Semaglutyd jednak nie spowalnia choroby Alzheimera. Wyniki badań III fazy

Redakcja Medicalpress — Mon, 23 Mar 2026 14:34:42 +0000

Doustny semaglutyd, znany i szeroko stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz otyłości, nie wykazał skuteczności w spowalnianiu postępu wczesnej objawowej choroby Alzheimera. Takie wnioski płyną z dwóch dużych, międzynarodowych badań klinicznych III fazy – evoke i evoke+ – opublikowanych na łamach „The Lancet”.

Badania te budziły duże nadzieje, ponieważ wcześniejsze obserwacje – zarówno eksperymentalne, jak i epidemiologiczne – sugerowały, że leki z grupy agonistów receptora GLP-1 mogą wpływać korzystnie na procesy zapalne, metaboliczne i naczyniowe związane z rozwojem otępienia. W populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością obserwowano nawet niższe ryzyko rozwoju demencji u osób stosujących tę klasę leków. Mechanizmy te wiązano m.in. z działaniem przeciwzapalnym, wpływem na funkcjonowanie naczyń mózgowych oraz potencjalnym efektem neuroprotekcyjnym.

Duże badania, globalna populacja

Program badawczy evoke(+) objął łącznie 3808 pacjentów z wczesną postacią choroby Alzheimera – łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) lub łagodnym otępieniem – potwierdzoną biomarkerami amyloidowymi. Uczestnicy mieli od 55 do 85 lat, a średni wiek wynosił nieco ponad 72 lata.

Badania prowadzono w 566 ośrodkach w 40 krajach, w modelu randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo. Pacjenci otrzymywali semaglutyd doustny w dawce do 14 mg na dobę lub placebo przez okres do trzech lat, przy czym główną analizę skuteczności przeprowadzono po 104 tygodniach. Konstrukcja badań – z potwierdzeniem choroby na poziomie biomarkerów – pozwalała ograniczyć ryzyko włączenia pacjentów z innymi typami otępienia, co było jednym z problemów wcześniejszych prób klinicznych.

Brak efektu klinicznego

Podstawowym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali CDR-SB, która ocenia stopień nasilenia objawów otępienia i jest uznawana za jeden z kluczowych wskaźników progresji choroby Alzheimera.

W obu badaniach nie wykazano istotnych różnic pomiędzy grupą leczoną semaglutydem a placebo. W badaniu evoke średnia zmiana wyniku CDR-SB wyniosła 2,3 punktu zarówno w grupie semaglutydu, jak i placebo. W badaniu evoke+ wartości te były bardzo zbliżone – 2,2 punktu dla semaglutydu i 2,1 punktu dla placebo. Różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie.

Brak przewagi aktywnego leczenia potwierdzono również w analizach drugorzędowych, obejmujących m.in. funkcjonowanie w życiu codziennym, inne testy poznawcze oraz czas progresji choroby. Nie zaobserwowano także opóźnienia przejścia od łagodnych zaburzeń poznawczych do otępienia.

Zmiany w biomarkerach bez przełożenia na objawy

Jednym z najbardziej interesujących elementów badań były analizy biomarkerów. W podgrupie pacjentów, u których pobierano płyn mózgowo-rdzeniowy, zaobserwowano istotne zmniejszenie stężeń białek związanych z patologią choroby Alzheimera.

Dotyczyło to m.in. białka tau – jednego z kluczowych markerów procesu neurodegeneracyjnego. W przebiegu choroby Alzheimera ulega ono nieprawidłowym zmianom i gromadzi się w neuronach, przyczyniając się do ich uszkodzenia i obumierania. Oprócz tego odnotowano zmiany w markerach neurozapalnych, neurodegeneracyjnych oraz funkcji synaptycznych.

Semaglutyd wiązał się również z obniżeniem poziomu białka C-reaktywnego (hsCRP), co potwierdza jego działanie przeciwzapalne obserwowane wcześniej w innych wskazaniach.

Zmiany te nie przełożyły się jednak na spowolnienie pogorszenia funkcji poznawczych ani klinicznego przebiegu choroby. Autorzy podkreślają, że jest to przykład często obserwowanej rozbieżności pomiędzy efektami biologicznymi a realnym wpływem na stan pacjenta.

Dlaczego wyniki różnią się od wcześniejszych obserwacji?

Autorzy zwracają uwagę, że rozbieżność pomiędzy wynikami badań klinicznych a wcześniejszymi analizami obserwacyjnymi może wynikać z różnic w populacjach pacjentów oraz punktach końcowych.

W badaniach evoke(+) oceniano wpływ leczenia na progresję już rozwiniętej, objawowej choroby Alzheimera, potwierdzonej biomarkerami. Tymczasem wcześniejsze dane dotyczyły głównie zmniejszenia ryzyka wystąpienia demencji u pacjentów z cukrzycą lub otyłością, często na etapie przedobjawowym.

Nie można więc wykluczyć, że ewentualny potencjał tej grupy leków mógłby ujawniać się wcześniej, zanim dojdzie do utrwalonych zmian neurodegeneracyjnych. Autorzy wskazują również na złożoność samej choroby Alzheimera, w której nakładają się procesy zapalne, metaboliczne, naczyniowe i neurodegeneracyjne.

Wnioski

Wyniki badań evoke i evoke+ nie potwierdzają skuteczności doustnego semaglutydu w dawce 14 mg w spowalnianiu progresji wczesnej objawowej choroby Alzheimera. Jednocześnie dostarczają ważnych informacji na temat biologicznego działania leku i kierunków dalszych badań.

Mimo braku efektu klinicznego, obserwowane zmiany w biomarkerach oraz znany profil bezpieczeństwa wskazują, że rola agonistów GLP-1 w chorobach neurodegeneracyjnych może wymagać dalszych badań – szczególnie na wcześniejszych etapach choroby.

Źródło: Cummings JL i wsp., Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials, „The Lancet”, 2026

agonisty-receptora-GLP-1 – Medicalpress

Semaglutyd jednak nie spowalnia choroby Alzheimera. Wyniki badań III fazy