Celem badań zespołu kierowanego przez dr hab. inż. Sebastiana Demkowicza, prof. PG z Katedry Chemii Organicznej Wydziału Chemicznego Politechniki Gdańskiej jest otrzymanie nowych, skutecznych inhibitorów enzymu proteazy SARS-CoV-2 M^pro, czyli niskocząsteczkowych związków chemicznych blokujących jej działanie. Enzym ten jest wytwarzany w ludzkich komórkach zainfekowanych koronawirusem i odgrywa kluczową rolę w procesie replikacji (namnażania) koronawirusa SARS-CoV-2, odpowiedzialnego za pandemię COVID-19.

– Substancje chemiczne klasyfikowane jako inhibitory proteazy są zaliczane do jednych z najnowocześniejszych i niezwykle obiecujących strategii projektowania nowych leków stosowanych w wielu terapiach przeciwwirusowych, w tym w leczeniu COVID-19, i są skutecznym uzupełnieniem szczepień oraz innych działań profilaktycznych – tłumaczy prof. Sebastian Demkowicz. – Opracowane na ich podstawie leki dają możliwość skuteczniejszego zwalczania infekcji koronawirusowych prowadząc do złagodzenia przebiegu choroby oraz znaczącego zminimalizowania ryzyka hospitalizacji czy zgonu pacjentów.

Naukowcy liczą na to, że otrzymanie nowych, wysoce aktywnych inhibitorów enzymu proteazy SARS-CoV-2 M^pro pozwoli w niedalekiej przyszłości na opracowanie skutecznego, taniego, polskiego leku, eliminującego ciężki przebieg choroby, który będzie można stosować doustnie.

18 nowych związków chemicznych

W pierwszym etapie badań zespół naukowy pod kierunkiem prof. Demkowicza, wykorzystując komputerowe techniki modelowania molekularnego, zaprojektował struktury związków o najwyższym stopniu dopasowania do miejsca aktywnego proteazy.

– Wyselekcjonowaliśmy grupę związków charakteryzujących się najwyższym, teoretycznym potencjałem. Następnie, w wyniku syntezy, opracowaliśmy oryginalne metody otrzymywania osiemnastu nowych związków chemicznych – mówi prof. Demkowicz. 

Zdolność otrzymanych związków do hamowania aktywności proteazy SARS-CoV-2 M^pro została zbadana przy współpracy z zespołem naukowym prof. dr hab. med. Iwony Inkielewicz-Stępniak, kierownika Katedry i Zakładu Patofizjologii Farmaceutycznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Zakres eksperymentów biologicznych in vitro obejmował m.in. badanie cytotoksyczności wobec ludzkich komórek płuc i śródbłonka naczyń krwionośnych w celu określenia bezpieczeństwa potencjalnego stosowania.

– Należy podkreślić, że zaprojektowane związki są bardzo efektywne w hamowaniu proteazy SARS-CoV-2 M^pro w niskich stężeniach, na poziomie mikromolarnym. Jednocześnie charakteryzują się dużo niższą cytotoksycznością wobec badanych ludzkich linii komórkowychw porównaniu do ebselenu, który z uwagi na udowodnioną aktywność wobec proteazy cysteinowej z SARS-CoV-2 oraz bardzo niską toksyczność zastosowaliśmy jako związek referencyjny – mówi prof. Inkielewicz-Stępniak.

– Może przekładać się to na brak niepożądanych działań ubocznych i wysoki profil bezpieczeństwa stosowania – podkreśla prof. Demkowicz. – Dalszy rozwój projektu pozwoli zweryfikować konkurencyjność otrzymanych molekuł w odniesieniu do Paxlovidu, czyli doustnego leku przeciwwirusowego, dla którego Komisja Europejska, po rekomendacji Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków, wydała warunkowe pozwolenie na dopuszczenie leku do leczenia COVID-19 – zapowiada kierownik projektu.

Projekt pt. „Projektowanie, synteza oraz badania aktywności biologicznej nowych inhibitorów proteazy SARS-CoV-2 M^pro jako potencjalnych chemoterapeutyków w leczeniu COVID-19” realizowany w ramach programu Curium – Combating Coronavirus.

