Pierwotna hiperoksaluria (PH) to genetycznie uwarunkowana, ultra-rzadka choroba metaboliczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Prawdopodobnie jest mocno niedodiagnozowana, stąd w oficjalnych statystykach występuje ultra rzadko. Wyróżniamy trzy typy pierwotnej hiperoksalurii, a jej istotą jest defekt genu kodującego enzym obecny w hepatocytach, czyli komórkach wątroby, kluczowy w przemianach metabolicznych szczawianów. W wyniku tego defektu dochodzi do nadprodukcji szczawianów, które organizm próbuje usuwać przez nerki. Skutkiem tego jest hiperoksaluria, czyli nadmierne wydalanie szczawianów z moczem. Początkowo choroba dotyczy głównie nerek, ale w zaawansowanych stadiach staje się chorobą ogólnoustrojową. Gdy pogarsza się funkcja nerek i spada przesączanie kłębuszkowe, nerki nie są w stanie usuwać szczawianów z organizmu, które zaczynają odkładać się w wielu narządach i tkankach. Rozwija się oksaloza, czyli układowa szczawianica. Najczęściej zajęte są:

• kości i stawy – co objawia się silnymi bólami kostno-stawowymi,
• układ sercowo-naczyniowy – co prowadzi do zwapnień naczyń, ich sztywności, kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca i niewydolności krążenia,
• układ nerwowy – co powoduje polineuropatię i zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w mózgu,
• narząd wzroku – odkładanie kryształów w rogówce i siatkówce prowadzi do zaburzeń widzenia,
• skóra – co objawia się uporczywym świądem.

Kto jest narażony na zachorowanie i jakie objawy powinny zaniepokoić lekarza pierwszego kontaktu?

Znany około 200 różnych mutacji w genie AGXT, które odpowiadają za najczęstszą i jednocześnie najcięższą postać pierwotnej hiperoksalurii, czyli za typ 1. Niektóre z tych mutacji dają o sobie znać już w dzieciństwie, inne mogą ujawnić się dopiero w wieku dorosłym. Zachorować można zatem w każdym wieku. Najważniejszym sygnałem ostrzegawczym jest nawracająca kamica nerkowa, zwłaszcza występująca u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych poniżej 25. roku życia, a także występująca w połączeniu z nefrokalcynozą lub postępującą niewydolnością nerek o niejasnej etiologii.

Jak wygląda diagnostyka i gdzie w Polsce są największe problemy?

Podstawowym badaniem jest określenie dobowego wydalania szczawianów z moczem oraz oznaczenie stężenia szczawianów w osoczu. Niezwykle ważna jest także pełna diagnostyka metaboliczna kamicy – z oceną również innych substratów i z analizą składu chemicznego kamieni nerkowych. Jeżeli stwierdzamy podwyższone wydalanie szczawianów, pacjent powinien bezwzględnie zostać skierowany na badania genetyczne. I tu pojawia się problem, bo niestety w Polsce diagnostyka genetyczna kamicy jest bardzo rzadko wykonywana, zwłaszcza u dorosłych.

Jakie mogą być konsekwencje braku rozpoznania?

Mieliśmy pacjentkę, u której nie rozpoznano pierwotnej hipeoksalurii i wykonano przeszczep nerki. Początkowo wszystko wyglądało dobrze, ale już w 14. dobie po transplantacji doszło do gwałtownego pogorszenia funkcji nerki. W takiej sytuacji zawsze wykonujemy biopsję, aby wykluczyć odrzucenie przeszczepu nowego narządu. I właśnie w biopsji stwierdziliśmy masywne odkładanie kryształów szczawianu wapnia w kanalikach nerkowych przeszczepionej nerki. To pokazuje, jak szybko może dojść do uszkodzenia przeszczepionej nerki, jeśli nie rozpoznamy pierwotnej hiperoksalurii przed wykonaniem transplantacji. Taka pacjentka nie powinna być kwalifikowana wyłącznie do przeszczepu nerki, lecz do jednoczasowego przeszczepu wątroby i nerki, ponieważ to wątroba jest źródłem nadprodukcji szczawianów.

Jakie są metody leczenia pierwotnej hiperoksalurii?

