Nowe wyniki badania opublikowanego w prestiżowym czasopiśmie The New England Journal of Medicine sugerują jednak, że sytuacja ta może zacząć się zmieniać. Badacze przedstawili dane dotyczące eksperymentalnego leku daraxonrasib (RMC-6236) – doustnego inhibitora RAS(ON), który wykazał aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki z mutacjami RAS.

Dlaczego rak trzustki jest tak trudny do leczenia?

Rak przewodowy trzustki (PDAC – pancreatic ductal adenocarcinoma) odpowiada za ponad 90 proc. wszystkich nowotworów trzustki. To nowotwór o bardzo agresywnym przebiegu, który przez długi czas może nie dawać charakterystycznych objawów. W efekcie wielu pacjentów trafia do lekarza dopiero wtedy, gdy choroba jest już miejscowo zaawansowana lub daje przerzuty.

Choć w ostatnich latach pojawiły się nowe schematy chemioterapii, skuteczność leczenia nadal pozostaje ograniczona. Autorzy publikacji przypominają, że na leczenie pierwszej linii odpowiada jedynie około jedna trzecia pacjentów, natomiast po progresji choroby odsetek odpowiedzi na chemioterapię drugiej linii spada poniżej 10 proc. Mediana przeżycia takich chorych wynosi zwykle zaledwie kilka miesięcy.

Jednocześnie rak trzustki ma jedną bardzo charakterystyczną cechę biologiczną – ponad 90 proc. guzów zawiera mutacje w genach z rodziny RAS, przede wszystkim KRAS. To właśnie dlatego od lat poszukiwano terapii, które mogłyby skutecznie blokować ten mechanizm napędzający rozwój nowotworu.

Problem z białkiem RAS

Mutacje RAS należą do najczęstszych zmian genetycznych w nowotworach. Przez dekady uznawano jednak białko RAS za praktycznie „niedostępne” dla terapii celowanych. Dopiero w ostatnich latach zaczęły pojawiać się pierwsze leki ukierunkowane na wybrane mutacje KRAS.

Większość dostępnych obecnie inhibitorów działa jednak głównie na mutację KRAS G12C, która stosunkowo często występuje np. w raku płuca, ale jest rzadka w raku trzustki. Dodatkowym problemem jest fakt, że wiele dotychczasowych leków oddziałuje na białko RAS w jego nieaktywnej („off”) formie, podczas gdy w raku trzustki szlak KRAS często pozostaje aktywny.

Daraxonrasib został zaprojektowany inaczej. Jest inhibitorem określanym jako RAS(ON) multiselective inhibitor, co oznacza, że może blokować aktywne formy białka RAS i jednocześnie działać wobec różnych wariantów mutacji. To potencjalnie bardzo istotne, ponieważ mutacje KRAS w raku trzustki są zróżnicowane.

Co pokazano w badaniu?

W opublikowanym badaniu fazy 1/2 oceniano bezpieczeństwo i aktywność daraxonrasibu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z mutacjami RAS. W analizie dotyczącej raka trzustki uwzględniono 168 wcześniej leczonych pacjentów z RAS-zmutowanym PDAC.

Lek podawano doustnie raz dziennie w dawkach od 10 do 400 mg. Dawka 300 mg została wybrana jako rekomendowana do dalszych badań fazy 3.

Najbardziej obiecujące wyniki dotyczyły pacjentów leczonych w drugiej linii terapii.

W grupie 26 pacjentów z mutacjami RAS G12, którzy otrzymywali daraxonrasib w dawce 300 mg, obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskano u 35 proc. chorych. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 8,2 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji – 8,5 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia – 13,1 miesiąca.

W szerszej grupie 38 pacjentów z mutacjami RAS G12, G13 lub Q61 odsetek odpowiedzi wyniósł 29 proc., a mediana całkowitego przeżycia osiągnęła 15,6 miesiąca.

To wyniki wyraźnie lepsze od historycznych rezultatów obserwowanych przy standardowej chemioterapii drugiej linii.

„Zaobserwowaliśmy szybkie i trwałe odpowiedzi na leczenie, a profil bezpieczeństwa wspiera dalszą ocenę daraxonrasibu” – podkreślał dr David Hong z MD Anderson Cancer Center (tłum. red.).

Skuteczność kosztem działań niepożądanych?

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa terapii. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u większości pacjentów, choć cięższe powikłania obserwowano znacznie rzadziej.

Objawy dowolnego stopnia zgłoszono u 96 proc. chorych, natomiast działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u około 30 proc. pacjentów. Najczęściej obserwowano wysypkę, biegunkę, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła (stomatitis/mucositis), wymioty oraz zmęczenie.

Połowa pacjentów leczonych dawką 300 mg wymagała modyfikacji dawkowania, ale – co istotne – nie odnotowano konieczności trwałego przerwania terapii z powodu toksyczności.

Autorzy zwracają uwagę, że również standardowa chemioterapia drugiej linii wiąże się z istotnym obciążeniem dla pacjentów, dlatego profil bezpieczeństwa daraxonrasibu uznano za możliwy do opanowania.

Trwają dalsze badania

Wcześniejsze dane z tego programu badawczego, prezentowane podczas ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025, doprowadziły już do przyznania daraxonrasibowi statusu leku sierocego przez U.S. Food and Drug Administration.

Obecnie trwa badanie fazy 3 RASolute, które ma ocenić skuteczność terapii w większej grupie pacjentów.

Choć wyniki nadal wymagają potwierdzenia w randomizowanych badaniach, publikacja wzbudziła duże zainteresowanie środowiska onkologicznego. Rak trzustki od lat pozostaje nowotworem, w którym postęp terapeutyczny był wyjątkowo ograniczony, dlatego każda terapia pokazująca możliwość poprawy przeżycia budzi szczególne nadzieje.

Warto podkreślić, że daraxonrasib nadal pozostaje terapią eksperymentalną. Lek nie został jeszcze dopuszczony do obrotu ani w Stanach Zjednoczonych, ani w Unii Europejskiej. Nie wydano również decyzji Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczącej jego rejestracji, a terapia pozostaje obecnie na etapie badań klinicznych.