W  Narodowym  Instytucie Onkologii w Warszawie jednym z ważnych kroków w postępowaniu  w szpiczaku plazmocytowym  było wdrożenie nowoczesnej metody oceny skuteczności leczenia, tj. oznaczenie minimalnej choroby resztkowej za pomocą  cytometrii przepływowej. To narzędzie pozwala z bardzo dużą czułością wykrywać pojedyncze komórki nowotworowe i lepiej oceniać skuteczność terapii, a tym samym dokładniej prognozować dalszy przebieg choroby. W praktyce oznacza to dla pacjentów bardziej precyzyjne leczenie, lepsze monitorowanie efektów terapii i dostęp do standardów, które wyznaczają dziś kierunek rozwoju współczesnej hematoonkologii.

Szpiczak – po pierwsze czujność

Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem układu krwiotwórczego i odpornościowego. Rozwija się z plazmocytów, czyli komórek odpornościowych produkujących immunoglobuliny, a więc białka odpowiedzialne za reakcje obronne organizmu. Najczęściej rozpoznawany jest u osób starszych, zwykle w szóstej i siódmej dekadzie życia, jednak lekarze coraz częściej obserwują zachorowania również u osób młodszych, nawet między 40. a 50. rokiem życia. To choroba, która nie zawsze daje jeden wyraźny sygnał alarmowy. Znacznie częściej rozwija się etapami, a jej objawy rozpraszają uwagę i prowadzą diagnostykę w różnych kierunkach.

– To właśnie czyni szpiczaka chorobą tak zdradliwą. Pacjent może przez długi czas funkcjonować z objawami, które osobno nie wydają się szczególnie alarmujące: narastającym zmęczeniem, niedokrwistością, pogarszającą się funkcją nerek, bólami kostnymi czy nawracającymi infekcjami. – mówi dr n. med. Agnieszka Druzd-Sitek z Kliniki Nowotworów Układu Chłonnego NIO – Bywa, że pacjent trafia najpierw do reumatologa, ortopedy, nefrologa a nawet na oddział kardiologiczny, zanim ktoś połączy wszystkie elementy w jedną całość. U części chorych punktem zwrotnym okazuje się złamanie patologiczne, czyli złamanie kości osłabionej przez proces nowotworowy. U innych pierwszym tropem stają się nieprawidłowości laboratoryjne: anemia, białko w moczu, zaburzenia funkcji nerek. Zestawienie wszystkich elementów daje obraz, który powinien uruchomić właściwą diagnostykę – uzupełnia ekspertka. 

Z perspektywy społecznej i medycznej najważniejsze jest więc to, by nie oceniać objawów  oddzielnie . Eksperci Narodowego Instytutu Onkologii od lat podkreślają ten problem i angażują się w działania edukacyjne skierowane do lekarzy rodzinnych i specjalistów różnych dziedzin. To część szerszej zmiany myślenia: im wcześniej pojawi się podejrzenie choroby, tym większa szansa na szybkie włączenie skutecznego leczenia.

Szpiczak – po drugie postęp 

Czujność onkologiczna jest dziś szczególnie ważna, bo współczesna terapia szpiczaka plazmocytowego wygląda zupełnie inaczej niż jeszcze dwie dekady temu, kiedy średni czas przeżycia wielu pacjentów wynosił wtedy zaledwie kilka lat od diagnozy.

– Jeszcze niedawno szpiczak był chorobą, w której nasze możliwości były nieporównywalnie mniejsze. Dziś dysponujemy szerokim wachlarzem terapii i możemy prowadzić chorych przez kolejne linie leczenia, wydłużając ich życie i poprawiając jego komfort. To jest jedna z największych zmian, jakie dokonały się we współczesnej hematoonkologii – zaznacza dr Agnieszka Druzd-Sitek.

– Do tego postępu doprowadziło kilka przełomów terapeutycznych. Klinika Nowotworów Układu Chłonnego NIO przeszła wszystkie etapy tej rewolucji — od czasów klasycznej chemioterapii, przez wdrażanie autotransplantacji komórek macierzystych, po udział w badaniach klinicznych nad lekami, które później zmieniały standard leczenia. Dziś pacjenci mają dostęp nie tylko do chemioterapii i autotransplantacji, ale także do nowoczesnych form immunoterapii, w tym przeciwciał monoklonalnych i bispecyficznych. W perspektywie pozostaje także terapia CAR-T, która w tym wskazaniu wciąż oczekuje na decyzje refundacyjne – kontynuuje prof. Joanna Romejko-Jarosińska.

