala ograniczyć powikłania, poprawić jakość życia pacjenta, zmniejszyć ryzyko zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy, oraz umożliwia zachowanie śledziony” – wyjaśnia chirurg.

Dziesięć godzin operacji i szansa na dalsze leczenie

Cała operacja trwała niemal dziesięć godzin. Radykalne usunięcie guza daje pacjentowi możliwość dalszego leczenia onkologicznego i poprawia rokowanie. Jak podkreśla dr Tarasik, oprócz samego efektu chirurgicznego ważny jest także wymiar psychologiczny takiego leczenia: „oprócz najważniejszego aspektu, jakim jest usunięcie nowotworu, tego typu zabiegi dają pacjentowi również dużą ulgę psychiczną i szansę na dalsze życie”.

Pacjent opuścił szpital 3 kwietnia. Jak sam przyznaje, jego stan stopniowo się poprawia. „Nic mnie nie boli, tylko szwy trochę ciągną i jestem jeszcze osłabiony” – mówi pan Jan.

Postęp chirurgii daje nowe możliwości

Choć rak trzustki wciąż pozostaje jednym z najtrudniejszych nowotworów do leczenia, rozwój chirurgii onkologicznej sprawia, że granice operacyjności systematycznie się przesuwają. Coraz więcej pacjentów z zaawansowanymi guzami, które jeszcze niedawno były uznawane za nieoperacyjne, może dziś otrzymać szansę na leczenie radykalne.

Takie operacje wymagają jednak nie tylko wysokich kompetencji chirurgicznych, lecz także odpowiedniego zaplecza technicznego i współpracy wielu specjalistów. Wyspecjalizowane ośrodki akademickie, takie jak Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku, odgrywają w tym procesie kluczową rolę – to właśnie tam możliwe jest wprowadzanie nowych technik i przenoszenie doświadczeń zdobytych w międzynarodowych ośrodkach do codziennej praktyki klinicznej.