U pacjentów z PH konieczna jest bardzo wysoka podaż płynów, równomiernie rozłożona w ciągu doby i odpowiednia niskoszczawianowa dieta. U niektórych chorych, z określonymi mutacjami, skuteczna jest terapia pirydoksyną (witaminą B6). Stosujemy też leczenie zabiegowe kamicy metodami małoinwazyjnymi. W zaawansowanej chorobie nerek pacjent powinien być wcześnie kwalifikowany do leczenia nerkozastępczego, już w stadium 4. Hemodializa pozwala częściowo usuwać szczawiany, ale musi być prowadzona znacznie częściej, a sesje dializacyjne powinno być dłuższe niż standardowo.

Jakie znaczenie mają zaproponowane przez Ministerstwo Zdrowia zmiany w programie lekowym?

Proponowane zmiany są niezwykle istotne. Po pierwsze, umożliwiają leczenie pacjentów z pierwotną hiperoksalurią we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek, a nie tylko do stadium 3. To bardzo ważne, bo dzięki temu będziemy mogli leczyć również pacjentów w stadiach 4 i 5 przewlekłej choroby nerek, czyli tych najbardziej zagrożonych ciężkimi powikłaniami wielonarządowymi, które często decydują o jakości i długości życia pacjentów. Po drugie, zmiany otwierają drogę do leczenia pacjentów po przeszczepie nerki, czyli takich jak nasza chora – dotychczas było tak, że przebyty przeszczep nerki był kryterium wykluczającym z programu lekowego. Trzecia zaproponowana zmiana umożliwia natomiast leczenie pacjentek w ciąży – jeśli lekarz prowadzący, a w zasadzie cały zespół terapeutyczny, podejmie taką decyzję.

Czy pacjenci z pierwotną hiperoksalurią wymagają opieki wielospecjalistycznej?

Zdecydowanie tak. Pierwotna hiperoksaluria to choroba przewlekła i wieloukładowa. Dlatego pacjenci powinni być pod opieką nefrologa i hepatologa, a także dietetyka oraz często również psychologa. Bo dieta niskoszczawianowa, edukacja i wsparcie psychiczne są integralną częścią leczenia. Ponadto w zależności od objawów w skład zespołu powinni wchodzić m.in. kardiolog, neurolog, reumatolog, dermatolog czy okulista.

Co należałoby zmienić systemowo, aby poprawić wykrywalność pierwotnej hiperoksalurii i sytuację pacjentów?

Przede wszystkim należy wzmocnić edukację lekarzy na temat tej choroby, i to nie tylko lekarzy pierwszego kontaktu, ale też urologów (do których najczęściej trafiają pacjenci z PH), kardiologów, neurologów, czy endokrynologów. Bardzo ważne jest opracowanie i wdrożenie algorytmów diagnostyki i leczenia kamicy nerkowej, w których w standardzie będą dla określonych grup pacjentów badania genetyczne i analiza składu chemicznego kamieni nerkowych. Konieczny jest także screening w kierunku pierwotnej hiperoksalurii (ale również innych chorób, jak np. mikroangiopatia zakrzepowa czy choroba Fabry’ego) wśród pacjentów z niewyjaśnioną przyczyną niewydolności nerek, znajdujących się na krajowej liście oczekujących na przeszczep tego narządu. Tacy pacjenci powinni być oznaczeni czerwonym wykrzyknikiem i powinny podlegać pogłębionej diagnostyce, zanim wykona się u nich transplantację. Dzięki tym działaniom moglibyśmy znacząco poprawić wykrywalność pierwotnej hiperoksalurii i wdrażać leczenie przyczynowe wtedy, gdy przynosi ono największe korzyści.

Źródło: Komunikat Prasowy

Pierwotna hiperoksaluria jest genetycznie uwarunkowaną chorobą metaboliczną. Nie jest to choroba jednorodna i może być spowodowana różnymi zaburzeniami metabolizmu wątrobowego. Z tego względu wyróżnia się jej trzy typy. Wspólnym mianownikiem wszystkich tych postaci jest zaburzenie w metabolizmie kwasu szczawiowego, wynikające z defektów enzymatycznych. W konsekwencji dochodzi do nadprodukcji szczawianów w formie biologicznie aktywnej.