Szpiczak– po trzecie jakość życia 

Nowoczesne leczenie nie oznacza dziś wyłącznie wydłużenia życia za wszelką cenę. Coraz ważniejsze staje się również to, jak pacjent żyje w trakcie terapii i po niej. W przypadku szpiczaka ma to szczególne znaczenie, ponieważ choroba dotyczy głównie osób starszych, a skuteczne leczenie pozwala im dłużej zachować samodzielność, sprawność i niezależność od opieki innych.

– Nie wolno myśleć o osobach starszych w taki sposób, że poprawa ich rokowania ma mniejsze znaczenie. To są ludzie, którzy mają swoje miejsce w rodzinie i w życiu społecznym. Im lepiej leczymy, tym dłużej zachowują samodzielność i tym większą mają szansę żyć nie tylko dłużej, ale po prostu lepiej – podkreśla prof. Joanna Romejko-Jarosińska.

Rola NIO w leczeniu szpiczaka

Narodowy Instytut Onkologii odgrywa w kontekście szpiczaka ważną rolę nie tylko jako ośrodek leczący, ale także jako centrum rozwijające i wdrażające nowoczesne standardy. W Klinice Nowotworów Układu Chłonnego co roku rozpoznaje się i prowadzi wielu pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, a doświadczenie zespołu obejmuje zarówno codzienną praktykę kliniczną, jak i udział w badaniach, które realnie wpływały na sposób leczenia tej choroby.

Szczególne znaczenie ma tu udział Instytutu w badaniach klinicznych oraz w pracach Polskiej Grupy Szpiczakowej i Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego. To właśnie dzięki temu zespół pozostaje w stałym kontakcie z rozwojem światowej medycyny, a pacjenci mogą korzystać z terapii oraz narzędzi diagnostycznych, które jeszcze niedawno były dostępne tylko w najbardziej zaawansowanych ośrodkach na świecie.

– Siłą naszego ośrodka jest to, że łączymy codzienną opiekę nad pacjentem z aktywnym uczestnictwem w badaniach klinicznych i projektach naukowych. To nie jest tylko kwestia prestiżu. To oznacza realny wpływ na to, jak szybko nowe rozwiązania trafiają do praktyki i jak szerokie możliwości możemy zaoferować chorym – mówi prof. Joanna Romejko-Jarosińska.

O pozycji Instytutu decyduje także jego zaplecze diagnostyczne i wielodyscyplinarne. Szpiczak plazmocytowy jest chorobą, która bardzo często wymaga współpracy wielu specjalności: hematologii, transplantologii, radioterapii, ortopedii, neurochirurgii, patomorfologii, diagnostyki laboratoryjnej, cytogenetyki,  i zaawansowanej diagnostyki obrazowej. W przypadku zajęcia kości, guzów w obrębie kanału kręgowego, ryzyka ucisku rdzenia czy ciężkich zaburzeń metabolicznych liczy się możliwość natychmiastowej reakcji.

– To właśnie ten model kompleksowej opieki sprawia, że pacjent nie trafia do miejsca, które jedynie stawia rozpoznanie albo rozpoczyna terapię, lecz do ośrodka zdolnego przeprowadzić go przez cały proces leczenia. W praktyce oznacza to większe bezpieczeństwo, mniej opóźnień i większą ciągłość terapii – podsumowuje prof. Romejko Jarosińska.

Ekspertki zwracają uwagę na fakt, że istotnym krokiem w rozwoju Kliniki było również wdrożenie oznaczania  minimalnej choroby resztkowej metodą cytometrii przepływowej. To narzędzie pozwala z bardzo dużą czułością ocenić, jak głęboka jest odpowiedź na leczenie, a tym samym lepiej prognozować dalszy przebieg choroby i kwalifikować pacjentów do badań klinicznych. Dla ośrodka oznacza to wejście do grona placówek pracujących według najbardziej wymagających standardów europejskich.

– Współczesne leczenie szpiczaka nie kończy się na podaniu leku. Równie ważna staje się precyzyjna ocena tego, jak głęboko udało się opanować chorobę. Dlatego wdrożenie oceny minimalnej choroby resztkowej było dla nas tak ważnym krokiem — to rozwiązanie, które ma bezpośrednie przełożenie zarówno na codzienną praktykę, jak i na możliwość udziału w najbardziej zaawansowanych badaniach – mówi dr Agnieszka Druzd-Sitek.

