Badacze zidentyfikowali trzy odrębne wzorce odpowiedzi immunologicznej wewnątrz guzów, które nazwano immunofenotypami: (1) IMP1 (Fenotyp „zimny”): Charakteryzuje się najniższą gęstością komórek odpornościowych. Występuje najczęściej w guzach o niskim stopniu złośliwości (G1). (2) IMP2 (Fenotyp „gorący”): Posiada największą liczbę komórek odpornościowych, ale paradoksalnie wiąże się z najgorszym rokowaniem. Choć komórek odporności jest dużo, są one „wyczerpane” lub stłumione przez mechanizmy obronne nowotworu (wysoka ekspresja markerów takich jak PD-L1, Gal-9 czy TIM-3). (3) IMP3 (Fenotyp „pośredni”): Stanowi formę przejściową z umiarkowanym naciekiem komórek odpornościowych.

Z kolei analiza molekularna (sekwencjonowanie 409 genów) ujawniła podłoże genetyczne agresywności tego nowotworu.  Mutacje w genach IDH1 i IDH2 występowały u 41% pacjentów. Mutacja IDH1 została zidentyfikowana jako niezależny, negatywny czynnik prognostyczny. Opisano także iż istnieje silny związek między tą mutacją a „gorącym” immunofenotypem IMP2. Mutacje w genie TP53 (tzw. „strażniku genomu”) oraz zmiany w szlakach sygnałowych RTK i p53 dominowały w guzach o najwyższym stopniu złośliwości (G3 i odróżnicowanych). Po raz pierwszy wskazano na istotną rolę mutacji w genach EPHA7 oraz PTCH1 jako czynników wpływających na skrócenie czasu przeżycia pacjentów. 

Paradoks immunologiczny – więcej odporności, gorsze rokowanie

Badanie ujawniło więc tzw. paradoks immunologiczny w chrzęstniakomięsakach. W fenotypie IMP2 guzy są silnie nacieczone przez makrofagi i limfocyty, jednak obecność białka Galektyna-9 (Gal-9) oraz receptora TIM-3 powoduje, że układ odpornościowy jest „wyłączony”. Zamiast niszczyć nowotwór, komórki tracą swoją funkcję, co sprzyja agresywnemu przebiegowi choroby.

Zaproponowana przez badaczy NIO nowa klasyfikacja ma kluczowe znaczenie dla przyszłego rozwoju medycyny personalizowanej. Wyniki sugerują, że pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (mutacja IDH1 + fenotyp IMP2) mogą w przyszłości odnieść największe korzyści z terapii wielolekowych łączących inhibitory punktów kontrolnych (blokujących np. anty-TIM-3/Gal-9) i terapii celowanych nakierowanych na zmutowany gen IDH1.  To odkrycie daje nadzieję na planowanie nowych badań klinicznych dla pacjentów z tym agresywnym nowotworem kości. 

Współpraca międzynarodowa i zaplecze badawcze

Badanie prowadzono we współpracy z Instytutem Genetyki i Biotechnologii Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego, a także z IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli w Bolonii i Centre Léon Bérard w Lyonie. Badanie było prowadzone w ramach projektu OPUS finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki. Wyniki projektu stanowiły podstawę pracy doktorskiej pt. „Opracowanie systemu immunologiczno-molekularnego profilowania chrzęstniakomięsaków” dr Agnieszki Zając.

Link do artykułu: https://www.mdpi.com/1422-0067/27/4/2018

Źródło: NIO