Najczęstszą postacią, stanowiącą około 80% wszystkich przypadków, jest pierwotna hiperoksaluria typu I. Poszczególne typy różnią się tym, że w każdym przypadku za chorobę odpowiada inny defekt enzymatyczny. Choć obraz kliniczny na pewnym etapie może być podobny, konsekwencje dla pacjenta oraz rokowanie istotnie się różnią. Najcięższy przebieg i najbardziej niekorzystne rokowanie dotyczy właśnie tego najczęstszego typu I.

Można powiedzieć, że pierwotne hiperoksalurie są w istocie chorobami wątroby, ponieważ to w komórkach wątroby dochodzi do zaburzeń enzymatycznych odpowiedzialnych za nadprodukcję szczawianów. Paradoksalnie jednak sama wątroba zazwyczaj nie ulega istotnemu uszkodzeniu, a najpoważniejsze konsekwencje dotyczą nerek. Szczawiany są fizjologicznie wydalane z moczem, więc ich nadmiar uszkadza nerki. W sytuacji endogennej nadprodukcji szczawianów oraz postępującej utraty funkcji nerek dochodzi do ich kumulacji i odkładania się w wielu narządach i tkankach – przede wszystkim w kościach, stawach, skórze, układzie sercowo-naczyniowym, narządzie wzroku, szpiku kostnym oraz w układzie nerwowym. Skutkiem tego są ciężkie, wielonarządowe powikłania, które w zaawansowanych przypadkach mogą być śmiertelne. Również sama niewydolność nerek, jeśli nie zostanie wdrożone leczenie nerkozastępcze, stanowi bezpośrednie zagrożenie życia.

Dlaczego pierwotna hiperoksaluria jest tak trudna do rozpoznania?

Pierwotna hiperoksaluria należy do chorób ultrarzadkich. Częstość występowania najczęstszego typu I w krajach europejskich szacuje się na 1–3 przypadki na milion mieszkańców. W niektórych regionach świata, takich jak obszar basenu Morza Śródziemnego choroba występuje nieco częściej. W Polsce natomiast liczba rozpoznanych pacjentów jest bardzo mała – w ciągu ostatnich trzech dekad zidentyfikowano nieco ponad 20 przypadków.

Można oczywiście przypuszczać, że częstość występowania tej choroby jest istotnie niedoszacowana, co wynika z jej rzadkości oraz trudności diagnostycznych. Początkowe objawy są nieswoiste i najczęściej manifestują się jako kamica moczowa, która jest chorobą bardzo częstą, dotyczącą około 15% populacji ogólnej.

Jakie objawy powinny zatem zaniepokoić?

We wszystkich typach pierwotnej hiperoksalurii pierwszym objawem klinicznym jest najczęściej kamica moczowa lub nefrokalcynoza, czyli odkładanie się soli szczawianowo-wapniowych w miąższu nerek. Nefrokalcynoza różni się od klasycznej kamicy tym, że złogi powstają bezpośrednio w tkance nerkowej, a nie w drogach moczowych.

Warto podkreślić, że kamica moczowa sama w sobie jest objawem, a nie chorobą, i zawsze ma określoną przyczynę. W większości przypadków kamica jest związana z czynnikami środowiskowymi, takimi jak dieta czy niewystarczająca podaż płynów. Jednak część przypadków kamicy ma podłoże metaboliczne i jest niezależna od stylu życia. Do tej grupy należy właśnie pierwotna hiperoksaluria.

Szczególną uwagę powinny zwrócić: kamica moczowa u dzieci; nawracająca, obustronna kamica u młodych dorosłych; obecność nefrokalcynozy oraz postępujące pogarszanie funkcji nerek w przebiegu kamicy. W typowej kamicy moczowej rzadko dochodzi do istotnego uszkodzenia funkcji nerek, natomiast w pierwotnej hiperoksalurii, zwłaszcza typu I i II, rozwój niewydolności nerek jest częsty i może wystąpić na różnych etapach życia. Dlatego kluczowe jest rozpoznanie choroby zanim dojdzie do nieodwracalnego uszkodzenia nerek.