Czujność i nadzieja 

Eksperci Narodowego Instytutu Onkologii chcą więc jasno przekazać, że z  jednej strony potrzebna jest większa czujność wobec objawów, które łatwo uznać za zwyczajne lub wynikające z wieku. Z drugiej — Warto mówić o szpiczaku nie tylko przez pryzmat zagrożenia, ale także przez pryzmat realnej nadziei. To choroba, w której współczesna medycyna zrobiła ogromny krok naprzód i świetnie sobie z nią radzi. Coraz częściej mamy do czynienia nie z krótką perspektywą, ale z długim, wieloletnim prowadzeniem chorego. To zmienia wszystko — i dla pacjenta, i dla jego bliskich, i dla lekarza – podsumowuje dr Agnieszka Druzd-Sitek.

Źródło: NIO

„Leczenie białaczek w Polsce jest obecnie na bardzo dobrym, międzynarodowym poziomie. Badania kliniczne, które proponujemy w ramach PALG, mają na celu dalszą poprawę wyników leczenia naszych pacjentów” – mówi prof. Sebastian Giebel, Prezes Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych.

O tym, jak wówczas wyglądało leczenie, wiem z opowieści. Leczenie było dużo mniej intensywne i mniej skuteczne niż obecnie, a w Polsce i krajach naszego regionu znacząco odbiegało od standardów, które wówczas obowiązywały w Europie czy Stanach Zjednoczonych. Wyleczalność była niewielka, samo rozpoznanie ostrej białaczki było niemal wyrokiem.

Działalność PALG została zainicjowana na zjeździe w Gdańsku w 1975 roku z inicjatywy kilku wiodących ekspertów z dziedziny hematologii, reprezentujących ośrodki akademickie. Mieli oni z jednej strony potrzebę skoordynowania działań w zakresie leczenia ostrych białaczek (początkowo grupa zajmowała się wyłącznie ostrymi białaczkami), a z drugiej strony chcieli wprowadzać w Polsce doświadczenia z krajów bardziej pod tym względem zaawansowanych i zapewnić chorym dostęp do bardziej skutecznego leczenia.

Grupa założycielska to było kilka osób reprezentujących największe ośrodki hematologiczne w Polsce. Z czasem grupa rozrastała się, a obecnie skupiamy hematologów z 36 ośrodków. Pierwsze lata działalności to była próba implementacji w Polsce zagranicznych standardów. Nie było to proste, jednak wyniki leczenia naszych chorych znacznie się poprawiły już w ciągu pierwszych 10 lat działania Polskiej Grupy Leczenia Białaczek. Później cele stały się bardziej ambitne: członkowie PALG zaczęli planować prospektywne badania kliniczne, by zweryfikować hipotezy dotyczące optymalizacji leczenia. Początkowo badania były prowadzone w ramach programów rządowych.

Gdy zacząłem zajmować się hematologią, było realizowane jedno z pierwszych badań klinicznych dotyczących ostrej białaczki limfoblastycznej: PALG4-96, które dotyczyło stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytowych, by zmniejszyć toksyczność hematologiczną chemioterapii w tej grupie chorych. To badanie wykazało, że jeśli stosuje się takie leczenie, to głębokość neutropenii jest mniejsza, a w określonych podgrupach pacjentów przekłada się to także na skuteczność. Leczenie umożliwia intensywność chemioterapii, a przez to skuteczność leczenia rośnie. To było pierwsze badanie, w którym wziąłem udział jako młody lekarz, hematolog.

Pod koniec XX wieku skala prowadzonych badań klinicznych przez PALG stawała się coraz większa, a przede wszystkim przeprowadziliśmy bardzo znaczące badanie w ostrej białaczce szpikowej, które porównywało obowiązujący od lat standard: daunarubicyna z cytarabiną w leczeniu indukującym z dwoma eksperymentalnymi protokołami, czyli daunarubicyna z cytarabiną w skojarzeniu z fluderabiną lub z kladrybiną. Kladrybina to był wówczas w Polsce stosunkowo łatwo dostępny lek, produkowany w Polsce w oparciu o oryginalną linię. Mieliśmy dowody z badań przedklinicznych, że dodanie kladrybiny może zwiększyć skuteczność tradycyjnych schematów chemioterapii. Wykazaliśmy to w naszym badaniu – było to badanie trzeciej fazy, okazało się, że dodanie kladrybiny zwiększa szansę całkowitej remisji i możliwość wyleczenia chorych.