źródło: Politechnika Gdańska

Celem badań zespołu kierowanego przez dr hab. inż. Sebastiana Demkowicza, prof. PG z Katedry Chemii Organicznej Wydziału Chemicznego Politechniki Gdańskiej jest otrzymanie nowych, skutecznych inhibitorów enzymu proteazy SARS-CoV-2 M^pro, czyli niskocząsteczkowych związków chemicznych blokujących jej działanie. Enzym ten jest wytwarzany w ludzkich komórkach zainfekowanych koronawirusem i odgrywa kluczową rolę w procesie replikacji (namnażania) koronawirusa SARS-CoV-2, odpowiedzialnego za pandemię COVID-19.

– Substancje chemiczne klasyfikowane jako inhibitory proteazy są zaliczane do jednych z najnowocześniejszych i niezwykle obiecujących strategii projektowania nowych leków stosowanych w wielu terapiach przeciwwirusowych, w tym w leczeniu COVID-19, i są skutecznym uzupełnieniem szczepień oraz innych działań profilaktycznych – tłumaczy prof. Sebastian Demkowicz. – Opracowane na ich podstawie leki dają możliwość skuteczniejszego zwalczania infekcji koronawirusowych prowadząc do złagodzenia przebiegu choroby oraz znaczącego zminimalizowania ryzyka hospitalizacji czy zgonu pacjentów.

Naukowcy liczą na to, że otrzymanie nowych, wysoce aktywnych inhibitorów enzymu proteazy SARS-CoV-2 M^pro pozwoli w niedalekiej przyszłości na opracowanie skutecznego, taniego, polskiego leku, eliminującego ciężki przebieg choroby, który będzie można stosować doustnie.

18 nowych związków chemicznych

W pierwszym etapie badań zespół naukowy pod kierunkiem prof. Demkowicza, wykorzystując komputerowe techniki modelowania molekularnego, zaprojektował struktury związków o najwyższym stopniu dopasowania do miejsca aktywnego proteazy.

– Wyselekcjonowaliśmy grupę związków charakteryzujących się najwyższym, teoretycznym potencjałem. Następnie, w wyniku syntezy, opracowaliśmy oryginalne metody otrzymywania osiemnastu nowych związków chemicznych – mówi prof. Demkowicz. 

Zdolność otrzymanych związków do hamowania aktywności proteazy SARS-CoV-2 M^pro została zbadana przy współpracy z zespołem naukowym prof. dr hab. med. Iwony Inkielewicz-Stępniak, kierownika Katedry i Zakładu Patofizjologii Farmaceutycznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Zakres eksperymentów biologicznych in vitro obejmował m.in. badanie cytotoksyczności wobec ludzkich komórek płuc i śródbłonka naczyń krwionośnych w celu określenia bezpieczeństwa potencjalnego stosowania.

– Należy podkreślić, że zaprojektowane związki są bardzo efektywne w hamowaniu proteazy SARS-CoV-2 M^pro w niskich stężeniach, na poziomie mikromolarnym. Jednocześnie charakteryzują się dużo niższą cytotoksycznością wobec badanych ludzkich linii komórkowychw porównaniu do ebselenu, który z uwagi na udowodnioną aktywność wobec proteazy cysteinowej z SARS-CoV-2 oraz bardzo niską toksyczność zastosowaliśmy jako związek referencyjny – mówi prof. Inkielewicz-Stępniak.

– Może przekładać się to na brak niepożądanych działań ubocznych i wysoki profil bezpieczeństwa stosowania – podkreśla prof. Demkowicz. – Dalszy rozwój projektu pozwoli zweryfikować konkurencyjność otrzymanych molekuł w odniesieniu do Paxlovidu, czyli doustnego leku przeciwwirusowego, dla którego Komisja Europejska, po rekomendacji Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków, wydała warunkowe pozwolenie na dopuszczenie leku do leczenia COVID-19 – zapowiada kierownik projektu.

Projekt pt. „Projektowanie, synteza oraz badania aktywności biologicznej nowych inhibitorów proteazy SARS-CoV-2 M^pro jako potencjalnych chemoterapeutyków w leczeniu COVID-19” realizowany w ramach programu Curium – Combating Coronavirus.

źródło: Politechnika Gdańska