Na możliwość pierwotnej hiperoksalurii należy zwrócić uwagę u pacjentów, którzy utracili funkcję nerek i zostali objęci leczeniem dializami bez wcześniejszego ustalenia jednoznacznej przyczyny niewydolności nerek. Podejrzenie tej choroby powinno również pojawić się u osób po przeszczepieniu nerki, u których w krótkim czasie dochodzi do uszkodzenia przeszczepu. Jeśli w takich sytuacjach biopsja przeszczepionej nerki ujawni obecność krystalicznych złogów, staje się to punktem wyjścia do rozpoznania pierwotnej hiperoksalurii.

Jakie badania są kluczowe w diagnostyce pierwotnej hiperoksalurii?

Zakres badań diagnostycznych zależy od stopnia zaawansowania choroby i funkcji nerek. U pacjentów z zachowaną lub umiarkowanie upośledzoną funkcją nerek (stadium I–III przewlekłej choroby nerek) podstawowym badaniem jest oznaczenie wydalania szczawianów z moczem. W pierwotnej hiperoksalurii wartości te są istotnie podwyższone. W zaawansowanej niewydolności nerek (stadium IV–V) oznaczanie szczawianów w moczu staje się niemiarodajne, ponieważ ich wydalanie jest zaniżone wskutek upośledzonej filtracji. Wówczas kluczowym laboratoryjnym markerem diagnostycznym jest podwyższone stężenie szczawianów w osoczu.

Ostateczne rozpoznanie choroby opiera się na badaniu genetycznym, które pozwala jednoznacznie potwierdzić pierwotną hiperoksalurię oraz określić jej typ. Badanie to identyfikuje patologiczne warianty genów odpowiedzialnych za defekty enzymatyczne prowadzące do choroby.

Jakie są metody leczenia pierwotnej hiperoksalurii?

Leczenie pierwotnej hiperoksalurii przez wiele lat miało charakter głównie objawowy. Obejmuje ono bardzo dużą podaż płynów – o ile funkcja nerek była jeszcze zachowana – w celu rozcieńczenia szczawianów w moczu i ograniczenia ich krystalizacji z wapniem. Stosuje się również cytryniany alkaliczne, takie jak cytrynian potasu, które hamują tworzenie kryształów szczawianowo-wapniowych w moczu. Znaczenie diety niskoszczawianowej jest w tej chorobie ograniczone, ponieważ nadmiar szczawianów pochodzi głównie z produkcji wątrobowej, a nie z pożywienia.

W pierwotnej hiperoksalurii typu I u około 30% pacjentów skuteczne bywa leczenie witaminą B6 (pirydoksyną). Jej działanie polega na częściowym wspomaganiu aktywności defektywnego enzymu, jednak odpowiedź na leczenie zależy od konkretnego wariantu genetycznego. Większość pacjentów niestety nie odnosi z tego leczenia żadnych korzyści.

W przypadku rozwoju schyłkowej niewydolności nerek konieczne staje się leczenie dializami. Należy jednak podkreślić, że dializoterapia nie jest w pierwotnej hiperoksalurii metodą wystarczająco skuteczną, ponieważ nie usuwa szczawianów w stopniu odpowiadającym ich nadmiernej produkcji. Aby ograniczyć ich kumulację w organizmie, pacjenci musieliby być poddawani codziennym, wielogodzinnym hemodializom, co w praktyce jest niezwykle obciążające i trudne do utrzymania przez dłuższy czas.

Przez wiele lat jedyną skuteczną metodą leczenia przyczynowego był jednoczasowy przeszczep wątroby i nerki. Choć sama wątroba pacjentów z pierwotną hiperoksalurią jest strukturalnie zdrowa, to właśnie w niej znajduje się defekt enzymatyczny odpowiedzialny za nadprodukcję szczawianów. W tym sensie przeszczep wątroby pełni rolę leku – dostarcza organizmowi prawidłowo funkcjonujący enzym i eliminuje podstawową przyczynę choroby. Jest to jednak sytuacja niezwykle dramatyczna, ponieważ pacjent wymaga zastąpienia prawidłowo funkcjonującej w rozumieniu ogólnym wątroby własnej. Ponadto transplantacja wątroby wiąże się z istotnym ryzykiem powikłań okołooperacyjnych, długotrwałą immunosupresją oraz możliwością odrzucenia i innych powikłań odległych. Mimo to była to jedyna opcja dająca szansę na wyleczenie choroby i ochronę przeszczepionej nerki. Niestety izolowana transplantacja nerki, bez jednoczesnej korekcji defektu metabolicznego w wątrobie, prowadzi natomiast do szybkiej utraty graftu nerkowego. Spowodowane jest to tym samym mechanizmem, który uszkodził nerkę własną i dodatkowo uwolnieniem ogromnej puli zdeponowanych tkankowo szczawianów.