Wyniki tego badania zostały opublikowane w 2012 roku w Journal of Clinical Oncology, zostały uwzględnione w amerykańskich zaleceniach NCCN. Nasz schemat został wskazany jako jeden z rekomendowanych przez międzynarodowe towarzystwa naukowe.

Przeprowadziliśmy całą serię badań klinicznych, które miały na celu optymalizację leczenia białaczek. Jesteśmy aktywni i rozpoznawalni na świecie.

Jeśli chodzi o ostrą białaczkę limfoblastyczną, to byliśmy jedną z pierwszych grup badawczych na świecie, która wykazała, że ocena odpowiedzi na poziomie minimalnej choroby resztkowej, czyli z wykorzystaniem bardzo czułych technik laboratoryjnych, ma największe przełożenie na długofalowe wyniki leczenia chorych. Udowodniliśmy (badanie PALG 4-2002), że jeśli po leczeniu indukującym wykrywana jest choroba resztkowa, to szansa na wyleczenie jest dużo mniejsza. Ma to szalenie ważne implikacje, to najważniejszy czynnik prognostyczny, który warunkuje, czy danego chorego będziemy kwalifikowali do transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych, czy nie.

Jeśli chodzi o przewlekłe białaczki, to wiodącym badaczem był prof. Tadeusz Robak; testował skuteczność kladrybiny w różnych konfiguracjach w tej grupie chorych. Wykazał, że ten lek ma znaczenie i jego stosowanie jest zasadne. Później zmieniały się standardy leczenia, jednak na pewnym etapie odcisnęliśmy w historii medycyny swój ślad.

W przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, warto wspomnieć o analizie porównania bezpieczeństwa i skuteczności generyków imatynibu, czyli pierwszego leku celowanego w onkologii. Początkowo nie mieliśmy przekonania, czy zastąpienie leku oryginalnego generykiem nie wpłynie negatywnie na rokowanie chorych; okazało się, że tak się nie stało. Byliśmy pierwszą grupą na świecie, która dostarczyła takiego dowodu. Analizę przeprowadził prof. Tomasz Sacha z Krakowa.

Tak, to istota naszych działań jako lekarzy i jako naukowców: weryfikujemy hipotezy, które pozwalają na optymalizacje naszego postepowania.

Jesteśmy podzieleni na sekcje tematyczne, powiązane z rodzajami rozpoznań: ostre białaczki (szpikowa, limfoblastyczna); przewlekłe (limfocytowa, szpikowa), zespoły mielodysplastyczne, ale także ze względu na techniki terapeutyczne: mamy sekcję zajmującą się transplantacjami komórek krwiotwórczych, a także opiekę wspomagającą (sekcja zajmująca się powikłaniami infekcyjnymi). Każda z sekcji ma swojego lidera, który tworzy zespół wywodzący się z różnych ośrodków w Polsce, dyskutuje wraz z zespołem możliwość wdrożenia nowych protokołów, stara się pozyskać środki do realizacji nowych projektów. Każdy z nowych projektów ma swoją wartość i potencjał, jeśli chodzi o poprawę możliwości leczenia chorych.

Białaczki nie są chorobami częstymi, dlatego nie byłoby możliwe przeprowadzenie badania klinicznego w obrębie jednego ośrodka; konieczna jest współpraca wieloośrodkowa. Realizujemy ją zarówno w obrębie Polski, jak innych krajów. Blisko współpracujemy z takimi grupami jak nasza – zarówno w Europie, jak i w Stanach Zjednoczonych. Niektóre badania realizujemy wspólnie. Przykładem jest badanie PALG AML1-2016, w którym brały udział wszystkie ośrodki w Polsce, a także wiodący ośrodek z Nowego Jorku.

Członkowie PALG są też autorami i współautorami międzynarodowych zaleceń dotyczących leczenia ostrej białaczki szpikowej (prof. Agnieszka Wierzbowska), ostrej białaczki limfoblastycznej (ja), przewlekłej białaczki limfocytowej (prof. Tadeusz Robak), różnych aspektów leczenia z zastosowaniem allotransplantacji komórek krwiotwórczych (dr hab. Tomasz Czerw oraz ja).