Na czym polega terapia oparta na interferencji RNA?

Przełomem w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu I stały się terapie oparte na interferencji RNA. Polegają one na hamowaniu enzymów uczestniczących w szlaku metabolicznym prowadzącym do powstawania szczawianów. Dzięki temu możliwe jest znaczące ograniczenie ich nadprodukcji.

Obecnie dostępne są dwa leki oparte na tej technologii, z których jeden – lumazyran – jest w Polsce dostępny dla pacjentów w ramach programu lekowego. Lek ten jest zarejestrowany dla wszystkich grup wiekowych i wykazuje bardzo wysoką skuteczność zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Aktualnie leczeniem objętych jest w Polsce ośmiu pacjentów – pięcioro dzieci i trzech dorosłych. Program lekowy funkcjonuje od ponad trzech lat, a uzyskiwane efekty leczenia są bardzo dobre i w pełni porównywalne z wynikami opisywanymi w badaniach klinicznych oraz w literaturze światowej. U wszystkich leczonych pacjentów obserwujemy istotną redukcję wydalania szczawianów oraz zahamowanie postępu choroby. Co szczególnie ważne, u pacjentów tych nie dochodzi do dalszego pogarszania funkcji nerek ani rozwoju nowych powikłań narządowych. Terapia jest dobrze tolerowana i nieuciążliwa dla pacjentów, ponieważ polega na podaniu podskórnym leku raz na trzy miesiące. Liczymy na to, że w przyszłości program lekowy zostanie rozszerzony także na pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Umożliwiłoby to wykonanie izolowanego przeszczepu nerki, bez konieczności transplantacji wątroby, ponieważ dzięki leczeniu farmakologicznemu defekt metaboliczny odpowiedzialny za nadprodukcję szczawianów byłby skutecznie kontrolowany. Byłby to kolejny istotny krok w poprawie rokowania i jakości życia chorych na pierwotną hiperoksalurię.

Jakie znaczenie dla skuteczności tego leczenia ma wczesne rozpoznanie choroby?

Ogromne. Im wcześniej wdrożona zostanie diagnostyka i leczenie przyczynowe, tym większa szansa na zachowanie funkcji nerek i uniknięcie ciężkich powikłań narządowych. Dlatego tak ważne jest zwiększanie świadomości istnienia tej choroby oraz edukacja zwłaszcza lekarzy pierwszego kontaktu, urologów, nefrologów i transplantologów, którą cały czas staramy się prowadzić.

Jakie są perspektywy dalszego rozwoju terapii dla pacjentów z pierwotną hiperoksalurią?

Obecne leczenie, choć stanowi ogromny przełom i realnie zmienia naturalny przebieg choroby i rokowania pacjentów, nie prowadzi do całkowitego wyleczenia, ponieważ defekt genetyczny pozostaje. Trwają jednak intensywne badania nad terapiami genowymi, naprawą defektów w komórkach wątrobowych, nad przeszczepianiem zmodyfikowanych komórek macierzystych oraz nad innymi innowacyjnymi metodami, które w przyszłości mogą umożliwić trwałe wyleczenie pacjentów z pierwotną hiperoksalurią. Choć są to metody pozostające w fazie badań, tempo rozwoju biotechnologii daje realną nadzieję, że choroba, która przez dekady oznaczała dla pacjentów nieuchronną niewydolność nerek i dramatyczne decyzje transplantacyjne, stanie się w przyszłości w pełni wyleczalna.

Źródło: Komunikata Prasowy