Myślę, że tak – dlatego je realizujemy. Gdy np. pojawia się nowy lek, ale nie zostały jeszcze przetestowane jego kombinacje z innymi, wcześniej stosowanymi, a są przesłanki z badań biologicznych, że dana kombinacja może być skuteczniejsza, to tworzymy protokół, w ramach którego chcemy testować daną kombinację. Oczywiście, wiąże się to z koniecznością zapewnienia finansowania, ponieważ wszelkie badania kliniczne muszą być w odpowiedni sposób monitorowane, prowadzone zgodnie z najwyższymi standardami, by zagwarantować największe bezpieczeństwo pacjentom, a także badaczom, których trzeba również ubezpieczyć. Wymaga to odpowiedniej infrastruktury, musi być ścisła koordynacja między ośrodkami. Dlatego PALG ma swoje biuro, jest ono zlokalizowane w Instytucie Onkologii w Gliwicach, dysponuje personelem, wyposażeniem. Często spotykamy się z innymi badaczami, także on-line. Wymiana myśli i koncepcji jest dziś bardzo sprawna.

Oceniam bardzo dobrze. Możliwości leczenia polskich pacjentów są porównywalne w stosunku do pacjentów z innych krajów, a nawet w pewnych obszarach jesteśmy awangardą, jeśli chodzi o dostęp do nowych terapii, które możemy zaoferować chorym.

Wydaje się, że tak. Jest to nowotwór bardzo agresywny, za wszelką cenę trzeba walczyć o wyleczenie. Obecnie u młodszych pacjentów szansa na wyleczenie stale rośnie, obecnie może sięgać powyżej 50 proc. U pacjentów starszych możliwości intensywnego leczenia są mniejsze, a postęp jest wolniejszy; wciąż jest tu wiele do zrobienia.

Na pewno nasza dyskusja będzie koncentrować się nad tym, co zrobić, by leczenie było jeszcze bardziej skuteczne. Jeśli chodzi o ostrą białaczkę szpikową, to niedawno zainicjowaliśmy projekt MAGIC. To duże badanie kliniczne, finansowane w ramach grantu ABM: staramy się bardzo indywidualizować terapię, dzielimy pacjentów na podgrupy, w zależności od podtypu białaczki i jej cech genetycznych. Dostosowujemy odpowiednią kombinację leków do podtypów, testujemy też nowe kombinacje – m.in. dodajemy kladrybinę do schematów uznawanych obecnie za obowiązujący standard. To badanie jest w toku, wiążemy z nim duże nadzieje, zakładając, że personalizacja leczenia, dostosowanie do indywidualnych cech choroby, może przyczynić się do poprawy wyników leczeniu.

W toku znajduje się również inne badanie kliniczne, finansowane przez ABM, dotyczące ostrej białaczki limfoblastycznej, w którym porównujemy dwa rodzaje przeciwciała monoklonalnego: rytuksymab i obinutuzumab dodane do chemioterapii w pierwszej linii leczenia. Do tej pory standardem jest rytuksymab; natomiast obinutuzumab to przeciwciało nowszej generacji; zakładamy, że jego podawanie może przyczynić się do zwiększenia skuteczności leczenia.

Z kolei w przewlekłej białaczce limfocytowej personalizacja terapii dotyczy oceny odpowiedzi na poziomie minimalnej choroby resztkowej; jeśli odpowiedź jest wyjątkowo dobra, to można skrócić leczenie, które normalnie trwa 2 lata, by zmniejszyć ryzyko ewentualnych działań niepożądanych.

Mamy też niezwykle ambitne plany dotyczące nowotworów mieloproliferacyjnych, jak czerwienica prawdziwa czy nadpłytkowość samoistna, gdzie również planujemy przeprowadzenie badania klinicznego, które może zmienić sposób postępowania.

Bardzo; wcześniej musieliśmy starać się pozyskiwać środki w sposób mało usystematyzowany, szukaliśmy potencjalnych darczyńców; a nie było to łatwe. Obecnie, jeśli projekt jest atrakcyjny naukowo i możliwy do przeprowadzenia, to jest szansa na pozyskanie realnych środków z Agencji Badań Medycznych. Obecnie prowadzimy kilka badań finansowanych przez Agencję Badań Medycznych, dzięki temu możemy to robić w pełni profesjonalnie.

Prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach. Prezes Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych i wiceprezes Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków. Jest m.in. autorem europejskich rekomendacji dotyczących leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną i międzynarodowym ekspertem w dziedzinie transplantacji komórek krwiotwórczych.